Взаимосвязь показателей системного воспаления и клеточного состава индуцированной мокроты при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Взаимосвязь показателей системного воспаления и клеточного состава индуцированной мокроты при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

string(5) "63972"

Болезни дыхательных путей

3100

03 апреля 2020

ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск, Россия

КГБУЗ ККБ, Красноярск, Россия

ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск

КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Красноярск

Цель исследования: изучение показателей системного воспаления в периферической крови и местного воспаления в дыхательных путях и выявление их возможных взаимосвязей с клинико-функциональными параметрами у больных бронхиальной астмой (БА) в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Материал и методы: в настоящее исследование включены 144 пациента: 1-ю группу составили больные БА аллергического генеза тяжелого течения (n=32), во 2-ю группу вошли больные с сочетанием БА и ХОБЛ (n=38), 3-ю группу составили больные ХОБЛ тяжелого течения — GOLD 3 (n=34). В контрольную группу (n=40) вошли практически здоровые добровольцы. Проведены общеклиническое исследование, оценка функции внешнего дыхания, определение уровня ИЛ-8, ИЛ-1β, ИЛ-10 и миелопероксидазы (МПО) в периферической крови, измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе и анализ клеточного состава индуцированной мокроты.

Результаты исследования: при БА, ХОБЛ и их сочетании отмечается дисбаланс провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов в периферической крови. При сочетании БА и ХОБЛ наблюдается повышение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе и содержание МПО в периферической крови, что взаимосвязано с выраженностью бронхиальной обструкции. Анализ клеточного состава индуцированной мокроты показал, что при изолированной тяжелой БА преобладает эозинофильный тип воспаления, при ХОБЛ (GOLD 3) чаще встречается нейтрофильный биофенотип, а при сочетании БА и ХОБЛ в 51% случаев регистрируется смешанный тип воспаления, в 29% — малогранулоцитарный, в 11% — эозинофильный и лишь у 9% пациентов — нейтрофильный.

Заключение: сочетание БА и ХОБЛ характеризуется более тяжелым течением, низкими показателями функции внешнего дыхания, гиперинфляцией легочной ткани, дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, инициацией оксидативного и нитрозативного стрессов. Клеточный состав индуцированной мокроты свидетельствует об эозинофильном типе воспаления при БА, нейтрофильном типе при ХОБЛ и смешанном типе у большинства больных БА в сочетании с ХОБЛ.

Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, миелопероксидаза, цитокины, индуцированная мокрота, оксид азота.

Association between indicators concerning systemic inflammation and cellular composition of induced sputum in bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease

I.V. Demko^1,2, E.A. Sobko^1,2 S.V. Chubarova¹, E.S. Kublik¹, E.S. Mineieva¹, N.S. Eidenmiller²

¹Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky, Krasnoyarsk

²Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk

Aim: to study the indicators of systemic inflammation in the peripheral blood and topical inflammation in the respiratory tract. Adding that, to identify their possible relationships with clinical and functional parameters in patients with bronchial asthma (BA) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Patients and Methods: the present study included 144 patients. Group 1 consisted of patients with severe allergic BA (n=32), group 2 — patients with BA and COPD (n=38), group 3 — patients with GOLD 3 COPD (n=34). Control group (n=40) included healthy volunteers. A general clinical study, pulmonary function test, determination of IL-8, IL-1β, IL-10 and myeloperoxidase in peripheral blood, exhaled nitric oxide test, and cellular composition analysis of induced sputum were performed.

Results: an imbalance of pro-inflammatory (IL-1β, IL-8) and anti-inflammatory (IL-10) cytokines in the peripheral blood were recorded in BA, COPD and their combination. In BA with COPD, an increase in exhaled NO level and the myeloperoxidase presence in peripheral blood were observed, which was interconnected with the severity of bronchial obstruction. Upon analyzing the cellular composition of induced sputum, it was noted that eosinophilic inflammation type prevailed in isolated severe BA, whereas in COPD (GOLD 3), the neutrophilic biological phenotype was more common, and in BA with COPD, a mixed inflammation type was registered in 51% of cases, in 29% — inflammation with low count of granulocytes, in 11% — eosinophilic, and only in 9% of patients — neutrophilic biological phenotype of inflammation.

