Возможность достижения клинической ремиссии у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получающих генно-инженерную биологическую терапию

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Возможность достижения клинической ремиссии у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получающих генно-инженерную биологическую терапию

Болезни дыхательных путей

771

26 марта 2025

ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

СПб ГБУЗ «ГМПБ No 2», Санкт-Петербург, Россия

Введение: тяжелая бронхиальная астма (ТБА) связана с повышенным риском обострений, снижением функции легких, выраженной обструкцией дыхательных путей, значительной заболеваемостью и смертностью. В настоящее время для терапии ТБА используются таргетные биологические препараты. Текущие цели лечения — по-прежнему контроль симптомов и снижение риска обострения в будущем. Концепция ремиссии при ТБА как новая цель лечения основывается на длительном периоде контроля симптомов, прекращении приема пероральных глюкокортикостероидов (оГКС) и обострений, а также улучшении функции легких.

Цель исследования: оценить возможность достижения клинической ремиссии у пациентов с ТБА, получающих генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в реальной клинической практике.

Материал и методы: в связи с неэффективностью терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов в комбинации с длительно действующими холинолитиками 215 пациентам с ТБА была назначена таргетная терапия одним из ГИБП (меполизумаб, омализумаб, бенрализумаб или дупилумаб). Исходно и через 12 мес. от начала терапии оценивали частоту обострений, контроль симптомов заболевания (ACQ-5), снижение дозы или отказ от оГКС, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до приема бронходилататора. В каждой группе определяли количество пациентов, достигших клинической ремиссии заболевания. Клиническая ремиссия определялась по следующим критериям: отсутствие обострений, отсутствие применения оГКС, достижение контроля симптомов в соответствии с ACQ-5 (<1,5 балла) и ОФВ1≥80%.

Результаты исследования: среди пациентов, получавших бенрализумаб, клинической ремиссии достиг 21 (31%) человек, дупилумаб — 25 (35%), меполизумаб — 13 (28%), омализумаб — 8 (28%).

Заключение: появление нового класса препаратов для лечения ТБА позволило изменить цель лечения от контроля заболевания до обеспечения наилучших возможных исходов. Достижение клинической ремиссии является инструментом для реализации новой цели, однако на сегодняшний день отсутствует однозначная трактовка ее параметров. Это является одной из основных причин в различиях оценки степени достижения клинической ремиссии не только в реальной практике, но и в рандомизированных клинических исследованиях.

Ключевые слова: тяжелая бронхиальная астма, генно-инженерная биологическая терапия, таргетная терапия, клиническая ремиссия, бенрализумаб, меполизумаб, омализумаб, дупилумаб.

O.N. Titova¹, N.A. Kuzubova², D.B. Sklyarova², A.L. Alexandrov¹

¹Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, St. Petersburg

²City Multidisciplinary Hospital No. 2, St. Petersburg

Background: severe asthma (SA) is associated with an increased risk of exacerbations, reduced lung function, significant airway obstruction, heightened morbidity, and mortality. Currently, the use of targeted biologic therapies has transformed the treatment landscape for SA. The primary therapeutic goals continue to emphasize symptom control and mitigating the risk of future exacerbations. However, the concept of remission in SA has emerged as a novel treatment goal, defined by prolonged symptom control, discontinuation of oral glucocorticosteroids (oGCs), absence of exacerbations, and improvement in lung function.

Aim: to investigate the potential for achieving clinical remission in patients with SA undergoing treatment with genetically engineered biological drugs (GEBDs) in real-world clinical practice.

Materials and Methods: a cohort of 215 patients with SA, for whom therapy with high-dose inhaled glucocorticosteroids combined with long-acting anticholinergics proved ineffective, was prescribed targeted biologic therapy with one of the GEBDs (mepolizumab, omalizumab, benralizumab, or dupilumab). Key clinical parameters, including exacerbation frequency, Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) scores, reduction or discontinuation of oGCs, and pre-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second (FEV1), were evaluated both at baseline and after 12 months of treatment. Clinical remission was defined by the following criteria: absence of exacerbations, no oGCS use, symptom control as assessed by the ACQ-5 score of <1.5, and in FEV1≥80%. The number of patients achieving clinical remission in each group receiving GEBD was assessed.

