Все ли факторы риска ХОБЛ мы учитываем?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 21.03.2017 стр. 200-205
Рубрика: Болезни дыхательных путей
Доказано, что риск  развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) возникает при воздействии табачного дыма и профессиональных вредностей. Токсическое воздействие аэрополлютантов на организм человека характеризуется развитием оксидативного стресса, при этом основным источником антиоксидантов являются продукты питания. В 2015 г. китайские ученые провели метаанализ эпидемиологических исследований, посвященных распространенности ХОБЛ. Показана взаимосвязь между диетическими особенностями и риском развития ХОБЛ. В 2012 г. опубликованы результаты изучения метаболома в рамках исследования The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE). Метаболиты, которые имели сильную корреляцию с маркерами кахексии, также коррелировали с маркерами системного воспаления. В исследованиях показано, что при недостаточном питании, при голодании повышается катаболизм белков с кратковременным повышением аминокислот с разветвленными цепями (branchedchain amino acids – BCAA) в сыворотке. Наиболее значимым у всех больных ХОБЛ является активное использование белка в метаболических процессах, при этом у пациентов с эмфиземой и кахексией происходит повышенная деградация белковых структур мышечной ткани. У больных с эмфиземой выявлялось нарушение синтеза креатинина и деградация глицина. У пациентов с высоким уровнем С-реактивного протеина, т. е. явлениями системного воспаления, также была повышена деградация мышечного протеина (3-метилгистидина) и утилизация BCAA.

Ключевые слова: ХОБЛ, факторы риска, метаболом, антиоксиданты, статус питания.

Для цитирования: Баранова И.И., Лещенко И.В. Все ли факторы риска ХОБЛ мы учитываем? // РМЖ. 2017. №3. С. 200-205
Do we consider all COPD risk factors?
Baranova I.I., Leshchenko I.V.

Ural State Medical University, Yekaterinburg

Proved risk factor of the development of COPD is exposure of smoke and occupational exposures. Toxic effects of air pollutions on the human body are characterized by the development of oxidative stress, with the main source of antioxidants are foods. In 2015, Chinese researchers conducted a meta-analysis of epidemiological studies devoted to the prevalence of COPD. They determined interrelation between dietary characteristics and the risk of developing COPD. In 2012, results of metabolome assessment in COPD patients in ECLIPSE study (The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points) were published. The metabolites, which have a strong correlation with markers of cachexia, also correlated with markers of systemic inflammation. The studies have shown that when there is insufficient use of food, fasting the catabolism of proteins increases with a short-term increase in branched- chain amino acids (BCAA) in serum. The most significant for all patients with COPD is protein active utilization in metabolic processes, while in patients with emphysema and cachexia degradation  of muscle protein structures increased. Patients with emphysema detected violations creatinine synthesis and degradation of glycine. Patients with high levels of C-reactive protein, i.e. systemic inflammation phenomena has also been increased muscle protein degradation (3 methylhistidine) and utilization of BCAA.

Key words: COPD, risk factors metabolome, antioxidants, nutritional status.
For citation: Baranova I.I., Leshchenko I.V. Do we consider all COPD risk factors? // RMJ. 2017. № 3. P. 200–205.

Статья посвящена факторам риска ХОБЛ

    Цель публикации: представить современные литературные данные о факторах риска хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), осветить малоизученные причины развития заболевания, которые могут быть триггерами начала болезни и влиять на ее течение.

    Актуальность изучения факторов риска ХОБЛ

    Распространенность ХОБЛ среди взрослого населения старше 40 лет достигает 10–15%. Одной из актуальных проблем ХОБЛ является ранняя диагностика, которая, безусловно, повышает эффективность лечения и профилактики обострений.  Воздействие табачного дыма и профессиональных вредностей – доказанный фактор риска возникновения и развития ХОБЛ [1], но не единственный. 

