string(5) "22817"

Дальнейшая эволюция ФХ была направлена на создание препаратов с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков) при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов [10]. Много внимания уделялось улучшению фармакокинетических свойств препаратов. Однако судьба «новых» фторхинолонов сложилась по–разному. Самым успешным из них оказался левофлоксацин (ЛФ). Одним из препаратов, который прекрасно зарекомендовал себя в качестве препарата выбора при лечении вышеуказанных заболеваний, является антибиотик ЛФ (Глево).
20 июня 2011 г. Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (US Food and Drug Administration (FDA)) одобрила 12 фармацевтическим компаниям производство генерических версий фторхинолона левофлоксацина (препарат Леваквин, Levaquin, компания Ortho–McNeil–Janssen Pharmaceuticals, подразделение глобальной корпорации Johnson & Johnson). Компаниям Glenmark Generics Ltd., Teva Pharmaceutical, Sandoz Inc. и т.д. разрешено производство генерического левофлоксацина, поскольку срок патента компании Johnson & Johnson на левофлоксацин истек. Ведущие эксперты FDA отмечают, что генерические препараты будут соответствовать строгим стандартам высокого качества и гарантировать врачам и пациентам такой же эффект, как и оригинальный препарат.
Препарат Глево (ЛФ) компании «Гленмарк Фармасьютикалз» зарегистрирован на территории Российской Федерации в 2008 году. В основе эффективности препарата Глево – действующее вещество ЛФ, который относится к современным средствам из группы фторированных хинолонов III поколения, обладающих бактерицидным эффектом и широким спектром антимикробной активности. Механизм бактерицидного эффекта ЛФ заключается в подавлении бактериальной топоизомеразы IV и ДНК–гиразы (топоизомеразы II типа) – ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Препарат вызывает значительные морфологические изменения в клеточной стенке, ядре и цитоплазме бактериальных клеток. Высокая эффективность и широкий спектр действия препарата позволяют применять его при лечении множества инфекционно–воспалительных заболеваний различной локализации и этиологии у взрослого населения (старше 18 лет): болезней ЛОР–органов, бронхов и легких, воспалений половых органов, заболеваний выделительной системы, инфекций брюшной полости, болезней кожи, мягких тканей и т.д. В последнее время во многих странах мира, в т. ч. и в России, отмечается рост заболеваемости органов дыхательной системы. Среди бронхолегочных заболеваний чаще всего к временной нетрудоспособности приводят инфекционно–воспалительные заболевания: бронхиты, пневмонии, обострения ХОБЛ, плевриты и др. Поэтому своевременная диагностика и эффективная терапия данных заболеваний являются главными задачами современной пульмонологии.
Спектр применения Глево (ЛФ) очень широк, что позволяет считать его и препаратом выбора, и резервным средством при недостаточной эффективности антибактериальных средств других классов. Широта антибактериального действия, бактерицидная активность и превосходные фармакокинетические характеристики (высокая биодоступность, степень пенетрации в органы и ткани) позволяют отнести ЛФ к числу эффективных и безопасных антибактериальных химиотерапевтических средств.
Особое место отводится этому лекарственному средству в лечении внебольничной пневмонии (ВП) и обострения ХОБЛ. Глево (ЛФ) обладает высокой эффективностью при минимальном риске развития побочных эффектов. Использовать препарат целесообразно и для лечения пневмонии с сопутствующими заболеваниями.
