Эффективность мебеверина гидрохлорида в коррекции моторных нарушений кишечника

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №2 от 17.02.2005 стр. 101
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Назарбекова Р.С. Эффективность мебеверина гидрохлорида в коррекции моторных нарушений кишечника // РМЖ. 2005. №2. С. 101

У 50–70% пациентов c заболеваниями желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) имеются симптомы, свидетельствующие о нарушении моторной функции кишечника независимо от наличия или отсутствия органической патологии органов пищеварения [6]. В соответствии с Римским консенсусом II к функциональным заболеваниям кишечника относятся синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный метеоризм, функциональный запор и функциональная диарея. Из указанных функциональных заболеваний наиболее значимым является СРК, который проявляется комплексом моторно–секреторных расстройств кишечника. Диагноз СРК может быть поставлен при наличии на протяжении не менее 12 (необязательно последовательных) недель в году абдоминального дискомфорта или болей, которые сочетаются не менее чем с двумя из трех следующих признаков: уменьшение после дефекации; и/или нарушение частоты стула; и/или изменение консистенции кала. Для детализации характера функциональных расстройств кишечника анализируются следующие признаки, присутствующие на протяжении не менее 25% этого времени:

– нарушение частоты стула (чаще трех раз в день или реже трех раз в неделю);
– изменение консистенции кала (твердый фрагментированный, жидкий, водянистый);
– нарушение акта дефекации (необходимость длительного натуживания, неотложные позывы, чувство неполного опорожнения кишечника);
– выделение слизи при акте дефекации;
– скопление в кишечнике газов и ощущение вздутия живота [13].
При СРК могут наблюдаться также астенические, невротические и даже психастенические симптомы (головная боль, усталость, недомогание, депрессия, беспокойство, чувство тревоги, повышенная раздражительность и др.). У значительной части больных выявляются функциональные нарушения пищевода, желудка и билиарной системы.
Основными факторами патогенеза СРК являются расстройства моторики кишечника, висцеральная гиперчувствительность, снижение толерантности к пищевым веществам, наследственная предрасположенность, предшествующие острые кишечные инфекции и психосоциальные расстройства [8]. В то же время практически все органические заболевания ЖКТ (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, злокачественные опухоли, желчно–каменная болезнь, хронический панкреатит и др.), а также многие заболевания других органов и систем, при которых отмечаются поражения нервно–мышечного аппарата или наблюдается гормональный дисбаланс, также сопровождаются нарушением моторной активности пищеварительного тракта. Наличие свойственных СРК нарушений функций кишечника и клинических симптомов при многих заболеваниях ЖКТ позволило ряду авторов высказать предположение о существовании синдрома перекреста между ними. Клинические проявления, обусловленные моторными нарушениями кишечника, однотипны независимо от наличия или отсутствия структурных нарушений в нем и представлены, в первую очередь, болевым синдромом [2].
Абдоминальный болевой синдром висцерального типа является ведущим как в клинике СРК, так и органических заболеваниях кишечника. Висцеральная боль возникает при наличии патологических стимулов во внутренних органах и проводится симпатическими волокнами. Болевые рецепторы полых органов желудочно–кишечного тракта расположены в мышечной и серозной оболочках. Основными импульсами для возникновения висцеральной боли являются повышение давления в полом органе и растяжение его стенки; реже – растяжение капсулы паренхиматозных органов, натяжение брыжейки и сосудистые нарушения.
Моторная функция желудочно–кишечного тракта определяется активностью гладкомышечных клеток, которая находится в прямой пропорциональной зависимости от концентрации в них цитозольного Са2+. Ионы кальция благодаря активации внутриклеточных биоэнергетических процессов (фосфорилирование белков, превращение АТФ в цАМФ и др.) способствуют соединению нитей актина и миозина и обеспечивают сокращение мышечного волокна. Необходимым условием для сокращения мышечного волокна является высокая активность фосфодиэстеразы, которая участвует в расщеплении цАМФ и обеспечивает энергией процесс соединения актина с миозином. Транспорт ионов кальция в клетку осуществляется через специальные потенциалзависимые или медленные кальциевые каналы. В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов, которые различаются по биофизическим свойствам, по их локализации в тканях и по содержанию дискретных рецепторов для различных групп лекарственных препаратов – блокаторов кальциевых каналов.
