– фазово–прогрессирующими сегментарными диффузно–дегенеративными, или деструктивными изменениями паренхимы;
– атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной тканью (фиброзом);
– изменениями в протоковой системе поджелудочной железы с образованием кист и конкрементов с нарушением пассажа секрета;
– различной степенью нарушений экзокринной и эндокринной функций.
В клиническом плане ХП представляет собой динамическую, плохо поддающуюся определению болезнь, эволюция которой определяется: причиной вызвавшей, активностью процесса, состоянием окружающих органов, функционально влияющих на работу ПЖ. Все эти факторы влияют на темпы прогрессирования болезни, ее активность, развитие и прогрессирование функциональной несостоятельности, эффективность проводимых лечебных мероприятий.
Основными причинами развития острого обострения ХП являются: алкоголь, заболевания билиарной системы, патология большого дуоденального сосочка, инфекция, метаболические нарушения и использование лекарственных препаратов, которые подразделяются на препараты высокого риска (диуретики, цитостатики, антиметаболиты, сульфаниламиды, наркотики, антибиотики) и препараты потенциального риска (индометацин, салицилаты, некоторые антибиотики). Существуют и не столь частые причины развития ХП, но они редко приводят к развитию функциональной несостоятельности ПЖ.
Диагностика внешнесекреторной
недостаточности ПЖ
Основным симптомом, свидетельствующим о развитии функциональной недостаточности ПЖ, является появление клинических проявлений нарушения пищеварения: понос, стеаторея, снижение массы тела, которые начинают носить постоянный характер. Они появляются в период обострения ХП, но с купированием обострения продолжаются. Из сопутствующих проявлений характерны: метеоризм, тошнота, периодическая рвота, снижение аппетита, физической активности, общая слабость, полифекалия, боли в животе. Появление этого симптомокомплекса является основанием к объективизации экзокринной недостаточности ПЖ и установления степени ее выраженности. При этом используются инвазивные и неинвазивные методы.
Из инвазивных методов используется метод интрадуоденального зондирования с использованием в качестве стимуляторов секреции – секретиновый, секретин–холецистокининовый, секретин–церулеиновый, метиониновый и др. тесты. Забор секрета ПЖ может быть осуществлен также и с помощью протоковой канюляции. На сегодняшний день зондовые исследования используются редко из–за трудоемкости методик, они травматичны и самое главное – они недостаточно стандартизированы. Из неинвазивных методов следует отметить: определение суточной стеатореи, определение степени энзимов в кале и других биологических субстратах (изучается химотрипсин, эластаза I). Из наиболее простых и применяемых в настоящее время следует отметить изучение «Эластазы I» в кале. Удобством этого метода является независимость показателей при использовании ферментных препаратов в лечении заболеваний ПЖ и вторым важным аспектом является возможность установления степени выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Так, о нормальной функции ПЖ свидетельствует уровень эластазы больше 200 мкг/г кала, уровень от 100 до 200 мкг/г кала – свидетельствует о легкой и умеренной недостаточности ПЖ, уровень меньше 100 мкг/г кала – о тяжелой степени недостаточности ПЖ.
В настоящем исследовании изучена группа больных, страдавших ХП – всего 260 участников. Характеристика больных представлена в диаграммах на рисунке 1.
Как видно из представленных данных, большинство составили больные алкогольным (59,5%) и билиарно зависимым панкреатитом (30,2%). Мужчин было 163 (63%), женщин – 97 (37%).
Диагностика ХП и его обострений осуществлялась принятым комплексом обследования (УЗИ–тесты: увеличение размеров всей или части ПЖ, изменение структуры, феномен уклонения ферментов определялся по наличию выпота в левой плевральной полости, наличию жидкости в брюшной полости; в крови – по уровню амилазы, липазы – в динамике). У отдельных больных, когда ультразвуковое исследование оказывалось неэффективным, использовалось рентгенологическое исследование и компьютерная томография. Кроме диагностики обострения ХП, у всех больных проводилось изучение внешнесекреторной функции ПЖ по эластазному тесту (Эластаза I в кале). При этом у 76% больных в остром периоде была установлена внешнесекреторная недостаточность ПЖ. Эластазный тест изучался в динамике (каждые 10 дней и в периоде стойкой клинико–лабораторной ремиссии). Показатель оказался динамичным по мере купирования обострения.