Results: clinical remission was achieved in 21 patients (31%) treated with benralizumab, 25 patients (35%) with dupilumab, 13 patients (28%) with mepolizumab, and 8 patients (28%) treated with omalizumab.

Conclusion: the introduction of a new class of biologic therapies for managing SA has shifted treatment goals from disease control to optimizing clinical outcomes. Achieving clinical remission represents a step toward this treatment paradigm, however, the lack of an unambiguous definition of remission remains a challenge in both clinical practice and randomized controlled trials, contributing to variability in the assessment of remission rates.

Keywords: severe bronchial asthma, genetically engineered biological therapy, targeted therapy, clinical remission, benralizumab, mepolizumab, omalizumab, dupilumab.

For citation: Titova O.N., Kuzubova N.A., Sklyarova D.B., Alexandrov A.L. Possibility of achieving clinical remission in patients with severe asthma receiving genetically engineered biological therapy. RMJ. 2025;1:13–16. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-1-3

Для цитирования: Титова О.Н., Кузубова Н.А., Склярова Д.Б., Александров А.Л. Возможность достижения клинической ремиссии у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получающих генно-инженерную биологическую терапию. РМЖ. 2025;1:13-16. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-1-3.

Введение

Около 339 млн человек во всем мире страдают бронхиальной астмой (БА), при этом примерно у 5–10% диагностируется тяжелая БА (ТБА) [1]. Неоптимальный контроль астмы оказывает значительное влияние на пациентов, приводя к снижению качества жизни, увеличению числа обострений, госпитализаций, смертности и расходов на лечение [2]. Кроме того, ТБА часто ассоциирована с приемом пероральных глюкокортикостероидов (оГКС), назначаемых либо периодически для лечения обострений, либо в качестве поддерживающей терапии и приводящих к развитию ряда нежелательных явлений [3]. ТБА характеризуется тем, что остается неконтролируемой, несмотря на соблюдение максимально оптимизированной терапии (высокие дозы ингаляционных ГКС (иГКС) в комбинации с длительно действующими холинолитиками), приверженность лечению, адекватную технику ингаляции, отсутствие влияния сопутствующих заболеваний или потери контроля, когда лечение высокими дозами сокращается¹.

Патогенез ТБА реализуется посредством различных воспалительных путей [4]. За последние десятилетия появились более глубокие и дифференцированные представления о патофизиологических изменениях, лежащих в основе БА, что позволило определить фенотипы заболевания и внедрить в практику таргетную биологическую терапию [6]. Еще 2–3 года назад лечение БА было направлено на достижение контроля заболевания [5]. Однако с внедрением биологических методов лечения, направленных на основные механизмы воспаления, в качестве достижимой цели лечения ТБА стали рассматривать клиническую ремиссию [6]. В настоящее время воздействие на специфические медиаторы, участвующие в каскаде воспалительных процессов, с использованием биологических препаратов дает возможность достичь оптимального контроля заболевания. Поэтому при диагностировании тяжелой формы БА рекомендуется направить пациента в специализированный центр для фенотипического исследования и оценки возможности проведения дополнительной терапии моноклональными антителами1. После выбора потенциально наиболее эффективного биологического препарата важно подтвердить правильность терапевтической стратегии, оценив возможность достижения клинической ремиссии.