Conclusion: the combination of BA and COPD is characterized by a more severe course, low rates of pulmonary function test, pulmonary hyperinflation, an imbalance of pro-inflammatory and an ti-inflammatory cytokines, and the initiation of oxidative and nitrotyrosine stress. The cellular composition of induced sputum indicates the eosinophilic inflammation type in asthma, the neutrophilic type in COPD, and the mixed type in most patients with BA and COPD.

Keywords: bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, myeloperoxidase, cytokines, induced sputum, nitric oxide.

For citation: Demko I.V., Sobko E.A., Chubarova S.V. et al. Association between indicators concerning systemic inflammation and cellular composition of induced sputum in bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. RMJ. 2020;4:11–15.

Для цитирования: Демко И.В., Собко Е.А., Чубарова С.В., Кублик Е.С., Минеева Е.С., Эйдемиллер Н.С. Взаимосвязь показателей системного воспаления и клеточного состава индуцированной мокроты при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. 2020;4:11-15.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) — хронические заболевания, широко распространенные в общей популяции. В настоящее время продолжаются научные исследования, посвященные изучению взаимосвязи этих двух заболеваний [1–3]. Эозинофильное и нейтрофильное воспаление рассматриваются в качестве центрального звена патогенеза и клинических особенностей БА и ХОБЛ [4]. Одни авторы предполагают, что тяжесть течения БА связана с преобладанием эозинофильного воспаления, другие рассматривают роль нейтрофилов в формировании тяжелого течения заболевания, что может быть ассоциировано со снижением чувствительности к противовоспалительным эффектам глюкокортикостероидов. Вместе с тем в рекомендациях Глобальной Инициативы для хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) 2019 г. [5] обсуждается роль эозинофилов в формировании воспаления при ХОБЛ и рассматриваются новые подходы к ведению больных, основанные на уровне эозинофилов в периферической крови и частоте обострений [6].

В настоящее время доказано, что избыток протеиназ в легочной ткани, а также инициация окислительного стресса являются ведущими механизмами формирования воспаления при ХОБЛ. Роль нейтрофилов в потенцировании оксидативного стресса и регуляции воспаления связана, в частности, с таким ферментом, как миелопероксидаза (МПО) [7, 8]. МПО участвует в элиминации микроорганизмов, персистирующих в нейтрофилах и моноцитах, в формировании высокореактивных прооксидантов в пределах фагосомы [9–11] и играет важную роль в обеспечении эффективности клеточного ответа [12–13].

В настоящее время широко обсуждается вопрос о том, что хроническое воспаление дыхательных путей и инициация оксидативного стресса играют главенствующую роль в патогенезе бронхообструктивных заболеваний [14]. Большой интерес вызывает изучение системного воспаления с целью выявления возможных биомаркеров. Так, в докладе, опубликованном Европейским агентством по лекарственным средствам, отмечается, что биомаркеры занимают важное место в разработке современных лекарственных средств и переходе лечения от старого принципа «один размер для всех» к новому — «специфичный препарат в правильной дозе для определенного состояния» [15].

Настоящее исследование является продолжением нашей работы, опубликованной ранее [16]. В доступной литературе нет достаточных данных о роли МПО в формировании воспаления и оксидативного стресса при сочетании БА и ХОБЛ у одного человека, что и послужило поводом к дальнейшему продолжению исследования.

Цель исследования

Изучение показателей системного воспаления в периферической крови и местного воспаления в дыхательных путях и выявление их возможных взаимосвязей с клинико-функциональными параметрами у больных БА в сочетании с ХОБЛ.

Задачи

Изучить содержание провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов, МПО, С-реактивного белка (СРБ) в периферической крови у больных БА, ХОБЛ, а также при их сочетании.

Выявить специфику клеточного состава индуцированной мокроты у больных БА, ХОБЛ и БА в сочетании с ХОБЛ.

Оценить содержание оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе при БА, ХОБЛ, а также при их сочетании.

Выявить возможные взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами и показателями системного воспаления, а также исследовать ассоциацию уровня NO и параметров клеточного профиля индуцированной мокроты.