В регуляции транспорта ионов кальция участвует ряд нейрогенных медиаторов: ацетилхолин, катехоламины (норадреналин), серотонин, холецистокинин, мотилин и др. Сокращение мышечного волокна стимулируется ацетилхолином, который выделяется при активации вагуса, а его релаксация опосредуется медиатором симпатической нервной системы – норадреналином. Эндогенные опиоидные пептиды и серотонин играют двоякую роль в сократительной активности миоцитов желудочно–кишечного тракта. При стимуляции m– и d–опиоидных рецепторов, а также 5–МТ4–серотониновых рецепторов миоцитов происходит усиление, а при стимуляции k–опиоидных и 5МТ3–серотониновых рецепторов – замедление моторики пищеварительного тракта. В то же время точные механизмы действия серотонина на мышечные волокна желудочно–кишечного тракта не установлены. Имеются предположения о вовлечении в эти процессы ацетилхолина. Тахикинины (три типа пептидов: субстанция Р, нейрокинин А и В), связываясь с соответствующими рецепторами миоцитов, повышают их моторную активность не только в результате прямой активации, но и вследствие выделения ацетилхолина.
Нарушения двигательной функции органов пищеварения играют значительную роль в формировании не только болевого синдрома, но и большинства диспепсических расстройств (чувство переполнения в желудке, отрыжка, изжога, тошнота, рвота, метеоризм, поносы, запоры). Большинство из указанных выше симптомов могут наблюдаться как при гипокинетическом, так и при гиперкинетическом типе дискинезий. Требуется тщательное обследование пациентов для уточнения характера этих расстройств и выбора адекватной терапии. Одним из наиболее частых функциональных нарушений кишечника, в том числе и при наличии органической патологии органов пищеварения, является гиперкинетическая дискинезия, включающая повышение тонуса и/или перистальтической активности гладкой мускулатуры кишечника. При спастической дискинезии любого отдела пищеварительного тракта наблюдается повышение внутрипросветного давления и нарушение продвижения содержимого по полому органу, что создает предпосылки для возникновения боли, запоров и метеоризма. Спастическая дискинезия мышечной оболочки стенки полого органа или сфинктеров – наиболее частый механизм развития болевого синдрома при эзофагоспазме, дисфункции сфинктера Одди и пузырного протока, синдроме раздраженного кишечника. При этом скорость нарастания давления в просвете полого органа пропорциональна интенсивности болевого синдрома. При гипермоторной дискинезии увеличивается скорость транзита химуса по кишке, нарушаются процессы всасывания воды и осмотически активных субстанций, увеличивается объем содержимого, что приводит к развитию болевого синдрома и диареи.
Для купирования абдоминального болевого и диспепсического синдрома в комплексном лечении заболеваний желудочно–кишечного тракта традиционно используются релаксанты гладкой мускулатуры, которые включают несколько групп препаратов.
1. Препараты, воздействующие на этапе проведения нервного импульса/гуморального сигнала (нейротропные спазмолитики): холинолитические средства.
2. Препараты, воздействующие непосредственно на гладкомышечные клетки (миотропные спазмолитики): блокаторы натриевых каналов; блокаторы кальциевых каналов; донаторы оксида азота (нитраты); ингибиторы фосфодиэстеразы (производные изохинолина).
Этапы сокращения мышечного волокна и точки приложения мышечных релаксантов представлены в таблице 1.
При использовании миогенных спазмолитиков (как и М–холиноблокаторов) необходимо учитывать существенные индивидуальные различия в эффективности и снижение ее в процессе лечения, отсутствие селективности эффектов (действуют практически на всю гладкую мускулатуру, включая мочевыделительную систему, кровеносные сосуды и др.). Применение большинства миогенных спазмолитиков, особенно длительное, приводит к развитию гипомоторной дискинезии и гипотонии сфинктерного аппарата пищеварительного тракта, и поэтому данные препараты используются кратковременно.
Для коррекции моторных расстройств желудочно–кишечного тракта в курсовой терапии широко применяются лекарственные средства, снижающие содержание цитозольного Са в миоцитах. Одним из таких препаратов является гидрохлорид мебеверина (Дюспаталин), при приеме которого отмечается сохранение нормального тонуса и перистальтики после купирования мышечного спазма. Экспериментальные исследования показали, что мебеверин обладает двумя эффектами. Первый из них сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, что нарушает процессы поступление натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и прекращает вход кальция в клетку через медленные каналы. В результате снижаются процессы фосфорилирования миозина и снимается спазм мышечного волокна (антиспастический эффект). Второй эффект обусловлен снижением пополнения внутриклеточных кальциевых депо, что приводит лишь к кратковременному выходу ионов калия из клетки и ее гиперполяризации. Последняя предупреждает развитие гипотонии мышечной стенки. Этот эффект мебеверина выгодно отличает его от действия других миотропных спазмолитиков, вызывающих длительную гипотонию.