Группа со стойкой недостаточностью внешнесекреторной функции ПЖ составила 46% (120 больных). Преимущественно это были больные с продолжительностью заболевания более 10 лет. Такие больные в последующем нуждаются в постоянной заместительной терапии ферментными препаратами. Все больные в периоде обострения заболевания нуждаются в комплексном лечении, принцип которого заключается в следующем:
1) купирование боли, уменьшение и снятие интоксикации, которая переводит процесс из локально ограниченного в мультиорганно–распространенный;
2) купирование прогрессирования отечно–интерстициональной стадии панкреатита с целью предотвращения развития «хирургических» осложнений при неосложненном и ограниченном неинфицированном панкреонекрозе;
3) стабилизация клинической ситуации, которая достигается созданием функционального покоя ПЖ и постепенным выходом ПЖ к функциональным нагрузкам;
4) лечение осложнений острого некроза – несостоятельности внешне– и внутрисекреторной недостаточности ПЖ;
5) ферментное возмещение при формировании внешнесекреторной недостаточности ПЖ постоянного типа (постоянно).
Исходя из этих принципов больные в остром периоде (обострение ХП) получали октреотид в течение 3–5 дней в зависимости от интенсивности обострения. Синтетические аналоги сандостатина оказывают угнетающее действие на экзокринную функцию ПЖ, на секрецию гастрина, соляной кислоты, секретина и др. биологически активных веществ гастропанкреатической системы, по существу, препарат блокирует секрецию поджелудочной железы, что является мощным терапевтическим воздействием. Одновременно больным назначались блокаторы желудочной секреции (ИПП – парентерально 3–5 дней). Больные получали Лансопразол (40–80 мг/сутки) внутривенно, затем больной переводился на энтеральное введение, которое получал в полной суточной дозе до восстановления структурно–функциональной активности ПЖ – в общей сложности в течение 3–4 месяцев. В тех случаях, когда боли не уступали «базисной терапии», использовались ненаркотические анальгетики. Назначались также ферментные прапараты – в основном с целью создания функционального покоя ПЖ, уменьшения секреции и внутрипротокового давления, которое является одним из основных патогенетических механизмов развития и поддержания обострения ХП. У всех участников исследования боли были слабыми или умеренными. Комплексная терапия привела к купированию или заметному ослаблению болей у 71,4% больных. Остальные больные нуждались в использовании анальгетиков (первые 3–4 дня лечения).
Ферментная терапия является одним из важнейших компонентов лечения панкреатита, выполняя разную роль в остром периоде и в стадии внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Наиболее привычной точкой зрения по поводу использования ферментов в острую фазу болезни является то, что при попадании ферментов в двенадцатиперстную кишку они разрушают релизинг–пептиды (секретин и холецистокинин), вызывая уменьшение панкреатической секреции и обеспечивая функциональный покой ПЖ, являющейся основой купирования острой фазы болезни. Однако современные ферменты (микрогранулированные, покрытые защитной оболочкой) освобождают действующее начало в нижележащих отделах тонкой кишки, участвуя в пищеварении.
Вышеизложенная схема не срабатывает, но эффект пищеварения в условиях недостаточной выработки ферментов ПЖ не менее важен, поскольку восстанавливая пищеварение, они уменьшают внутрикишечное давление, восстанавливая градиент давления и пассаж секрета ПЖ, что не менее важно в лечении обострения ХП.
После купирования обострения ХП группа со стойкой недостаточностью внешесекреторной функции ПЖ составила 120 больных. Эти больные нуждались в постоянной заместительной терапии ферментными препаратами с отработкой достаточной дозы и ее коррекцией в процессе ведения таких больных.
Мы провели сравнительное изучение ферментных препаратов Пензитал (1 группа, n=60) и Креон (2 группа, n=60). Группы были адекватными по степени внешнесекреторной недостаточности ПЖ.
Пензитал содержит 212 мг панкреатина с энзимной активностью липазы 6000 ЕД FYP, амилазы – 4500 ЕД FYP, протеазы – 300 ЕД. Креон – содержит панкреатина 150 мг с энзимной активностью липазы 10 000 ЕД, амилазы – 8000 ЕД, протеаз – 600 ЕД.
Для Пензитала при умеренной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (ВСНПЖ) суточная доза была 2 таблетки 3 раза в сутки, при тяжелой – 3 таблетки на прием. Для Креона при умеренной ВСНПЖ – 2 капсулы (10 000 ЕД липазы) 3 раза в сутки, при тяжелой ВСНПЖ – 1 капсула (25 000 ЕД липазы) 3 раза в сутки.
Оценка эффективности лечения осуществлялась на основании оценки динамики выраженности основных симптомов нарушения пищеварения (боли в животе, вздутие, нарушение стула, тошнота, повышенное газообразование) и на основании данных копрологического исследования (динамики креатореи за счет мышечных волокон, сохранивших поперечную исчерченность, динамики креатореи за счет мышечных волокон, потерявших поперечную исчерченность, динамики стеатореи за счет нейтрального жира и динамики повышенного содержания клетчатки).