    Факторы риска ХОБЛ

    За последние годы проведено множество исследований, которые заставляют задуматься о влиянии других факторов риска развития ХОБЛ, кроме табачного дыма и профессиональных вредностей. ХОБЛ характеризуется персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с выраженным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей на действие патогенных частиц или газов. В таблице 1 приведена классификация факторов риска ХОБЛ по их значимости [2]. 
Таблица 1. Классификация факторов риска хронической обструктивной болезни легких по их значимости
    Эпидемиологические исследования показали, что воздействие аэрополлютантов влияет на рост сердечно-сосудистых и легочных заболеваний и повышает смертность [3]. Токсическое воздействие аэрополлютантов на организм человека характеризуется развитием оксидативного стресса, поскольку происходят активация воспалительного ответа и образование цитокинов [4, 5].
    Токсичность частиц повышается при дисбалансе биологических прооксидантных и антиоксидантных процессов [6], которые либо усиливают воздействие оксидантов, либо повышают эффективность антиоксидантной защиты [7]. Наиболее важным источником антиоксидантов для человека являются продукты питания, но пока недостаточно исследований, свидетельствующих, что определенная диета может усилить антиоксидантную защиту от воздействия аэрополлютантов. Однако короткие рандомизированные исследования все же показывают, что антиоксидантные витамины и w-3 полиненасыщенные жирные кислоты могут защитить от острого развития оксидативного стресса при воздействии аэрополлютантов [8].