Материал и методы исследования

В настоящее исследование включены 144 человека: 1-ю группу составили больные с БА аллергического генеза тяжелого течения (n=32); во 2-ю группу вошли больные с сочетанием БА и ХОБЛ (n=38); 3-ю группу составили больные ХОБЛ тяжелого течения, соответствующего критериям GOLD 3 (n=34); в контрольную группу (n=40) вошли практически здоровые добровольцы со средним возрастом 48 [41; 58] лет.

Основные клинико-анамнестические данные пациентов трех групп представлены в таблице 1.

Таблица 1.Основные клинико-анамнестические данные пациентов, включенных в исследование

Критерии включения

Пациенты обоих полов в возрасте от 40 до 75 лет; отсутствие острых респираторных заболеваний в течение предыдущего месяца; объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) до применения бронходилататора ≥30% и <80% от должного значения; письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения

Наличие в анамнезе хронических заболеваний легких, кроме астмы и ХОБЛ, сахарного диабета 1 типа, неконтролируемого сахарного диабета 2 типа, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, инфаркта миокарда в течение предшествующих 12 мес., злокачественных новообразований, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, злоупотребления алкоголем, курения (у больных БА), а также беременные и кормящие грудью женщины.

Для постановки диагноза сочетания БА и ХОБЛ у пациента должны были присутствовать два главных критерия или один главный и два малых критерия. Главные критерии: значимое увеличение ОФВ₁>400 мл и >15% (подтверждение обратимой бронхиальной обструкции), эозинофилия мокроты или ранее диагностированная БА. Малые критерии: повышение сывороточного иммуноглобулина Е (IgE), атопия в анамнезе, прирост
ОФВ₁>200 мл и >12% в двух измерениях и более [17,18].

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводили на базе отделения функциональной диагностики КГБУЗ «Краевая клиническая больница». Оценка параметров ФВД проводилась при помощи спирографии с регистрацией показателя «поток-объем» на аппарате общей плетизмографии (Erich Jaeger, Германия) c компьютерной спирометрией в соответствии с критериями Американского торакального и Европейского респираторного обществ до и после ингаляции бронхолитического препарата (сальбутамола) [19].

Индуцированную мокроту получали путем последовательной ингаляции 3, 4 и 5% гипертонического раствора хлорида натрия через ультразвуковой небулайзер (OMRON NE-U-17, Япония) сеансами по 5 мин под контролем ФВД с последующим подсчетом не менее 400 клеток в 100 полях зрения. Индуцированную мокроту оценивали по общепринятой методике не позднее 2 ч после ее выделения. Полученное количество клеток выражали в процентах. На основании полученных результатов определяли 4 клеточных фенотипа: 1) эозинофильный (≥3% эозинофилов); 2) нейтрофильный (≥61% нейтрофилов); 3) смешанный (≥3% эозинофилов, ≥61% нейтрофилов); 4) малогранулоцитарный (эозинофилов <3%, нейтрофилов <61%) [16].

Определение NO в выдыхаемом воздухе проводилось с помощью аппарата NО Breаth (ppb).

Определение в плазме периферической крови интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-10, ИЛ-8 и МПО выполнено на базе иммунологической лаборатории КГБУЗ «Краевая клиническая больница». Их содержание в плазме крови определялось методом иммуноферментного анализа на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе Multiskan Fc (Termo Fisher Scientific, Финляндия) с использованием коммерческого набора Cloud-Clone Corp. (№ SES134Hu).

Уровень СРБ в плазме крови исследовали с помощью метода кинетики фиксированного времени путем фотометрического измерения реакции антиген-антитело между антителами к человеческому СРБ, иммобилизованными на полистироловых частицах.