Цель исследования: оценить клиническую эффективность мебеверина (Дюспаталина) в купировании абдоминального болевого синдрома и нарушений стула при СРК и заболеваниях желудочно–кишечного тракта с наличием органической патологии.
Материал и методы. После подписания информированного согласия каждым пациентом в исследование было включено 56 больных (39 женщин и 17 мужчин), в возрасте от 18 до 57 лет. Средний возраст – 41,3 года.
Критерии включения пациентов в исследование:
1. Возраст старше 18 лет.
2. Наличие у больных клинических симптомов, свойственных СРК.
Критерии исключения пациентов из исследования:
1. Беременность или период кормления.
2. Наличие онкологических заболеваний, а также патологии ЖКТ, требующей хирургического лечения.
3. Перенесенные в анамнезе операции на брюшной полости, за исключением аппендэктомии и холецистэктомии.
4. Наличие болезни Крона, язвенного колита или другого заболевания органов пищеварения в фазе обострения, а также декомпесированных заболеваний других органов и систем, препятствующих достоверной оценке эффективности препарата.
По нозологическому принципу и методу лечения были сформированы 3 группы: группу 1 составили 15 пациентов с СРК с преобладанием диареи; группу 2 – 21 пациент с СРК с преобладанием запоров. В группу 3 вошло 20 пациентов со спастической дискинезией толстой кишки при различных заболеваниях органов пищеварения в фазе ремиссии, из них 6 пациентов с язвенной болезнью, у которых при эндоскопическом исследовании выявлялись рубцовые изменения луковицы двенадцатиперстной кишки; 4 – с дивертикулярной болезнью толстой кишки и 10 пациентов с гепатобилиарной патологией.
Все больные с первого дня лечения получали Дюспаталин по 200 мг 2 раза в сутки за 20 минут до еды на протяжении 4 недель. Больным с диареей дополнительно назначали кишечные адсорбенты (гидроокись магния и алюминия, или карбонат кальция и др. в общепринятых дозах) через 1 час после еды до нормализации стула. Больные с запорами дополнительно получали лактулозу (Дюфалак) по 15–30 мл 1 раз в сутки или (при выраженном метеоризме) – форлакс 1–2 пакетика в сутки до восстановления стула. В ряде случаев пациентам назначался психотропный препарат по согласованию с психотерапевтом. Всем больным было рекомендовано соблюдение диеты в соответствии с основным заболеванием.
Наряду с общепринятыми клинико–лабораторными тестами обследуемым больным проводилось исследование толстой кишки (ирригоскопия в сочетании с сигмоскопией или колоноскопия). При изучении клинической эффективности динамика степени выраженности симптомов оценивалась с использованием балльной системы. Степень выраженности симптома считалась легкой (1 балл), если он не нарушал активности больного и не требовал приема лекарств. При средней степени выраженности (2 балла) симптом не нарушал активность больного, но требовал «самопомощи» (прием лекарств, изменение ритма приема и качества пищи и др.); при тяжелой (3 балла) – симптом нарушал активность больного и для его купирования требовалась врачебная помощь. Выраженность симптомов оценивали до начала лечения, ежедневно в процессе терапии и после ее окончания. При оценке эффективности лечения выделяли: хороший результат – полное прекращение симптомов и сохранение ремиссии не менее недели после окончания лечения; удовлетворительный результат – уменьшение выраженности симптомов на 1 балл; неудовлетворительный результат – симптомы без существенной динамики. Из 56 больных, включенных в исследование, 54 – полностью закончили лечение, 2 – выбыли из исследования, так как не явились на окончательный визит. Результаты их лечения расценивались как неудовлетворительные.
Результаты исследования. До лечения у всех включенных в исследование пациентов имел место болевой синдром различной степени выраженности, которая суммарно составила 2,6±0,25 балла. У 41 (73,2%) больного боли ассоциировались с запорами, а у 15 (26,8%) – с диареей. После 4–х недельной комплексной терапии с включением Дюспаталина у большинства больных отмечена положительная динамика. Болевой синдром полностью купировался у 75,9% больных и сохранялся только у 13 (24,1%), при этом степень выраженности его значительно уменьшилась (с 2,6±0,25 до 1,1±0,1 балла, р<0,05) и у большинства не потребовалось дальнейшее применение препарата. Нормализация стула отмечена у 77,8% больных, у остальных больных (как с запорами, так и с диареей) выраженность нарушения стула снизилась более чем на 1 балл. Положительный эффект был отмечен и в отношении метеоризма, выраженность которого существенно снизилась (табл. 2).