    Роль нутритивного статуса в системном воспалении

    Известно, что дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами играет существенную роль в патогенезе ХОБЛ, а сигаретный дым содержит оксиданты, которые, способствуя образованию свободных радикалов кислорода, повреждают клеточные липиды, протеины и нуклеиновые кислоты [9]. Свободные радикалы участвуют в патогенезе ХОБЛ благодаря своей способности индуцировать оксидативную инактивацию антипротеиназ, повреждать ткань, разрушать нейтрофилы и запускать синтез медиаторов воспаления. Установлено, что 15–20% курящих болеют ХОБЛ, и только разница в количестве употребляемых сигарет не может объяснить наблюдаемые международные различия в смертности от ХОБЛ [10]. В то время как индивидуальная восприимчивость у курильщиков почти наверняка имеет генетический компонент, недавние исследования установили защитные эффекты некоторых пищевых антиоксидантных витаминов и сопутствующих факторов. 
    В 2015 г. китайские ученые провели метаанализ эпидемиологических исследований, посвященных распространенности ХОБЛ (размещенных в электронных базах MEDLINE и EBSCO с января 1990 г. по июнь 2015 г.). В метаанализе акцент сделан на такие ключевые слова, как диета, диетический паттерн, диетические привычки, пищевой паттерн, ХОБЛ. Авторы проанализировали 427 исследований, из них 13 соответствовали критериям включения в метаанализ, т. е. содержали данные о взаимосвязи диетических паттернов питания и риска развития ХОБЛ. Показана взаимосвязь между особенностями питания и риском развития ХОБЛ. Анализ исследований свидетельствует, что здоровая диета, включающая большое количество овощей, фруктов, диетических волокон, рыбы, способна снижать риск развития ХОБЛ, а употребление копченого и красного мяса, десертов, очищенного зерна является потенциальным риском развития этого заболевания [11]. 
    Взаимосвязь между паттерном здоровой диеты и риском развития ХОБЛ, отражающая результаты метаанализа с использованием модели случайной статистической выборки, представлена на рисунке 1. Получены достоверные данные о снижении риска ХОБЛ при высокой приверженности к здоровой пище в сравнении с рационом, включающим здоровую пищу в минимальном объеме.
Рис. 1. Снижение риска развития ХОБЛ в группе здорового питания (OR=0.55; CI: 0.46, 0.66; р=0.005)
    «Нездоровая» (западная) модель питания характеризуется высоким потреблением всех видов красного и переработанного мяса, очищенного зерна, сладостей, десертов и картофеля фри. На рисунке 2 показана взаимосвязь между западной диетой и риском развития ХОБЛ. Риск развития ХОБЛ выше при использовании западной модели питания.
Рис. 2. Увеличение риска ХОБЛ в группе с повышенным потреблением продуктов диеты западного типа (OR=2.12; CI: 1.64, 2.74; p=0.0002)
    Результаты метаанализа свидетельствуют, что диетический паттерн является важным фактором профилактики развития ХОБЛ. Потенциальный защитный эффект овощей и фруктов, возможно, связан с высокой концентрацией антиоксидантов (например, витаминов С, Е и других каротиноидов), а также витамина А. [12]. В других исследованиях авторы предполагают, что витамин Е не только защищает полиненасыщенные жирные кислоты в клеточных мембранах от оксидативного повреждения, но и представляет основную антиоксидантную защиту мембран [13]. При детальной оценке было показано, что повышенное употребление диетических волокон ассоциируется со снижением риска ХОБЛ [14]. 
    Хотя механизм взаимосвязи между типом питания и риском ХОБЛ неясен, можно предположить, что значение пищевых волокон связано с их противовоспалительным и антиоксидантным действием [15]. Более ранние исследования показывали, что употребление диетических волокон снижает уровень С-реактивного протеина (СРП) [16]. Кроме того, диетические волокна могут модулировать воспаление путем замедления всасывания глюкозы, снижая окисление липидов, или повышая продукцию противовоспалительных цитокинов и оказывая влияние на формирование кишечной флоры [17]. Более того, некоторые исследования показали, что пищевые волокна, особенно водорастворимые (получаемые преимущественно из фруктов и овощей), также могут замедлить абсорбцию крахмала, при этом снижая сахарную нагрузку и, следовательно, предотвращая гиперинсулинемию [18], которая, в свою очередь, повышает риск развития ХОБЛ [19]. «Нездоровая» западная диета способствует повышению риска развития ХОБЛ. Это заключение соответствует более ранним данным, которые свидетельствуют, что употребление красного переработанного мяса связано с повышенным риском ХОБЛ [20]. Этому есть несколько возможных объяснений. Во-первых, копченое или жареное мясо часто содержит большое количество нитратов, нитритов и нитрозаминов. Нитриты образуют реактивные нитрогенные соединения, которые могут усиливать воспалительный процесс в дыхательных путях и легочной паренхиме, вызывая повреждение ДНК, ингибируя митохондриальное дыхание, вызывая выработку нитротирозина и NO-зависимого оксидативного стресса, прогрессирование повреждения легочной функции [21]. Во-вторых, некоторые продукты (определенные зерновые, десерты) имеют высокий гликемический индекс. Предыдущие исследования показали, что гипергликемия связана с нарушением легочной функции, которая является основным критерием ХОБЛ [22]. Результаты исследований подчеркивают важность изменения диеты для первичной профилактики ХОБЛ. Сегодня быстро меняются привычки в питании во всем мире, при этом распространенность неинфекционных заболеваний, включая гипертоническую болезнь, сахарный диабет – болезней, которые связаны с питанием, быстро растет. Это диктует необходимость дальнейших исследований зависимости неинфекционных заболеваний от различных паттернов питания. 