Статистическая обработка результатов

Результаты обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 for Windows. Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (Q₁ и Q₃), где Q₁ — 25-й процентиль, Q₃ — 75-й процентиль. Качественные переменные описаны абсолютными значениями и в виде процентных долей и их стандартных ошибок. При сравнительном анализе групп по количественным признакам использовали непараметрический U-критерий Манна — Уитни (не зафиксировано нормальное распределение выборок, определяемое по методу Колмогорова — Смирнова и критерию Шапиро — Уилка). Для оценки связи признаков применен корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Основные клинико-функциональные показатели больных БА, ХОБЛ и БА в сочетании с ХОБЛ были изучены и опубликованы нами ранее [14]. Согласно полученным данным в группе больных БА в сочетании с ХОБЛ регистрировалось наибольшее количество ночных и дневных симптомов, а также наибольшая частота использования короткодействующих β2-агонистов в течение суток. Данные медицинской документации показали, что пациенты этой группы имели более частые обострения и госпитализации в стационар в течение года.

По результатам спирометрии во всех группах регистрировались нарушения бронхиальной проходимости, более тяжелые изменения зарегистрированы у больных ХОБЛ (табл. 2). При анализе показателей бодиплетизмографии отмечено увеличение общей емкости легких (ОЕЛ), остаточного объема легких (ООЛ) и отношения ООЛ/ОЕЛ во всех группах по сравнению с референсными значениями. Наиболее значимые отклонения прослеживаются у больных ХОБЛ (см. табл. 2).

Таблица 2. Некоторые показатели спирограммы и бодиплетизмографии в исследуемых группах

Во всех группах наблюдалось увеличение содержания ИЛ-8, ИЛ-1β, МПО, СРБ в плазме крови (табл. 3). Необходимо отметить, что уровень ИЛ-8 был значимо выше в группах больных БА в сочетании с ХОБЛ и при изолированной ХОБЛ в сравнении с показателями больных БА (р<0,05). В группе больных с тяжелым течением ХОБЛ регистрировалась наиболее высокая концентрация ИЛ-1β, в то время как уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 был ниже, чем в других группах.

Таблица 3. Уровень цитокинов, СРБ и МПО в периферической крови

В настоящее время продолжает активно изучаться содержание уровня NO в выдыхаемом воздухе при различных обструктивных заболеваниях легких. Уровень NO в выдыхаемом воздухе был сравнительно выше при сочетанной патологии (р=0,001) и при изолированной тяжелой БА по сравнению с показателями при тяжелой ХОБЛ (р<0,003) (рис.1).

Рис. 1. Содержание оксида азота (ppb) в выдыхаемом воздухе (значимость различий рассчитывали при помощи непараметрического критерия Манна – Уитни)

Одним из наиболее важных диагностических методов, используемых в клинике легочных заболеваний, является исследование мокроты. В настоящее время большую распространенность получило исследование индуцированной мокроты [20, 21].

При оценке клеточного состава индуцированной мокроты в группе больных тяжелой аллергической БА в 52% случаев регистрировался эозинофильный биофенотип воспаления, у 13% — малогранулоцитарный, в 27% и 7% случаев — смешанный и нейтрофильный. При ХОБЛ в 65% случаев регистрировался нейтрофильный биофенотип, в 35% — малогранулоцитарный. При сочетанной патологии в большем проценте случаев (51%) встречался смешанный (эозинофильно-нейтрофильный) биофенотип воспаления. В 29% случаев наблюдался малогранулоцитарный, у 11% пациентов регистрировался эозинофильный и у 9% — нейтрофильный биофенотип воспаления.

Результаты проведенного корреляционного анализа свидетельствуют о взаимосвязи клинико-функциональных параметров и показателей про- и противовоспалительных цитокинов. В группе больных БА в сочетании с ХОБЛ выявлена положительная корреляционная связь между содержанием СРБ в плазме крови и частотой госпитализаций (r=0,55; p=0,025), между концентрацией ИЛ-8 и количеством обострений (r=0,735; p=0,004); между уровнем ИЛ-8 в крови и содержанием нейтрофилов в индуцированной мокроте (r=0,8; р<0,001). Кроме того, отмечена взаимосвязь между маркерами системного воспаления и показателями ФВД. Так, показана отрицательная корреляционная связь между ОФВ₁ и содержанием ИЛ-8 в крови (r=-0,6; р=0,030); уровнем СРБ и ФЖЕЛ (r=-0,9; р=0,037). Также в этой группе пациентов прослеживается положительная корреляционная связь между уровнем МПО в периферической крови и содержанием NO в выдыхаемом воздухе (r=0,60; р=0,001). Такая связь может быть объяснена следующими патофизиологическими механизмами: во-первых, NO является донором для гемовой группы МПО, а во-вторых, NO может служить физиологическим субстратом МПО, т. к. он является продуктом цитокин-индуцибельной NO-синтазы (iNOS), которая содержится в нейтрофилах [9].

