• блокада выхода кальция из внутриклеточных депо гладкой мускулатуры (мебеверин);
• блокада М–холинорецепторов гладкомышечной клетки (гиосцина бутилбромид).
ФДЭ принадлежит важная регулирующая роль в процессе мышечного сокращения. Поскольку ФДЭ IV типа представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желче– и мочевыводящих путей, то ее блокада дротаверином оказывает универсальное спазмолитическое действие, независимо от степени контракции или причины, ее вызвавшей.
Дротаверин в отличие от гиосцина бутилбромида и других миотропных спазмолитиков обладает противоотечным и антивоспалительным эффектами. Позитивные фармакодинамические свойства лежат в основе его патогенетического лечебного эффекта и широко используются не только для снятия острого спастического синдрома, но и при обеспечении длительной фармакотерапии хронических заболеваний кишечника со спастическим синдромом, сопровождающимся коликообразными или распирающими болями. Отсутствие антихолинергической активности положительным образом сказывается на переносимости дротаверина, в том числе и при сопутствующей патологии и совместном приеме с другими препаратами [2].
Пик концентрации дротаверина в плазме при приеме внутрь наблюдается в течение 45 мин, что характеризует его как быстро всасывающийся фармакологический агент. После однократного перорального приема 80 мг максимальная концентрация в плазме исходного соединения (136–320 нг/мл) достигается через 2 ч. Биодоступность дротаверина при приеме внутрь составляет 60%. Препарат хорошо проникает в различные ткани: ЦНС, жировую ткань, миокард, легкие, почки, печень, стенку мочевого и желчного пузыря, кишки, сосудистую стенку. Метаболизируется (окисляется) почти полностью до монофенольных соединений, метаболиты быстро конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 16 ч. Около 60% дротаверина при пероральном приеме выделяется через кишечник и до 25% – с мочой [3].
Блокада выхода кальция из внутриклеточных депо гладкой мускулатуры. Действие препаратов этой группы основывается на нарушении первого этапа процесса сокращения – деполяризации мембраны гладкомышечных клеток. Наиболее известный препарат с этим механизмом действия – мебеверин. Он связывается с молекулярными структурами натриевых каналов, не затрагивая холинорецептор. К тому же препарат уменьшает отток ионизированного калия из клетки, поэтому устраняет спазм, не вызывая гипотонии толстой кишки [4]. Хорошо абсорбируясь в кишечнике, активно метаболизируется при прохождении через стенку кишки и печень. Метаболиты препарата выводятся с мочой.
Одна из старейших групп лекарственных средств – блокаторы М–холинорецепторов в различных отделах желудочно–кишечного тракта [5]. Безопасность терапии М–холинолитиками увеличилась с созданием гиосцина бутилбромида, который накапливается в гладкой мускулатуре желудочно–кишечного тракта, выводится из организма в неизмененном виде почками. Препарат применяется при болях в животе, обусловленных спазмом, и имеет достаточно селективное действие, может вызывать типичные для М–холинолитиков побочные эффекты (по сравнению с плацебо на 4% чаще).
Выбор миотропного спазмолитика в последнее время основывается не только на его фармакодинамике, но и на стоимости. К сожалению, понятие утилитарной стоимости очень прочно вошло во врачебное мировоззрение (сравнение стоимостей упаковок различных препаратов) и часто является единственным аргументом для принятия решения о применении лекарственного средства. Это далеко не всегда верно, поскольку фармакоэкономика оценивает стоимость полученного результата, только таким путем возможно получение реальных данных об экономичности того или иного метода лечения. Если затраты на достижение результата при сравнении двух различных препаратов меньше у какого–либо из них, утилитарные стоимости лекарств могут не иметь значения для предпочтения режима фармакотерапии.
Оптимальной моделью для определения затрат по устранению абдоминальных болей спастического генеза является СРК. До настоящего времени экономические расчеты по этой тематике не производились. Тем не менее подобный анализ представляется весьма актуальным как для практического здравоохранения, так и собственно для больного, который некоторые препараты, например дротаверин, может приобретать самостоятельно без рецепта.
Целью экспертизы было сравнить клинико–экономические характеристики основных оригинальных миотропных спазмолитиков – дротаверина, мебеверина и гиосцина бутилбромида.
Материалы и методы
Ретроспективный анализ историй болезни 120 больных, лечившихся в клинической больнице г. Электростали с диагнозом «Синдром раздраженной кишки, смешанная форма с преобладанием болей» в течение июля 2009 – марта 2010 г., проведен согласно следующим критериям включения:
• больные с СРК, сопровождающимся спастическими болями в животе;
• возраст – старше 14 лет;
и исключения:
• злокачественные новообразования любой локализации;
• беременность и период лактации;
• тяжелое состояние больного.