    Фенотипы ХОБЛ и биомаркеры воспаления

    В классификации G.F. Filley et al. (1968) больные с тяжелыми проявлениями ХОБЛ делятся на «розовых пыхтельщиков» (эмфизематозный фенотип) и «синюшных отечников» (бронхитический фенотип). В 2014 г. A.M. Schols et al. (публикация в журнале Европейского респираторного общества) дополнили классификацию характеристикой сопутствующих патологий и описанием системных проявлений ХОБЛ [23]. Выделены 3 метаболических фенотипа ХОБЛ, при которых (эпи)генетические, легочные факторы и образ жизни отражаются на структуре мышечной, костной и жировой ткани пациента с ХОБЛ. Эти фенотипы предполагают оценку функциональных возможностей и кардиоваскулярного риска, а также дифференцированный, персонализированной подход к выбору терапии. Фенотип с кахексией часто связан с эмфиземой, гиперинфляцией, потерей скелетной мышечной массы, изменением структуры мышц, остеопорозом и уменьшением жировой массы. Фенотип с ожирением связан с хроническим бронхитом, увеличением подкожного и висцерального жира, ригидностью артерий и повышением кардиоваскулярного риска. Фенотип с саркопенией и скрытым ожирением характеризуется уменьшением мышечной массы, изменением структуры мышечной ткани, функциональными нарушениями, увеличением жировой ткани, ригидностью сосудов и повышенным кардиоваскулярным риском [24].
    В 2015 г. по результатам известного 3-летнего обсервационного исследования The Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE) был сделан кластерный анализ с целью определения фенотипов ХОБЛ (2164 пациента с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) < 80% от должного значения). Деление на кластеры осуществлялось с использованием таких показателей, как ОФВ1, индекс массы тела (ИМТ), уровень одышки, число лейкоцитов в периферической крови, уровень фибриногена. В результате выделено 5 подгрупп пациентов с ХОБЛ с различными клиническими проявлениями и прогнозом заболевания:
    •  кластер A («среднетяжелые относительно стабильные») – больные с наилучшими показателями функции внешнего дыхания (ФВД) (среднее значение ОФВ1 55%) и наименьшим числом обострений за 3 года;
    •  кластер B («функциональная эмфизема») – пациенты с промежуточными значениями ОФВ1, умеренной эмфиземой и низким уровнем биомаркеров. В этой группе наблюдалось наиболее выраженное прогрессирование эмфиземы, но наилучшая выживаемость в сравнении с другими подгруппами, кроме кластера А;
    •  кластер С («системное воспаление с сопутствующей патологией») – пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, выраженным системным воспалением и худшим прогнозом по выживаемости среди всех фенотипов;
    •  кластер D («эмфизема с частыми обострениями») – пациенты с низкими показателями ФВД (среднее значение ОФВ1 38%), выраженной эмфиземой и частыми обострениями;
    •  кластер E («смешанный») – наиболее гетерогенная группа, самая большая по численности (n=1117) [25]. 