При атипичной (легионеллезной) пневмонии ЛФ показал высокую эффективность [9,15], наиболее целесообразна в этих случаях комбинированная антибактериальная терапия, например, с рифампицином. В российских национальных рекомендациях ЛФ при этом отводится роль альтернативного антибиотика (по отношению к группе макролидов) [6,9,15]. ЛФ (Глево) в 8–12 раз активнее, чем D–офлоксацин. В химической структуре ЛФ существенную роль играют две основные группы: 4–метил–пиперазинильная, обусловливающая усиление всасывания при приеме препарата внутрь, повышение его активности в отношении грамотрицательных бактерий, удлинение периода полувыведения, и оксазиновое кольцо, обусловливающее расширение спектра активности в отношении грамположительных бактерий, а также удлинение периода полувыведения. ЛФ характеризуется в 2 раза большей активностью, чем офлоксацин, и, следовательно, не уступает в активности ципрофлоксацину. ЛФ (Глево) обладает уникальной, почти 100–процентной биоэквивалентностью при оральном применении. Фармакокинетический профиль ЛФ аналогичен таковому у офлоксацина. Период полувыведения составляет 4–8 ч, т.е. больше, чем у ципрофлоксацина, Тmax – 1,5 ч (как у ципрофлоксацина и офлоксацина), Сmax – 5,1 мг/л (т.е. в 4 раза больше, чем у ципрофлоксацина), что практически соответствует Сmax при парентеральном введении в эквивалентной дозе. ЛФ (Глево) почти в 10 раз лучше растворяется, чем офлоксацин [5].
В прошлом десятилетии в США была отмечена резистентность к ФХ таких патогенов, как MRSA, энтерококки, Pseudomonas sp. В последующие годы докладывалось о росте резистентности сальмонелл, шигелл, Acinetobacter sp., Campilоbacter sp. и гонококка. Селекция штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к ЛФ, наблюдается значительно реже, чем к ципрофлоксацину [3,18,20,22,23]. Известны данные о резистентности пневмококков к ФХ. Один из наиболее низких уровней устойчивости пневмококка отмечен к ЛФ (в целом 0,5% в 1997–2000 гг. в США и Канаде). Формирование резистентности к ЛФ возможно, однако в настоящее время устойчивость к препарату развивается наиболее медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками [14]. ЛФ (Глево) подвергается метаболизму всего на 5%. Около 35% ЛФ связывается с белками сыворотки крови, и поэтому препарат хорошо распределяется в тканях [13]. Следует подчеркнуть, что ФХ, включая ЛФ, отлично проникают в различные ткани, создавая высокие концентрации в почках, простате, женских половых органах, желчи, органах ЖКТ, бронхиальном секрете [17], альвеолярных макрофагах, легочной паренхиме, костях, а также в цереброспинальной жидкости, поэтому эти препараты могут широко применяться при инфекциях практически любой локализации. Кроме того, хорошее внутриклеточное проникновение обеспечивает их активность в отношении атипичных патогенов.
Клиническая эффективность ЛФ при однократном назначении 250–500 мг/сут. – существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, ЛФ назначается дважды [12].
ВП – одно из наиболее распространенных заболеваний с серьезным прогнозом. Заболеваемость пневмонией в Европе колеблется от 2 до 15 случаев на 1 тыс. человек в год. По данным А.Г. Чучалина, распространенность пневмоний среди взрослого населения России составляет 5–8 на 1 тыс. человек В США ежегодно регистрируется 2–3 млн случаев ВП, по поводу которых совершается около 10 млн врачебных визитов в год [1]. По данным ЦНИИОИЗ МЗ РФ, ежегодно в России переносят пневмонию более 1,5 млн взрослых. Общая летальность при пневмонии составляет около 20–30 случаев на 100 тыс. человек в год. Смертность среди амбулаторных больных с низкой степенью риска – не более 1%, а у больных, госпитализированных с пневмонией, – до 14% (у критических больных – до 30–40%) [Fine et al., 1999].
Пневмококк остается наиболее частым возбудителем ВП – 30,5% (20–60%). В молодых и средних возрастных группах часто встречаются Mycoplasma pneumoniae (5–50%) и Chlamydia pneumoniae (5–15%). В старших возрастных группах эти возбудители встречаются реже (1–3%). Легионелла – редкий возбудитель пневмонии (4,8%), однако она вызывает до 10% случаев тяжелых пневмоний. Легионеллезная пневмония занимает 2–е место по летальности после пневмококковой. H. influenzae чаще вызывает пневмонию у курильщиков или на фоне хронического бронхита (3–10%) и, по некоторым данным, в России занимает 2–е место в этиологии тяжелых пневмоний. Представители семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae) встречаются у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, недостаточность кровообращения и др.) в 3–10% случаев. Moraxella сatarrhalis выделяется в 0,5% случаев. Сравнительно редко выделяют Str. pyogenes, Chl. psittaci, Coxiella burnetii и др. При тяжелой пневмонии относительно большую долю среди бактериальных агентов составляет золотистый стафилококк, вероятность его обнаружения возрастает с возрастом или после перенесенного гриппа (3–10%), при этом уровень летальности может достигать 50%. В 50% случаев выделить возбудитель не удается, а в 2–5% случаев выявляется микст–инфекция.