Концепция клинической ремиссии, достигаемой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), рассматривается GINA как долгосрочная цель лечения ТБА1. Клиническая ремиссия подразумевает состояние низкой активности заболевания или его полного отсутствия в течение определенного периода времени, которое может быть как спонтанным, так и достигнутым в результате терапии [7–9]. Были предложены критерии ремиссии ТБА, включающие отсутствие симптомов и обострений, улучшение функции легких, полное прекращение приема системных ГКС и взаимное согласие между пациентом и лечащим врачом относительно состояния ремиссии заболевания1 [6]. Консенсус рабочей группы Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии, Американской академии аллергии, астмы и иммунологии и Американского торакального общества предложил объективные параметры определения клинический ремиссии: отсутствие обострений, потребовавших приема оГКС: отсутствие обострений, потребовавших госпитализации, ACQ-5<1,5 или 0,75; ACT≥20; ОФВ1≥80% или увеличение ОФВ1≥100 мл и/или >20% по сравнению с исходным уровнем [10]. В настоящее время отсутствие согласованности в оценке используемых критериев клинической ремиссии астмы как в исследованиях реальной практики, так и в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), приводит к противоречивым результатам.

Клиническая ремиссия БА может развиваться как часть естественного течения заболевания, и ее распространенность у взрослых пациентов может варьировать от 2 до 52% [11]. Достижение клинической ремиссии у пациентов с ТБА, в 70–89% случаев имеющих фенотип 2-го типа, стало возможно на фоне применения терапии моноклональными антителами [12, 13].

Цель исследования: оценить возможность достижения клинической ремиссии у пациентов с ТБА, получающих ГИБП, в реальной клинической практике.

Материал и методы

Было обследовано 215 больных ТБА, получающих генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ) в Экспертном центре по профилю «пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2».

В исследование были включены пациенты в возрасте 18 лет и старше с ТБА, подписавшие информированное согласие и отвечающие всем диагностическим критериям в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями по лечению и диагностике БА². Отсутствие контроля БА при применении высоких доз иГКС, бронходилататоров длительного действия, антилейкотриеновых препаратов и/или оГКС явилось основанием для назначения таргетного биологического препарата. Все пациенты должны были использовать базисную ингаляционную терапию и правильно пользоваться ингаляционными устройствами.

Критерии исключения: клинически значимая патология сердечно-сосудистой системы (острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 мес. до включения, нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса); острое инфекционное заболевание или обострение хронической инфекции на момент включения в исследование.

Развитие и прогрессирование БА у пациентов, включенных в исследование, было ассоциировано с Т2-воспалением, основными биомаркерами которого являются эозинофилы крови и мокроты, уровень сывороточного IgЕ и концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе.

Назначение ГИБТ проводилось в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями 2.

Омализумаб назначали преимущественно пациентам молодого возраста с наличием клинически значимой атопии с подтвержденной связью между экспозицией аллергенов и развитием симптомов/обострений БА и исходным уровнем IgE в сыворотке крови >30 ЕД/мл и <1500 МЕ/мл. Для назначения бенрализумаба или меполизумаба количество эозинофилов в периферической крови должно было превышать 300/мкл, а у пациентов, которые постоянно или часто получали оГКС, — 150/мкл. Дупилумаб был рекомендован при эозинофилии крови ≥150 и ≤1500 клеток/мкл или пациентам с гормонозависимой БА, получающим системные ГКС (независимо от числа эозинофилов в периферической крови)1.

В каждой группе пациентов, получающих один из таргетных препаратов, определяли число пациентов, достигших клинической ремиссии ТБА, на основании следующих критериев: исчезновение симптомов астмы (ACQ-5≤1,5), отсутствие обострений на протяжении 12 мес., прекращение приема оГКС и ОФВ1≥80%, — которые оценивали исходно, на каждом визите и через 12 мес. после инициации таргетной биологической терапии. Помимо этого, определяли количество эозинофилов в периферической крови и уровень IgE.

Статистическую обработку проводили с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа Statistica for Windows 7,0.