ХОБЛ характеризуется как гетерогенное заболевание с различными проявлениями, которые включают системное воспаление, мышечную дисфункцию и кардиоваскулярные заболевания [26]. Основой для постановки диагноза ХОБЛ являются спирометрические показатели, в частности модифицированный индекс Тиффно менее 70% от должного значения и ОФВ1, который используется для определения степени тяжести ХОБЛ. Как обструктивные нарушения, так и другие проявления ХОБЛ являются результатом системного воспалительного процесса, поэтому особое значение имеет изучение биомаркеров, которые отражают патогенетические процессы, лежащие в основе формирования разных фенотипов ХОБЛ, и, возможно, ответ на терапию [27]. 
    Для выявления значения различных продуктов обмена в развитии болезни необходимо изучать метаболом больных ХОБЛ. Метаболом представляет собой совокупность всех низкомолекулярных метаболитов с массой <1500 Da, являющихся конечным продуктом обмена веществ в клетке, ткани, органе или организме в целом [28]. В 2012 г. опубликованы результаты изучения метаболома в рамках исследования ECLIPSE. У пациентов с ХОБЛ и соответствующих им по полу, возрасту и статусу курения лиц контрольной группы (всего n=244) проводился анализ сыворотки крови с помощью протонного ядерно-магнитного резонанса. Для подтверждения полученных результатов использовалась жидкая хроматография и тандемная масс-спектрометрия. Контрольная группа составила 66 человек, группа с ХОБЛ II стадии – 70 человек, III стадии – 64 человека и IV стадии – 44 человека.
    Особое внимание было направлено на определение изменений состава аминокислот в сыворотке крови у пациентов с ХОБЛ, причем исследовалась сыворотка только у бывших курильщиков, чтобы исключить влияние активного табакокурения на метаболом. Метаболические показатели пациентов с ХОБЛ сравнивались с данными курильщиков, бывших курильщиков и никогда не куривших здоровых лиц. У пациентов с ХОБЛ в данной группе, кроме диагноза ХОБЛ, учитывалось наличие и отсутствие эмфиземы. Метаболический профиль всех пациентов с ХОБЛ в сравнении с контрольной группой свидетельствовал о недостаточном поступлении с пищей определенных компонентов. Результаты исследования показали снижение липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и хиломикрон в сыворотке крови, повышенное содержание кетонов как альтернативного источника энергии (3-гидроксибутират) и снижение ацетилированных гликопротеинов, которые являются продуктами белкового синтеза. 
    У всех больных с ХОБЛ был повышен уровень сывороточного метилгистидина – аминокислоты, которая образуется при построении мышечного белка, это предполагает повышенную деградацию мышечного актина и миозина [29] даже у больных без клинических признаков кахексии. У больных с ХОБЛ крайне тяжелой степени (IV стадии по GOLD) значительно повышается деградация мышечных протеинов (3-метилгистидина) и утилизация аминокислот с разветвленными боковыми цепями (branched-chain amino acids, BCAA) как альтернативный источник энергии для мышц и жировой ткани.  Также у этих пациентов в сравнении с контрольной группой снижалось содержание 3-гидроксиизобутирата, изобутирата ЛПВП. У больных с эмфиземой выявлялось нарушение синтеза креатинина и деградация глицина. У пациентов с высоким уровнем СРП, т. е. явлениями системного воспаления, также была повышена деградация мышечного протеина (3-метилгистидина) и утилизация BCAA (рис. 3, табл. 2). 