На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам [12,14,18,19,23]. Значительно увеличилась доля пневмоний, вызываемых штаммами пневмококка, устойчивыми к пенициллину (до 51,4%) и цефалоспоринам, а также к макролидам (к эритромицину – до 45,9%), тетрациклинам и ко–тримоксазолу. При этом в отдельных регионах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Масштабных исследований резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью – около 20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией b–лактамаз, а с модификацией мишени антибиотика в микробной клетке – пенициллин–связывающих белков, поэтому ингибитор–защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно сопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколений, макролидам, тетрациклинам.
Проблема устойчивости пневмококка к антибиотикам в России пока не столь актуальна, как на Западе, однако следует помнить, что резистентность штаммов варьирует в каждом регионе. Факторами риска для развития резистентности являются пожилой и детский возраст, сопутствующие заболевания, предшествующая антибиотикотерапия, пребывание в домах ухода.
Резистентность гемофильной палочки к пенициллинам достигает 10%, растет ее резистентность к новым макролидам. Антибактериальная терапия пневмоний, в подавляющем большинстве случаев эмпирическая, требует применения препаратов с широким спектром действия. При выборе способа лечения учитывают степень тяжести заболевания и факторы риска. Эмпирическая терапия всегда должна быть направлена против пневмококка, необходимо применять антибиотики, активные в отношении микоплазмы и легионеллы, во время эпидемии гриппа – S. aureus, а у пожилых больных – Enterobacteriaceae. Общепринято при тяжелой ВП начинать лечение комбинацией антибиотиков, состоящей из макролида и средства, активного в отношении грамотрицательных энтеробактерий, например цефалоспорина. Кроме того, современные руководства рекомендуют применять новейшие ФХ (ЛФ – Глево) для лечения ВП, требующих госпитализации.
Доказанная эффективность ФХ при инфекции нижних дыхательных путей позволяет определить их место при лечении ВП. У больных моложе 65 лет, не курящих, без серьезных хронических заболеваний возбудители ВП в 80% случаев – пневмококк и другие стрептококки, реже – атипичные микроорганизмы. ФХ у этой категории больных являются альтернативой для лечения среднетяжелой и тяжелой пневмонии, например, при аллергии на пенициллины. У больных старше 65 лет, злостных курильщиков, страдающих серьезными хроническими соматическими заболеваниями, алкоголизмом, возбудители пневмонии – преимущественно грамотрицательные патогены, а именно H. influenzae, M. сatarrhalis, Klebsiella spp., в трети случаев – пневмококк, часто – атипичные патогены. ФХ являются препаратами выбора у данной категории больных, особенно при амбулаторном лечении, поскольку могут назначаться в оральной форме при среднетяжелом течении заболевания с однократным приемом в сутки, что повышает комплаентность пожилых пациентов [8]. При лечении пневмоний, требующих госпитализации, преимуществом ФХ является возможность использования ступенчатой терапии, что существенно улучшает фармакоэкономические аспекты лечения [17].
На фоне роста устойчивости ключевых возбудителей респираторных инфекций к антибиотикам (в частности, распространение штаммов S. pneumoniae, резистентных к пенициллину и макролидам) особое положение приобретают новые или так называемые «респираторные» ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин). Новые ФХ обладают повышенной в сравнении с классическими ФХ (офлоксацином, ципрофлоксацином) активностью в отношении S. pneumoniae. Необходимо также подчеркнуть, что высокая антипневмококковая активность новых ФХ наблюдается независимо от чувствительности пневмококка к пенициллину и/или к макролидам [17]. Также очевидно превосходство новых ФХ и в отношении атипичных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila). И, наконец, эти антибиотики «унаследовали» высокую активность классических ФХ против H. influenzae и M. catarrhalis. Не вызывает сомнений, что новые ФХ являются приемлемой альтернативой макролидам, амоксициллину/клавуланату и пероральным цефалоспоринам в лечении ВП. К очевидным достоинствам новых ФХ следует добавить возможность приема 1 р./сут. [17].