Оценка эффективности курсового лечения Дюспаталином представлена в таблице 3.
Хороший и удовлетворительный результат курсового лечения, включающего Дюспаталин, получен у подавляющего большинства включенных в исследование больных (80,4%), независимо от характера моторных нарушений кишечника и от наличия или отсутствия органической патологии органов пищеварения. Неудовлетворительный результат лечения отмечен у 11 (19,6%) больных, включая двух пациентов, исключенных из исследования.
Следует отметить хорошую переносимость и безопасность препарата. Побочных эффектов во время курса лечения не было отмечено. Гематологические и биохимические показатели крови до и после лечения сохранялись в пределах нормы.
Обсуждение полученных результатов. При функциональных и органических заболеваниях кишечника большая роль отводится симптоматической терапии, направленной, в первую очередь, на восстановление моторной функции кишечника. С нарушениями последней связывается развитие таких симптомов, как абдоминальная боль, нарушения стула и метеоризм. В купировании данных симптомов традиционно используются спазмолитики, включая мебеверин [11]. Однако большинство публикаций посвящено эффективности данных препаратов при СРК и лишь в единичных работах оцениваются результаты использования их при нарушениях функции кишечника у больных с заболеваниями органов пищеварения [1]. В связи с этим проведенное нами изучение эффективности спазмолитика Дюспаталина в купировании болевого синдрома и диспепсических расстройств как при СРК, так и при органической патологии ЖКТ является актуальным.
Проведенные нами исследования показали высокую эффективность четырехнедельного приема мебеверина в дозе 200 мг 2 раза в сутки в купировании болевого синдрома, метеоризма и нормализации стула как при СРК, так и при органических заболеваниях органов пищеварения. Анализ литературы свидетельствует, что, начиная с 1965 года, после внедрения в клиническую практику, были проведены многочисленные исследования по оценке его эффективности и безопасности при лечении СРК. Так, в ряде двойных слепых исследований эффективность в купировании абдоминального болевого синдрома и нарушений стула оказалась статистически выше по сравнению с плацебо [3,12]. Проведены также сравнительные исследования эффективности и других миотропных спазмолитиков по купированию симптомов СРК [9,14]. В мультицентровом двойном слепом исследовании сравнивалась эффективность приема мебеверина (135 мг х 3 раза в сутки) и антихолинергического препарата дицикловерина (10 мг х 3 раза в сутки) на протяжении 8 недель по купированию функциональной абдоминальной боли при СРК. К 4–й неделе лечения более чем у 80% пациентов, принимавших мебеверин, отмечалось улучшение, особенно это касалось снижения частоты болевых приступов в течение первой недели терапии [9].
Одной из важных задач в лечении больных с заболеваниями органов пищеварения является нормализация стула. Последнее достигается использованием препаратов, восстанавливающих нормальный транзит и консистенцию кишечного химуса. В проведенном нами исследовании мебеверин использовался как при запорах, так и при поносах. Различия в ведении данных групп больных были связаны с назначением препаратов, нормализующих консистенцию кала. Нормализация моторной функции кишечника и связанных с ней нарушений стула (по клиническим признакам) наблюдалась у 44 из 56 (75%) больных, включенных в исследование. Полученные нами результаты согласуются с данными P.R. Ewans et al., которые в своем исследовании показали, что оральный прием мебеверина оказывал регуляторный (нормализующий) эффект на моторную функцию кишки у больных СРК (как с преобладанием запоров, так и с преобладанием диареи) и не влиял на моторную функцию кишки у здоровых [5].
В настоящем исследовании использовалась пролонгированная форма в виде капсул. Капсула содержит микросферы мебеверина, покрытые двумя слоями. Внешний слой кислотоустойчив, а внутренний состоит из препарата пролонгированного действия. Подобное строение капсулы позволяет мебеверину высвобождаться на всем протяжении ЖКТ, включая ободочную кишку, что является чрезвычайно важным в лечении функциональных заболеваний кишечника. Сравнительные перекрестные исследования препарата, выпускаемого в капсулах с пролонгированным эффектом (200 мг 2 раза в сутки) и в виде таблеток (135 мг 3 раза в сутки) в лечении СРК показали одинаково высокую эффективность [7,10,15]. Однако прием препарата в виде капсул дважды в сутки безусловно улучшает комплайенс больного.