Результаты и обсуждение

Анализируемые группы существенно не различались по возрасту, полу, контролю симптомов, частоте обострений БА и параметрам вентиляционной функции легких (см. таблицу). Уровень эозинофилов крови у всех включенных в исследование пациентов превышал 150 кл/мкл. Исходный уровень IgЕ был достоверно выше в группах пациентов, получавших дупилумаб и омализумаб. У 48,8% пациентов в качестве коморбидной патологии имел место хронический полипозный риносинусит.

В соответствии с графиком визитов, определяемым сроком введения препаратов, с установленной кратностью оценивали клинико-функциональные и лабораторные показатели: симптомы заболевания (ACQ-5); данные спирометрии, клинического анализа крови, биохимического анализа крови, ЭКГ.

Через 12 мес. лечения обострения отсутствовали у 49 (72%) пациентов, получавших бенрализумаб, у 54 (75%) получавших дупилумаб, у 35 (76%) — меполизумаб и у 20 (69%) — омализумаб.

Среди пациентов, у которых отсутствовали обострения на протяжении 12 мес. применения ГИБТ, не использовали оГКС 41 (60%) больной, получавший бенрализумаб, 45 (62%) получавших дупилумаб, 31 (67%) — меполизумаб и 20 (69%) — омализумаб. Достичь контроля симптомов (ACQ-5≤1,5 балла) при отсутствии обострений и применения оГКС на протяжении 1 года приема ГИБТ удалось у 33 (49%) больных, получавших бенрализумаб, 36 (50%) получавших дупилумаб, 22 (47%) — меполизумаб, 9 (31%) — омализумаб. Далее во всех терапевтических группах проводили отбор пациентов с ОФВ1≥80% на фоне лечения, что являлось последним критерием комплексной оценки достижения клинической ремиссии.

Таким образом, среди пациентов, получавших бенрализумаб, достиг клинической ремиссии 21 (31%) человек, среди получавших дупилумаб — 25 (35%), меполизумаб — 13 (28%), омализумаб — 8 (28%). При этом процент пациентов, достигших клинической ремиссии из числа получающих дупилумаб, соответствует результатам, полученным в исследованиях QUEST и TRAVERSE [14]. Анализ двух РКИ показал, что 35% пациентов, получавших дупилумаб, достигли клинической ремиссии через 12 мес. наблюдения и 36,1% — через 24 мес. наблюдения [14]. В РКИ клиническая ремиссия при использовании дупилумаба была достигнута у 31,6%, а у 21,3% ответ на терапию отсутствовал [15].

В исследовании B. Sposato et al. [11] клиническая ремиссия БА была достигнута при лечении омализумабом, меполизумабом, бенрализумабом и дупилумабом у 21,8, 23,6, 35,8 и 23,5% пациентов соответственно. Недавно проведенное РКИ показало, что распространенность клинической ремиссии БА, достигнутой при применении меполизумаба и бенрализумаба, составила 30,12 и 40,00% соответственно [16]. Разная частота достижения клинической ремиссии прежде всего обусловлена различным числом применяемых критериев оценки. Так, согласно результатам австралийского регистра меполизумаба (Australian Mepolizumab Registry) и австралийского регистра ксолара (Australian Xolair Registry), клиническая ремиссия была отмечена у 29,3% (73/249) и 22,8% (37/162) пациентов соответственно. Оценка включала отсутствие обострений и применения оГКС и ACQ-5≤1 через 12 мес. Когда при определении клинического результата были добавлены показатели функции легких (ОФВ1≥80% после приема бронхолитиков) через 12 мес., доля клинических ремиссий снизилась до 25,2 и 19,1% соответственно [17]. Кроме того, оценка достижения клинической ремиссии зависит от определения степени контроля БА в соответствии с используемыми опросниками (ACQ-5 ≤1,5 или 0,75), что было наглядно продемонстрировано при анализе результатов лечения пациентов с ТБА бенрализумабом в исследованиях SIROCCO/CALIMA. При использовании порогового уровня ACQ-5≤1,5 клиническая ремиссия определялась у 23,9% пациентов, а в случае ACQ-5≤0,75 — лишь у 14,5% [18].