В проведенных к настоящему времени исследованиях, включавших в т. ч. и больных с тяжелым и/или прогностически неблагоприятным течением заболевания, были получены убедительные свидетельства превосходящей или, по меньшей мере, сопоставимой клинической и микробиологической эффективности монотерапии ЛФ по сравнению с традиционным комбинированным лечением (цефалоспорины + макролиды). По данным I. Нarding (2001), ЛФ был более эффективным при лечении ВП, чем кларитромицин, бензилпенициллин, цефтриаксон, амоксициллин/клавулановая кислота. Это обстоятельство, а также прекрасный профиль безопасности, подтвержденный многолетней практикой широкого клинического применения, и очевидные экономические преимущества монотерапии объясняют присутствие ЛФ в современных схемах лечения ВП. В ходе рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования у 518 больных ВП проводился сравнительный анализ клинической эффективности применения ЛФ и амоксициллина/клавуланата. Клиническая эффективность при приеме 500 мг ЛФ 1 р./сут. составила 95,2%, при приеме ЛФ по 500 мг 2 р./сут. – 93,8%, а при приеме амоксициллина/клавуланата по 625 мг 3 р./сут. – 95,3% [4].
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность ЛФ и цефтриаксона в комбинации с эритромицином у больных ВП с высоким риском неблагоприятного исхода. 132 больным, получавшим ЛФ, препарат изначально вводился внутривенно (500 мг 1 р./сут.), затем перорально в той же дозе в течение 7–14 дней. В группе сравнения 137 пациентов получали внутривенно или внутримышечно цефтриаксон (1–2 г 1 р./сут.) и внутривенно эритромицин (500 мг 4 р./сут.) с последующим переходом на пероральный прием амоксицилина/клавуланата (875 мг 2 р./сут.) совместно с кларитромицином (500 мг 2 р./сут.). Клиническая эффективность в 1–й группе была 89,5%, во 2–й группе – 83,1%. Таким образом, монотерапия ЛФ не уступает по эффективности традиционному комбинированному лечению у больных с высокой вероятностью летального исхода.
В ходе другого мультицентрового рандомизированного исследования [7] у 456 больных ВП (1–я группа (226 пациентов) получала ЛФ, 2–я группа (230 пациентов) – цефтриаксон и/или цефуроксим аксетил) была изучена клиническая и микробиологическая эффективность ЛФ, вводимого внутривенно (500 мг 1 р./сут.) и/или перорально (500 мг 1 р./сут.), в сравнении с цефтриаксоном, вводимым внутривенно (1,0–2,0 г 1–2 р./сут.) и/или цефуроксимом аксетилом, вводимым перорально (500 мг 2 р./сут.). Помимо этого, исходя из конкретной клинической ситуации, 22% больных 2–й группы назначался эритромицин перорально (1 г 4 р./сут.). Клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии ЛФ оказалась достоверно выше традиционной схемы лечения. Так, клинический успех у пациентов 1–й группы составил 96%, у пациентов 2–й группы – 90%, а частота эрадикации возбудителя у микробиологически обследованных пациентов – 98 и 85% соответственно.
Клиническую эффективность и безопасность ЛФ и некоторых новых макролидов (азитромицин, кларитромицин) при лечении ВП сравнивали с помощью метаанализа рандомизированных контролируемых исследований. Частота полного клинического выздоровления была явно выше при применении ЛФ (78,9%), чем макролидов (азитромицин – 57%, кларитромицин – 63,3%). Была отмечена более высокая частота развития нежелательных лекарственных явлений при применении ЛФ – 36,6% (азитромицин – 12,6%, кларитромицин – 27,1%), но, по мнению авторов, профиль безопасности ЛФ практически не отличается от профиля безопасности макролидов, и ЛФ может быть рекомендован в качестве эффективного средства при лечении ВП.
Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии ЛФ не меньше, чем у традиционных схем лечения ВП. Основанием для широкого применения ФХ с улучшенной антипневмококковой активностью (новых ФХ) при ВП является, прежде всего, наиболее адекватный спектр антимикробной активности, «покрывающий» практически все основные возбудители ВП: грамположительные и грамотрицательные, внеклеточные и внутриклеточные. Этим новые ФХ выгодно отличаются от своих предшественников – ципрофлоксацина и офлоксацина, применение которых при ВП ограничивает недостаточная активность в отношении грамположительных возбудителей, включая наиболее распространенный патоген – S. pneumoniae.
С другой стороны, новые ФХ имеют преимущества и перед традиционными препаратами выбора при ВП – b–лактамами и макролидами, поскольку они действуют и на грамотрицательные микроорганизмы (как при моноинфекции, так и в ассоциации с грамположительными возбудителями). Их дополнительным преимуществом перед b–лактамами является активность в отношении внутриклеточных атипичных возбудителей: микоплазм, хламидий и легионелл, занимающих важное место в этиологической структуре ВП. Следует отметить, что в России в последние несколько лет наблюдается рост частоты хламидийных пневмоний [23]. Значение ФХ в лечении ВП увеличивается и в связи с распространением по миру «эпидемии» пенициллиноустойчивых S. pneumoniae. Уровень резистентности пневмококка к пенициллинам в некоторых европейских странах достиг 40%, а в отдельных регионах – 60–86% [5]. Большое количество исследований подтвердило не только клиническое преимущество ЛФ, но и его экономическое превосходство над другими антибактериальными препаратами.
В исследовании, проведенном в Tалахасском медицинском центре (США), было показано экономическое преимущество использования ЛФ при лечении ВП в сравнении с традиционной парентеральной терапией. Предполагаемая экономия составила в среднем 111 долларов на пациента.
В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в 19 канадских больницах, был оценен экономический результат лечения взрослых пациентов с ВП. Больницы были разделены на две группы: использующие исследуемый подход и обычную стандартную терапию. Исследуемый способ ведения включал применение ЛФ как антибиотика выбора и использование индекса тяжести пневмонии PSSI (Pneumonia Severity Scoring Index), в соответствии с которым пациенты распределялись на 5 классов, и решался вопрос о способе лечения (амбулаторно или в стационаре). В больницах, использующих обычный подход, решение о госпитализации, выборе антибиотика (за исключением ЛФ) и другие решения принимали лечащие врачи. В анализ было включено 716 пациентов по исследуемому способу и 1027 пациентов – по общепринятой терапии. В больницах с исследуемым способом было меньше госпитализаций, чем в больницах с обычной терапией (46,5 и 62,2 % соответственно, р=0,01), также отмечались сокращение сроков нахождения больных в стационаре в среднем на 1,6 дня и экономия 457–994 доллара на пациента без снижения клинической эффективности и качества жизни.
В другое проспективное открытое мультицентровое рандомизированное, активно контролируемое исследование III фазы было включено 310 амбулаторных и 280 стационарных больных с ВП, которым назначали ЛФ или цефуроксим аксетил (внутривенно или перорально). Экономическая оценка проводилась только для амбулаторных больных. Было установлено, что экономическое преимущество ЛФ достигает 233 доллара на пациента (р=0,008).
В исследовании, проведенном в Онкологическом центре Техасского университета, доказано, что использование ЛФ безопасно, эффективно и экономически выгодно при лечении ВП у взрослых в сравнении с b–лактамными антибиотиками, а также кларитромицином. В данном исследовании проводилось определение чувствительности к исследуемым антибиотикам с использованием МПК, был выявлен высокий уровень резистентности основных возбудителей пневмонии (пневмококка, гемофильной палочки, моракселлы) к b–лактамам, рост резистентности атипичных патогенов к макролидам и, в противоположность этому, низкий уровень резистентности к ЛФ. Частые случаи возникновения аллергических реакций на b–лактамы в сравнении с ЛФ и хорошая переносимость последнего также показали его преимущество. Во втором исследовании рассматривался вопрос об оптимальной антибактериальной терапии при ВП у пациентов с различными сопутствующими состояниями (ХОБЛ, диабет, хроническая сердечная недостаточность, алкоголизм, нахождение в домах престарелых, работа на животноводческих фермах и т.д.). В результате среди всех ФХ для ведения ВП был рекомендован только ЛФ.