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о том, что сочетание БА и ХОБЛ характеризуется клиническими, функциональными и лабораторными особенностями. Полученные нами данные о преобладании смешанного биофенотипа воспаления в дыхательных путях при сочетании БА и ХОБЛ частично объясняют неэффективность фармакотерапии, что приводит к более частым обострениям и госпитализациям, снижению показателей ФВД, развитию гиперинфляции. Необходимо проведение дальнейших исследований. В частности, особый интерес представляют разработка лечебных программ и выбор наиболее оптимальных схем лечения.

Выводы

При БА, ХОБЛ и их сочетании отмечается дисбаланс провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов в периферической крови с преобладанием первых. Универсальным индикатором системного воспаления для всех групп является СРБ, повышенный уровень которого в периферической крови связан с составом индуцированной мокроты, а также уровнем цитокинов и МПО.

При сочетании БА и ХОБЛ отмечается повышение уровня NO в выдыхаемом воздухе и МПО в периферической крови, что ассоциировано с выраженностью бронхиальной обструкции и свидетельствует о развитии и инициации оксидативного и нитрозативного стрессов.

При анализе биофенотипов индуцированной мокроты можно отметить, что при изолированной тяжелой БА преобладает эозинофильный тип, при ХОБЛ (GOLD 3) в большем проценте случаев отмечается нейтрофильный биофенотип воспаления, в то время как при сочетании БА и ХОБЛ в 51% случаев встречается смешанный тип воспаления, в 29% — малогранулоцитарный, в 11% — эозинофильный, и лишь у 9% пациентов отмечается нейтрофильный паттерн воспаления.

Результаты проведенного корреляционного анализа свидетельствуют о наличии связи клинико-функциональных параметров с уровнем про- и противовоспалительных цитокинов у больных БА в сочетании с ХОБЛ.