Таблица. Клинико-функциональная характеристика пациентов

В настоящее время проводится поиск предикторов, прогнозирующих лучший клинический ответ на лечение тем или иным ГИБП и возможность достижения «полной клинической ремиссии астмы». В качестве предпосылок достижения клинической ремиссии рассматривают раннее начало биологической терапии, меньшую продолжительность заболевания и менее тяжелое его течение, незначительные ремоделирование и обструкцию дыхательных путей, а также небольшую дозу ГКС и непродолжительное их использование1 [19]. Существует множество факторов, препятствующих оптимальному ответу на терапию. Прежде всего следует отметить несоблюдение режима приема лекарств, курение, ожирение [19], отсутствие приверженности лечению. Следует отметить, что несоблюдение режима ингаляционной терапии является одной из основных позиций, которую необходимо учитывать при анализе «астмы, которую трудно контролировать» [20]. Сопутствующие заболевания, связанные с астмой, также являются важными факторами, которые следует принимать во внимание, когда речь заходит о достижении ремиссии [21]. Такие состояния, как полипозный риносинусит, дисфункция голосовых связок, ожирение, обструктивное апноэ во сне, синдром гипервентиляции и гастроэзофагеальный рефлюкс, необходимо выявлять, оценивать и лечить у всех пациентов [22]. Морфологическими субстратами, препятствующими достижению ремиссии ТБА, являются структурные изменения дыхательных путей: стойкая (фиксированная) обструкция, наличие бронхоэктазов и гиперсекреция слизи.

Разнообразие воспалительных процессов, определяющих развитие БА, требует применения точных медицинских подходов, а это в свою очередь повышает вероятность успеха в достижении клинической ремиссии астмы и реализации принципа «от лечения к цели» [7].

Заключение

Появление нового класса препаратов для лечения ТБА позволило изменить цель лечения — от контроля заболевания к обеспечению наилучших возможных его исходов. Достижение клинической ремиссии является инструментом для реализации новой цели, однако на сегодняшний день отсутствует однозначная трактовка параметров клинической ремиссии. Это является одной из основных причин в различиях оценки степени достижения ремиссии не только в реальной клинической практике, но и в РКИ.

¹2024 GINA Main Report — Global Initiative for Asthma — GINA. (Electronic resource.) URL: https://ginasthma.org/2024-gina-main-report (access date: 10.01.2025).

²Клинические рекомендации «Бронхиальная астма». Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2021. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2 (дата обращения: 22.12.2024).