В последнее время широко обсуждается вопрос о месте ЛФ в лечении нозокомиальной пневмонии, в этиологии которой преобладает грамотрицательная флора (Klebsiella sp., P. mirabilis, E. coli, H. influenzae, P. aeruginosa). Из грамположительной флоры встречаются S. aureus, реже – пневмококки, часто – полирезистентные штаммы. ФХ давно и успешно используются при лечении данной патологии. Учитывая антимикробный спектр ЛФ, назначение его при нозокомиальной пневмонии может быть вполне оправданным. Однако при предполагаемой или при подтвержденной инфекции P. аeruginosa требуется комбинированная антибактериальная терапия обычно с антисинегнойными бета–лактамными антибиотиками для предупреждения развития резистентности.
Формирование резистентности к ЛФ возможно, однако в настоящее время устойчивость к препарату развивается наиболее медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками.
Побочные эффекты ЛФ и других ФХ известны по данным европейских и других международных исследований. В Европе исследованию подверглись более чем 5 тыс. пациентов, в мире во время испытаний было проведено приблизительно 130 млн назначений ЛФ.
ЛФ проявил себя как наиболее безопасный ФХ с низким уровнем гепатотоксичности (1/650 тыс.). ЛФ, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, более безопасен в отношении патологического влияния на ЦНС. Кардиоваскулярное негативное воздействие ЛФ наблюдалось значительно реже, чем при использовании других ФХ (1/15 млн назначений, у спарфлоксацина – в 1–3% случаев). Диарея, тошнота и рвота – наиболее частые побочные эффекты, связанные с ЛФ, однако они встречаются гораздо реже, чем у других ФХ [16].
В целом уровень побочных реакций, связанных с ЛФ, наиболее низкий среди ФХ, а переносимость ЛФ может быть расценена как очень хорошая [2]. Среди других препаратов группы ФХ ЛФ обладает наилучшей переносимостью с низким уровнем побочных эффектов.
Наряду с высокой клинической эффективностью ЛФ, несомненно, обладает фармакоэкономическими преимуществами, что актуально в условиях современной системы здравоохранения.
Таким образом, спектр действия, включающий практически все возбудители ВП, и высокая чувствительность клинических штаммов определяют широкие возможности применения ФХ с улучшенной пневмококковой активностью для лечения инфекций разной этиологии, в т. ч. полимикробной. ЛФ рекомендован FDA в качестве препарата 1–го ряда для лечения ВП, вызванной пенициллинорезистентным S. pneumoniae.
Заключение. Опыт применения ЛФ убедительно доказывает, что это высокоэффективный препарат, сопоставимый по степени эффективности с другими новыми ФХ. Практически в равной степени ЛФ эффективен в отношении как грамположительной, так и грамотрицательной аэробной флоры, обладает высокой активностью в отношении атипичных возбудителей. ЛФ имеет практически идеальные фармакокинетические параметры и две лекарственные формы, оральную и парентеральную, что позволяет максимально оптимизировать дозы и схемы терапии и применять его в рамках ступенчатой терапии. Высокая бактерицидная активность ЛФ в сочетании с высокими значениями максимальных концентраций, хорошим проникновением в ткани, показателями AUC обеспечивает максимальный терапевтический эффект.

Литература
1. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно–методическое пособие для врачей. М., 1998.
2. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / Под ред. проф. П.А. Воробьева М.: Ньюдиамед, 2000.
3. Acar J.F., Goldstain F.W. Trends in bacterial resistense to fluoroquinolones // Clin Infect Dis. 1997. Vol. 24. Р. 567–73.
4. Carbon C., Ariza H., Rabie W.J. et al. Comparative study of levofloxacin and amoxycillin/clavulanic acid in adults with mild–to–moderate community–acquired pneumonia // Clin Microbiol Infect. 1999. Vol. 5. Р. 724–732.
5. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin: a review of its antibacterial activity, farmacokinetics and therapeutic efficasy // Drags. 1994. Vol. 47. Р. 677–683.
6. Dunbar L.M. et al. High–dose, short–course levofloxacin for community–acquired pneumonia: a new treatment paradigm // Clin. Infect. Dis. 2003. Vol. 37 (6). Р. 752–760.
7. File T.M., Segreti J., Dunbar L. et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety IV and/or oral levofloxacin versus ceftriaxon and/or cafuroxim axetil in treatment of adults with community– acquired pneumonia // Antimicrob Agent Chemother. 1997. Vol. 41. Р. 1965–1972.
8. Guay D.R.P. Quinolones. Antimicrobial therapy in the elderly patient. New York, 1994. Р. 237–310.
9. Guillaume M., Garraffo R., Bensalem M. Pharmacokinetic and dynamic study of levofloxacin and rifampicin in bone and joint infections // Med Mal Infect. 2012. Sep. Vol. 42 (9). Р. 414–420.
10. Jacobs E., Dalhoff A., Korfmann G. Susceptibility patterns of bacterial isolates from hospitalised patients with respiratory tract infections (MOXIAKTIV Study) // Int. J. Antimicrob. Agents. 2009. Vol. 33. Р. 52–57.
11. Jones R.N., Pfaller M.A. Bacterial resistance: a worldwide problem // Diagn Microbiol Infect Dis. 1998. Vol. 31. Р. 379–388.
12. Kawai T. Clinical evaluation of levofloxacin 200mg 3 times daily in the treatment of bacterial lower respiratory tract infections // Drags. 1995 (suppl 2). Р. 416–417.
13. Kim M.K., Nightingale C.H. Pharmacokinetik and pharmacodinamic of the phluoroquinolones. In: Andriole VT ed. The quinolones, 3rd ed San Dieg: Academic Press. 2000. Р. 169–202.
14. Klugman K.P., Capper T. Levofloxacin in vitro activity and sinergistic activity in combination with other antibacterials against antibioticresistans S. Pneumonia and selections of resistans mutants. 1995. Р. 87.
15. Lee J.H., Kim S.W., Kim J.H., Ryu Y.J., Chang J.H. High–dose levofloxacin in community–acquired pneumonia: a randomized, open–label study // Clin Drug Investig. 2012. Sep 1. Vol. 32 (9). Р. 569–576.
16. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolones toxiticy prophil; a review focusing on newer agents // Clin Infect Dis. 1999. Vol. 28. Р. 352–364.
17. Nacamori Y., Miyashita Y., Nacatu K. Levofloxacin; Penetration into sputum and once–daily treatment of respiratory tract infection // Drags. 1995. Vol. 49 (suppl 2). Р. 418–419.
18. Report pf the ASM Task Force on Antibiotic Resistance. American society for microbiology // Antimicrob agent chemother. 1995. Vol. 39 (suppl). Р. 2–23.
19. Rockefeller University Workshop. Special Report. Multiple–resistans bacterial pathogens // N Engl J Med. 1994. Vol. 330. Р. 1247–1251.
20. Segreti J., Goots T.D., Goodman L.J. et al. High–level quinolone resistense in clinical isolates of Campilobacter jejuni // J Infect Dis. 1992. Vol. 165. Р. 667–670.
21. Shishido H., Furukawa K., Nagai H., Kawakami K., Kono H. Oral levofloxacin 500mg and 300mg daily doses in difficult–to–treat respiratory infections // Drags. 1995. Vol. 49 (suppl 2). Р. 433–435.
22. Smith S.M., Eng R.H.K., Bais P., Fan–Haward P., Texon–Tuman F. Epidemiology of ciprofloxacin resistence among patient with meticillin–resistant S. aureus // J Antimicrob Chemother. 1990. Vol. 26. Р. 567–572.
23. Tenover F.C., Hughes J.M. The challenges of emerging infectious diseases: Development and spread of multiple–resistans bacterial pathogens // JAMA. 1996. Vol. 275. Р. 300–304.