Рис. 3. Парциальный 700 МГц 1Н спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) у пациентов IV стадии (по GOLD) (красный цвет) по сравнению с контрольной группой (синий цвет).
Таблица 2. Метаболиты больных с ХОБЛ разной градации в сравнении с контрольной группой
    Скелетная мускулатура непрерывно обеспечивается BCAA из сыворотки крови, тем самым происходит регуляция обмена протеинов и уровня глюкозы в организме. Она продуцирует 90% общего глютамина [30], который, в свою очередь, является источником для пролиферации иммунореактивных клеток [31]. В период голодания мышечный протеолиз и переаминирование BCAA обеспечивают поступление молекул углерода для глюконеогенеза. У пациентов с кахексией повышен уровень глюконеогенеза, который не блокируется поступлением глюкозы [32]. В исследовании ECLIPSE получена корреляция между уровнем BCAA и ИМТ. Таким образом, изменение уровня BCAA может быть проявлением физиологического ответа на снижение массы тела. 
    Приблизительно 25% пациентов с ХОБЛ страдают кахексией, что ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [33]. Кахексия характеризуется снижением уровня BCAA в организме вследствие часто возникающей анорексии у больных с ХОБЛ и недостаточного употребления белковой пищи, что сопровождается повышенным окислением BCAA и глюконеогенезом. Происходит деградация белка для повышения уровня BCAA в сыворотке, при этом образуются глюкогенные аминокислоты, которые участвуют в глюконеогенезе. В исследовании ECLIPSE метаболиты, которые имели сильную корреляцию с маркерами кахексии, также коррелировали с маркерами системного воспаления. В исследованиях показано, что при недостаточном употреблении пищи, при голодании повышается катаболизм белков с кратковременным повышением BCAA в сыворотке [34]. Через несколько недель уровень деградации мышечного белка снижается, а следовательно, снижается уровень BCAA в сыворотке, при этом повышается продукция кетоновых тел. Изучение метаболома больных с ХОБЛ демонстрирует повышение кетоновых тел и снижение BCAA, а у пациентов с эмфиземой также снижалось содержание креатинина сыворотки, глицина, гуанидина ацетата и диметилглицина (рис. 4). 
Рис. 4. Биосинтез креатинина и деградация глицина
    Согласно полученным данным высказывается предположение, что у больных с ХОБЛ снижается функциональная активность митохондрий скелетных мышц. Это соответствует результатам других исследований, которые свидетельствуют, что уже на ранних стадиях ХОБЛ нарушается цепь переноса электронов в митохондриях скелетных мышц и происходит избыточное образование активных форм кислорода [35]. 
    В исследовании показано, что изучение метаболома у пациентов с ХОБЛ дает дополнительную информацию о фенотипах ХОБЛ, поскольку метаболические факторы влияют как на функцию легких, так и на системные проявления заболевания. Наиболее значимым у всех больных с ХОБЛ является активное использование белка в метаболических процессах, при этом у пациентов с эмфиземой и кахексией усиливается деградация белковых структур мышечной ткани. Сниженный ИМТ у больных коррелирует с недостаточным питанием, при этом в митохондриях происходит нарушение окислительных процессов, что подтверждается корреляцией повышенного образования кетоновых тел и клинических параметров. Комбинации таких метаболитов, как BCAA, метилгистидин, фенилаланин, ацетилированный гликопротеин, 3-гидроксипируват и т. д., в дальнейшем могут дать возможность стратифицировать больных с ХОБЛ по уровню белкового обмена, функционального состояния митохондрий и статусу питания [27].
    Таким образом, современные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения особенностей метаболических процессов, оказывающих влияние на формирование фенотипов болезни у больных ХОБЛ. Метаболиты могут являться дополнительными маркерами развития ХОБЛ, его различных клинических проявлений, которые необходимо учитывать при выборе базисной терапии. 
Литература
1. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD study): a population-based prevalence study // Lancet 2007. Vol. 370. P. 741–750.
2. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016. www.goldcopd.com.
3. Brunekreef B., Holgate S.T. Air pollution and health // Lancet 2002; Vol. 360. P. 1233–1242.
4. Nel A. Atmosphere. Air pollution-related illness: effects of particles // Science 2005; Vol. 308. P. 804–806.
5. Schlesinger R.B., Kunzli N., Hidy G.M. et al. The health relevance of ambient particulate matter characteristics: coherence of toxicological and epidemiological inferences // Inhal Toxicol 2006. Vol. 18. P. 95–125.
6. Cross C.E., Valacchi G., Schock B. et al. Environmental oxidant pollutant effects on biologic systems: a focus on micronutrient antioxidant-oxidant interactions // Am J Respir Crit Care Med 2002. Vol. 66. Suppl. 12. P. 44–50.
7. Bowler R.P., Crapo J.D. Oxidative stress in allergic respiratory diseases // J Allergy Clin Immunol. 2002. Vol. 110. P. 349–356.