1. Quarato C.M.I., Tondo P., Lacedonia D. et al. Clinical Remission in Patients Affected by Severe Eosinophilic Asthma on Dupilumab Therapy: A Long-Term Real-Life Study. J Clin Med. 2024;13(1):291. DOI: 10.3390/jcm13010291
2. Rogliani P., Calzetta L., Matera M.G. et al. Severe Asthma and Biological Therapy: When, Which, and for Whom. Pulm. Ther. 2020;6:47. DOI: 10.1007/s41030-019-00109-1
3. Price D.B., Trudo F., Voorham J. et al. Adverse outcomes from initiation of systemic corticosteroids for asthma: long-term observational study. J Asthma Allergy. 2018;11:193–204. DOI: 10.2147/JAA.S176026
4. Murdoch J.R., Lloyd C.M. Chronic inflammation and asthma. Mutat Res. 2010;690:24. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005
5. Thomas D., McDonald V.M., Pavord I.D., Gibson P.G. Asthma remission: what is it and how can it be achieved? Eur Respir J. 2022;60(5):2102583. DOI: 10.1183/13993003.02583-2021
6. Farinha I., Heaney L.G. Barriers to clinical remission in severe asthma. Respir Res. 2024;25(1):178. DOI: 10.1186/s12931-024-02812-3
7. Menzies-Gow A., Hoyte F.L., Price D.B. et al. Clinical remission in severe asthma: a pooled Post Hoc Analysis of the patient journey with Benralizumab. Adv Ther. 2022;39(5):2065–2084. DOI: 10.1007/s12325-022-02098-1
8. Menzies-Gow A., Bafadhel M., Busse W.W. et al. An expert consensus framework for asthma remission as a treatment goal. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(3):757–765. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.12.006
9. van den Toorn L.M., Overbeek S.E., Prins J.B. et al. Asthma remission: does it exist? Curr Opin Pulm Med. 2003;9(1):15–20. DOI: 10.1097/00063198-200301000-00003
10. Blaiss M., Oppenheimer J., Corbett M. et al. Consensus of an American College of Allergy, Asthma, and Immunology, American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology, and American Thoracic Society workgroup on definition of clinical remission in asthma on treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023;131(6):782–785. DOI: 10.1016/j.anai.2023.08.609
11. Sposato B., Bianchi F., Ricci A., Scalese M. Clinical Asthma Remission Obtained with Biologics in Real Life: Patients’ Prevalence and Characteristics. J Pers Med. 2023;13(6):1020. DOI: 10.3390/jpm13061020
12. Frossing L., Silberbrandt A., Von Bulow A. The prevalence of subtypes of type 2 inflammation in an unselected population of patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9:1267–1275. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.09.051
13. Fahy J.V. Type 2 inflammation in asthma — present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15:57–65. DOI: 10.1038/nri3786
14. Pavord I.D., Rabe K.F., Israel E. et al. Dupilumab Induces Long-term On-Treatment Clinical Remission in Patients With Type 2 Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024:S2213-2198(24)01063-8. DOI: 10.1016/j.jaip.2024.10.009
15. Bult L., Thelen J.C., Rauh S.P. et al. Dupilumab responder types and predicting factors in patients with type 2 severe asthma: A real-world cohort study. Respir Med. 2024;231:107720. DOI: 10.1016/j.rmed.2024.107720
16. Maglio A., Vitale C., Pelaia C. et al. Severe Asthma Remissions Induced by Biologics Targeting IL5/IL5r: Results from a Multicenter Real-Life Study. Int J Mol Sci. 2023;24:2455. DOI: 10.3390/ijms24032455
17. Thomas D., McDonald V.M., Stevens S. et al. Biologics (mepolizumab and omalizumab) induced remission in severe asthma patients. Allergy. 2024;79(2):384–392. DOI: 10.1111/all.15867
18. Menzies-Gow A., Hoyte F.L., Price D.B. et al. Clinical Remission in Severe Asthma: A Pooled Post Hoc Analysis of the Patient Journey with Benralizumab. Adv Ther. 2022;39(5):2065–2084. DOI: 10.1007/s12325-022-02098-1
19. Chan A., De Simoni A., Wileman V. et al. Digital interventions to improve adherence to maintenance medication in asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2022;6(6):Cd013030. DOI: 10.1002/14651858.CD013030.pub2
20. Heaney L.G., Djukanovic R., Woodcock A. et al. Research in progress: Medical Research Council United Kingdom Refractory Asthma Stratification Programme (RASP-UK). Thorax. 2016;71(2):187–189. DOI: thoraxjnl-2015-207326
21. Eastwood M.C., Busby J., Jackson D.J. et al. A Randomized Trial of a Composite T2-Biomarker strategy adjusting corticosteroid treatment in severe asthma: a Post Hoc Analysis by Sex. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1233–e425. DOI: 10.1016/j.jaip.2022.12.019
22. Chowdhury N.U., Guntur V.P., Newcomb D.C., Wechsler M.E. Sex and gender in asthma. Eur Respir Rev. 2021;30(162):210067. DOI: 10.1183/16000617.0067-2021