Дозы препаратов подвергали коррекции в зависимости от полученного эффекта (времени купирования боли, диареи, вздутия и расстройств пищеварения). Эффективность лечения представлена на 1–7–й диаграммах.
Полученные результаты лечения
В ходе проведенных исследований отмечена сопоставимая терапевтическая эффективность ферментных препаратов – Пензитал и Креон в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом: болевой синдром купирован в 1–й группе – у 40% больных ХП, во 2–й группе у 18% больных; выраженность диареи уменьшилась с 60 до 20% в 1–й группе и с 63 до 27% – во 2–й группе; явления метеоризма уменьшились с 60 до 20% в 1–й группе и c 88 до 18% – во 2–й; креаторея за счет мышц, сохранивших поперечную исчерченность, уменьшилась с 60 до 20% в 1–й группе и с 45 до18% – во 2–й группе; креаторея за счет мышц, потерявших поперечную исчерченность с 63 до 36% в 1–й группе и с 50 до 30% – во 2–й группе; стеаторея за счет нейтрального жира уменьшилась (практически не определялась) – в 1–й группе и с 27 до 9% – во 2–й группе; уменьшение клетчатки с 70 до 30% в 1–й и с 45 до 27% – во 2–й группе (рис. 1–7).
Если сравнивать адекватные дозы препаратов, больший положительный эффект в динамике изученных показателей мы наблюдали при приеме Пензитала. Контролем достаточности дозы можно рассматривать прекращение диареи, прекращение потери массы тела и уровень белка сыворотки крови. Изменение эластазного теста (повышение) может рассматриваться только как тест, свидетельствующий о связи ВСНПЖ с активностью процесса, при стабильной недостаточности ВСНПЖ показатели эластазного теста стабильны. Изучение Эластазы I должно проводиться не реже 1 раза в квартал. В последующем при стабилизации клинической ситуации Эластазу I следует изучать реже (1 раз в 6 месяцев). При стабильном уровне ее значений и клиническом «спокойствии» доза получаемого фермента может считаться достаточной. За больными с нормализовавшимися показателями ВСНПЖ, измененными в период обострения, следует вести тщательное наблюдение (в том числе контролируя уровень Эластазы I). При тенденции к снижению назначение ферментов можно считать обоснованным, причем не только в качестве заместительной терапии, но и в качестве терапии, предупреждающей обострение.
В заключение следует отметить, что у больных ХП в период обострения развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Введение ферментов в комплекс терапии обострений ХП помогает в первую очередь восстановить пассаж секрета ПЖ, так как восстановление пищеварения уменьшает внутрибрюшное давление, изменяет градиент давления, что способствует противовоспалительному эффекту лечения и созданию функционального покоя ПЖ. При стабильной функциональной недостаточности ПЖ лечение ферментами носит заместительный характер и проводится постоянно.
Выводы
1. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у больных с хроническим панкреатитом в период обострения фиксируется у 76% больных по данным эластазного теста (Эластаза I).
2. Включение ферментных препаратов в комплексную терапию обострений ХП является оправданным исходя из двух позиций:
а) создание функционального покоя ПЖ;
б) восстановление пищеварения ведет к купированию клинической симптоматики за счет восстановления градиента давления и восстановления пассажа секрета ПЖ.
3. В качестве заместительной терапии следует использовать препараты 4–го поколения (Пензитал и др.), исходная доза которых может быть рассчитана по данным эластазного теста. Стартовой должна быть доза не менее 54 000 ЕД липазы в сутки.
4. Контролем достаточности дозы ферментного препарата должны быть критерии: адекватное пищеварение, уровень белка, уровень эластазы I, который необходимо оценивать в динимаке.
Литература
1. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. «Этиологические аспекты терапии хронического панкреатита» Consilium–medicum, №6 – 2005, 444–447.
2. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Сергеев А.В., Шапошникова О.Ф. «Октреотид в терапии больных с обострением хронического панкреатита» Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005, №5, 61.
3. Минушкин О.Н. «Хронический панкреатит, патогенез, диагностика, фармакотерапия». Эффективная фармакотерапия, №1, 2006, 6–23.
4. Минушкин О.Н. «Хронический панкреатит, этиология, эпидемиология, классификация» Фарматека, №2 – 2007, 53–57.
5. Минушкин О.Н., Максимов В.А. «Некоторые спорные вопросы патогенеза и лечения хронического панкреатита» 8 съезд Научного общества гастроэнтерологов России со школой Американской гастроэнтерологической ассоциации. – М.: 4–7 марта 2008г.
6. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодиков Г.В. «Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами» Фарматека, №13 – 2008, 103–109.
7. Осипенко М.Ф., Векшина Ю.Ю. «Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к её коррекции» Фарметека, №13 – 2008, 47–53.
8. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. «Болезни поджелудочной железы: практическое руководство» М., 2009г., 736с.