В проведенном нами исследовании при использовании как виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами, нормализующими консистенцию кала, не отмечено побочных эффектов. Аналогичные данные по оценке безопасности и переносимости были получены в клинических исследованиях с участием более чем 3500 пациентов. Практически во всех исследованиях доказана хорошая переносимость и безопасность препарата независимо от дозы (до 800 мг в сутки) и длительности применения (до 12 недель непрерывно). А.М. Connell в своем исследовании отметил, что отсутствие у побочных эффектов дает препарату преимущества над стандартными антихолинергическими средствами, которые оказывают влияние не только на орган–мишень, но и на другие системы организма [4], в связи с чем может использоваться у пациентов с глаукомой и гипертрофией предстательной железы. В мета–анализе исследований 8 препаратов, обычно используемых при лечении СРК, занимает первое место по отсутствию побочных эффектов [11]. В редких случаях сообщалось об аллергических кожных реакциях и слабости.
Полученные нами результаты исследования эффективности мебеверина, а также анализ литературных данных позволяют сделать заключение о наличии у данного препарата не только выраженного спазмолитического эффекта, способного быстро и эффективно купировать болевой синдром, обусловленный спазмом гладкой мускулатуры кишечника, но отметить и его эукинетическое действие – нормализацию транзита химуса по кишке. Это является обоснованием для применения препарата как при запорах, так и при диарее. Дюспаталин является эффективным и безопасным препаратом в лечении абдоминального болевого синдрома, обусловленного наличием СРК или вторичными моторными нарушениями при многих гастроинтестинальных заболеваниях.







Литература
1. Ильченко А.А, Гельмедов М.Н. Применение мебеверина гидрохлорида при билиарной патологии в условиях поликлиники // Врач.2003. №12. С. 1–2.
2. Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии // Клиническая фармакология и терапия 2002. № 4. С. 1– 4
3. Berthelot J., Centonze M. Etude controle en double aveugle Duspatalin (mebeverini) contre placebo, dans le tretement du colon irritable. Gaz. Med. Fr. 1981; Vol. 88/16. P.2341–2343.
4. Connel A. M. Physiological and clinical assessment of the effect of the musculotropic agent mebeverin on the human colon.// Br. Med. J. 1965. Vol. 2. P. 848–851.
5. Evans P. R., Bak Y–T., Kellow J.E.. Mebeverine alters small bowel motility in irritable bowel syndrome. //Aliment. Pharmacol. Ther. 1996 Vol. 10. P. 787–793.
6. Ferguson A., Sircus W., East–Wood M. Frequency of «functional» gastrointestinal disorders. //Lancet. 1977. Vol. 2. P. 613–614.
7. Fletcher C.P. Clinical experience with mebeverine 200 mg.// Data of file, Sovey 1997.
8. Francis C.Y, Whorwell P.J. The irritable bowel syndrome. //Postgrad. Med.J. 1997. Vol. 73. P.1–7.
9. Grillage M. G., Nankani J.N. et al. A randomized, double–blind study of mebeverine versus dicyclomine in the treatment of functional abdominal pain in young adults.// Br. J Clin. Pract. 1990 Vol. 44. P. 176–179.
10. Inauen W., Halter F. Clinical efficacy, safety and tolerance of mebeverine slow relase(200mg) versus meberine tablets in patient with irritable bowel syndrome. //Drug. Invest. 1994. Vol. 8. P. 234–240
11. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta–analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. //Aliment. Pharmacol. Ther. 1994. Vol. 8. P. 499–510.
12. Thasman–Jones C. Mebeverine in patient with the irritable colon syndrom: double blind study. //N. Z. Med. J. 1973. Vol. 77. P. 232–235.
13. Tompson W. G., Creed F., Drossman D., Heaton K.W., Mazzacca G. Functionale Bowel Disease and functional abdominal pain. // Gastroenterology Internationale. 1992. Vol.5. P.75–91.
14. Tudor G. J. A general practice study to compare alverine citrate with mebeverine hydrocloride in the treatment of irritable bowel syndrome. //Br. J Clin. Pract. 1986. Vol. 40. P. 276–278.
15. Van Outruve M., Mayeur S., Meeus M. A. et al. A double–blind crossover comparison study of the safety and efficacy of mebeverine with mebeverine sustained release in the treatment of irritable bowel syndrome. //J Clin. Pharm. Ther. 1995. Vol. 20. P. 277–280


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?