8. Grievink L., Smit H.A., Brunekreef B. Anti-oxidants and air pollution in relation to indicators of asthma and COPD: a review of the current evidence // Clin Exp Allergy. 2000. Vol. 30. P. 1344–1354.
9. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD // Chest, 2000. Vol. 117. Vol. 303. P. 17.
10. Brown C.A., Crombie I.K., Tunstall-Pedoe H. Failure of cigarette smoking to explain international differences in mortality from chronic obstructive pulmonary disease // J Epidemiol Community Health. 1994. Vol. 48. P. 134–139.
11. Caballero A., Torres-Duque C.A., Jaramillo C. et al. Prevalence of COPD in five Colombian cities situated at low, medium, and high altitude (PREPOCOL study) // Chest. 2002. Vol. 3(2). P. 343–349.
12. Kanervisto M., Vasankari T., Laitinen T. et al. Low socioeconomic status is associated with chronic obstructive airway diseases // Respir Med 2002. Vol. 105(8). P.1140–1146.
13. Harik-Khan R.I., Fleg J.L., Wise R.A. Body mass index and the risk of COPD // Chest. 2002. Vol. 121(2). P. 370–376.
14. Lamprecht B., Schirnhofer L., Kaiser B. et al. Non-reversible airway obstruction in never smokers: results from the Austrian BOLD study // Respir Med. 2008. Vol. 102(12). P. 1833–1838.
15. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al.International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study // Lancet. 2007. Vol. 370(9589). P. 741–750.
16. Eisner M.D. Indoor air, passive smoking, and COPD // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176(5). P. 426–427.
17. Salvi S.S., Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers // Lancet 2009. Vol. 374(9691). P. 733–743.
18. Pasipanodya J.G., Miller T.L., Vecino M. et al. Pulmonary impairment after tuberculosis // Chest 2007. Vol. 131(6). P. 1817–1824.
19. Hnizdo E., Singh T., Churchyard G. Chronic pulmonary function impairment caused by initial and recurrent pulmonary tuberculosis following treatment // Thorax 2000. Vol. 55(1). P. 32–38.
20. Lee Y.K., Nam H.S., Chuang L.H. et al. South Korean time trade-off values for EQ-5D health states: modeling with observed values for 101 health states // Value Health 2009. Vol. 12(8). P. 1187–1193.
21. Elkington P.T., Friedland J.S. Matrix metalloproteinases in destructive pulmonary pathology // Thorax. 2006. Vol. 61(3). P. 259–266.
22. Kim S.H., Oh Y.M., Jo M.W. Health-related quality of life in chronic obstructive pulmonary disease patients in Korea // Health Qual Life Outcomes 2014. Vol. 12. P. 57.
23. Schols A.M., Ferreira I.M., Franssen F.M. et al. Nutritional assessment and therapy in COPD: a European Respiratory Society statement // European Respiratory Journal 2014. Vol. 44. P. 1504–1520.
24. Watz H., Mailänder C., Baier M., Kirsten A. Effects of indacaterol/glycopyrronium (QVA149) on lung hyperinflation and physical activity in patients with moderate to severe COPD: a randomised, placebo-controlled, crossover study (The MOVE Study) BMC // Pulm. Med. 2016. Vol. 16(1). P. 95.
25. Barker B.L., Christopher E., Phenotyping the heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease // Clinical Science 2013. Vol. 124. P. 371–387.
26. Agusti A., Calverley P.M.A., Celli B. et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort // Respir Res. 2010. Vol. 11. P. 122–136.
27. Baljit K., John H. R., Paul A. S. et al. Metabolic profiling detects biomarkers of protein degradation in COPD patients // Eur Respir J. 2012. Vol. 40. P. 345–355.
28. Jordan K.W., Nordenstam J., Lauwers G.Y., Rothenberger D.A., Alavi K., Garwood M., Cheng L.L. Metabolomic characterization of human rectal adenocarcinoma with intact tissue magnetic resonance spectroscopy // Diseases of the Colon and Rectum 2009. Vol. 52 (3). P. 520–525.
29. Young V.R., Munro H.N. Nt-methylhistidine (3-methylhistidine) and muscle protein turnover: an overview // Fed Proc. 1978. Vol. 37. P. 2291–2300.
30. Layman D.L., Walker D.A. Branched chain amino acids: metabolism, physiological function and application // J Nutrition. 2006. Vol. 136. P. 319.
31. Newsholme E., Leech T. et al. Functional Biochemistry in Health and Disease // Chichester, John Wiley and Sons Ltd. 2010. P. 485–507.
32. Baracos V.E., Mackenzie M.L. Investigations of branched-chain amino acids and their metabolites in animal models of cancer // J Nutri 2006. Vol. 136. P. 237–242.
33. Wagner P.D. Possible mechanisms underlying the development of cachexia in COPD // Eur Respir J. 2008. Vol. 31. P. 492–501.
34. Tom A., Nair S. Assessment of branched-chain amino acids and potential for biomarkers // J Nutri 2006. Vol. 136. P. 324–330.
35. Puente-Maestu L., Pe´rez-Parra J., Godoy R. et al. Abnormal mitochondrial function in locomotor and respiratory muscles of COPD patients // Eur Respir J. 2009. Vol. 33. P. 1045–1052.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?