1. Gibson P.G., Simpson J.L. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax. 2009;64:728–735.
2. Kauppi P., Kupiainen H., Lindqvist A. et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life. Asthma J. 2011;48:279–285.
3. Andersen H., Lampela P., Nevanlinna A. et al. High hospital burden in overlap syndrome of asthma and COPD. Clinical respiratory J. 2013;7:342–346.
4. Tochino Y., Asai K., Shuto T. et al. Asthma-COPD overlap syndrome-Coexistence of chronic obstructive pulmonary disease and asthma in elderly patients and parameters for their differentiation. J of Gene Medicine. 2017;18(1):5–11.
5. Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2019 Report (Electronic resource). URL: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-POCKET-GUIDE-FINAL_WMS.pdf (access date: 03.03.2020).
6. Kalinina E.P., Denisenko Y.K., Vitkina T.I. et al. The mechanisms of the regulation of immune response in patients with comorbidity of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Canadian Respiratory J. 2016;(6):1–8.
7. Pattison D.I., Davies M.J. Reactions of myeloperoxidase-derived oxidants with biological substrates: gaining chemical insight into human inflammatory diseases. J of Medicinal Chemistrу. 2006;13(27):3271–3290.
8. Лобанова Е.Г., Калинина Е.П., Кнышова В.В. и др. Особенности регуляции иммунного ответа у пациентов с коморбидным течением хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Пульмонология. 2014;(6):5–10. [Lobanova E.G., Kalinina E.P., Knyshova V.V. et al. Features of the regulation of the immune response in patients with comorbid chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. Pulmonology. 2014;(6):5–10 (in Russ.)].
9. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perelman J.M. et al. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy. European Respiratory J. 2013;42(57):400.
10. Гавриленко Т.И., Рыжкова Н.А., Пархоменко А.Н. Миелопероксидаза и ее роль в развитии ишемической болезни сердца. Украинский кардиологический журнал. 2014;(4);119–126. [Gavrilenko T.I., Ryzhkova N.A., Parkhomenko A.N. Myeloperoxidase and its role in the development of coronary heart disease. Ukrainian J of Cardiology. 2014;(4);119–126 (in Russ.)].
11. Malle E. Modification of low-density lipoprotein by myeloperoxidase-derived oxidants and reagent hypochlorous acid. Biochimica et Biophysica Acta. 2006;1761(4):392–415.
12. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: friend and foe. Journal of Leukocyte Biology. 2005;77(5):598–625.
13. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Негруца К.В. и др. ACOS — самостоятельная нозологическая форма? Клиническая картина и диагностика ACOS. Пульмонология. 2018;28(5);519–529. [Fedoseev G.B., Trofimov V.I., Negrutsa K.V. et al. ACOS-independent nosological form? The clinical picture and diagnosis of ACOS. Pulmonology. 2018;28(5);519–529 (in Russ.)].
14. Papaiwannou A., Zarogoulidis P., Porpodis K. et al. Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): current literature review. Journal of thoracic disease. 2014;6(l):146–151.
15. 2006 EMEA/EFPIA. Workshop on Biomarkers. (Electronic resource). URL: https://www.ema.europa.eu/en/events/2006-emeaefpia-workshop-biomarkers (access date: 03.03.2020).
16. Демко И.В., Собко Е.А., Чубарова С.В. и др. Клинико-функциональные параметры, содержание оксида азота и особенности клеточного состава индуцированной мокроты при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. 2018;1(3):4–8. [Demko I.V., Sobko E.A., Chubarova S.V. et al. Clinical and functional parameters, the content of nitric oxide and features of the cellular composition of induced sputum with a combination of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. RMJ. 2018;1(3):4–8 (in Russ.)].
17. Прибылов С.А., Прибылова Н.Н., Самосудова Л.В. и др. Диастолическая дисфункция правого сердца и легочная гипертензия при перекрестном фенотипе — сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких по данным регистра бронхиальной астмы Курской области. Вестник Смоленской медицинской академии. 2017;(3):51–57. [Pribylov S.A., Pribylova N.N., Samosudova L.V. et al. Diastolic dysfunction of the right heart and pulmonary hypertension with cross-phenotype, a combination of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease according to the register of bronchial asthma of the Kursk region. Bulletin of Smolensk Medical Academy. 2017;(3):51–57 (in Russ.)].
18. Овчаренко С.И., Айсанов З.Р., Игнатова Г.Л. и др. ОФВ1/ФЖЕЛ <70% — это стопроцентный маркер ХОБЛ? РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;9(I):9–12. [Ovcharenko S.I., Aisanov Z.R., Ignatova G.L. et al. FEV1/FVC <70% С Is it the COPD absolute marker? RMJ. Medical Review. 2019;9(I):9–12 (in Russ.)].
19. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Негруца К.В. и др. Характеристика мокроты для оценки наличия и характера воспаления бронхолегочного аппарата у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Российский аллергологический журнал. 2015;(1):15–26. [Fedoseev G.B., Trofimov V.I., Negrutsa K.V. et al. Characterization of sputum to assess the presence and nature of inflammation of the bronchopulmonary apparatus in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Russian Journal of Allergy. 2015;(1):15–26 (in Russ.)].
20. Игнатова Г.Л., Антонов В.Н. Возможности лабораторных методов исследования в дифференциальной диагностике заболеваний дыхательных путей. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;9(I):14–17. [Ignatova G.L., Antonov V.N. Laboratory test method possibilities in the differential diagnosis of respiratory tract diseases. RMJ. Medical Review. 2019;9(I):14–17 (in Russ.)].
21. Ю.В. Петрова, А.С. Катрышева, Д.Р. Королева и др. Валидизация предиктивного индекса астмы (API) в российской популяции: данные пилотного исследования. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;2(I):2–6. [Petrova Yu.V., Katrysheva A.S., Koroleva D.R. et al. Asthma Predictive Index (API) validation in the Russian population: pilot study data. RMJ. Medical Review. 2019;2(I):2–6 (in Russ.)].