Отобранные истории болезни были разделены на три группы в зависимости от миотропного спазмолитика, применявшегося при болевом абдоминальном синдроме, вызванном спазмом кишки. Первую группу в 40 чел. составили больные, получавшие дротаверин (Но–шпа, таблетки 40 мг, Санофи–Авентис), вторую – 40 чел., получившие мебеверин (Дюспаталин, капсулы 200 мг, Солвей фарма), третью – 40 чел., лечившиеся гиосцина бутилбромидом (Бускопан, таблетки 10 мг, Берингер Ингельхайм). Группы не различались по половозрастному составу, длительности заболевания к моменту начала фармакотерапии (табл. 1). Больные получали вышеперечисленные миотропные спазмолитики в дозах, обеспечивавших положительную динамику спастического и болевого синдрома. Средние суточные дозы и дозы, суммарно полученные в пересчете на одного больного к окончанию срока наблюдения, представлены в таблице 1.
По записям в истории болезни оценивались следующие параметры с учетом формализации их выраженности.
Болезненность при пальпации живота
Нет 1
слабая 2
средней интенсивности 3
выраженная 4
Болезненность при пальпации живота
Нет 1
Локальная 2
Разлитая 3
Симптомы вздутия живота
Отсутствуют 1
Маловыраженные 2
Выраженные 3
Физикальные признаки спазма кишечника
Нет 1
Слабовыраженные 2
Выраженные 3
Симптомы нарушения моторики
Нет 1
Слабовыраженные 2
Выраженные 3
Сумма баллов признаков представлена в виде общеклинического счета (ОКС), динамика которого оценивалась от начала лечения до приема спазмолитиков и в точках «24 часа с момента начала фармакотерапии», «3 дня», «7 дней», «при выписке из стационара».
Все больные получали сопутствующую диетотерапию и фармакотерапию, исключавшую иные спазмолитики, кроме проанализированых в данной экспертизе.
В качестве фармакоэкономических методов использовались общепринятые: анализ «стоимость–эффективность» (в случае равных результатов по ОКС) и анализ «минимизации стоимости» (в случае различия результатов по ОКС) [5]. Оценивались прямые расходы на Но–шпу, Дюспаталин и Бускопан, стоимость упаковок которых определена как средневзвешенная аптечных цен по г. Москве на конец апреля 2010 г. [6].
Результаты обработаны стандартными статистическими методами с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel.
Результаты и обсуждение
Половозрастных различий между группами больных не выявлено (табл. 1), во всех группах преобладали женщины, что соответствует общим статистическим данным по распространенности данной патологии [7]. В целом возраст больных был ниже 50–летнего горизонта, что подтверждает данные о поражении этим заболеванием трудоспособной части населения [8], хотя и встречалось небольшое количество пациентов старших возрастных групп. В среднем длительность заболевания к моменту рассматриваемого курса фармакотерапии составила 5–6 лет, причем в группе больных, получавших Но–шпу, чаще встречались лица с более длительным анамнезом заболевания и более тяжелыми формами, чем в остальных (на 4 человека больше, чем в группе Дюспаталина, и на 5 больше, чем в группе Бускопана). Сопутствующая патология зафиксирована у половины больных в каждой группе. В основном это заболевания системы органов пищеварения, отличные от СРК – хронический гастрит, гастроэзофагеально–рефлюксная болезнь, хронический холецистит и др. Все эти заболевания находились в стадии ремиссии к моменту госпитализации по основной нозологии.
Длительность применения Но–шпы и Дюспаталина до стихания клинических признаков обострения была одинакова и составила в среднем 9 дней, при использовании Бускопана имелась тенденция к увеличению сроков применения до 10 дней, хотя различия и не были статистически достоверны. Среднесуточные дозы препаратов находились в пределах среднетерапевтических. С учетом стоимости всего периода фармакотерапии спазмолитиками несомненные экономические преимущества даже по утилитарной стоимости имеет Но–шпа, лечение которой стоило на 51,5% меньше, чем Дюспаталином, и в 6,45 раза ниже, чем Бускопаном (рис. 1).
Таким образом, утилитарная стоимость (без учета динамики эффективности) дня лечения Но–шпой значительно меньше, чем Дюспаталином или Бускопаном.
Для оценки экономической эффективности произведен подсчет стоимости с учетом ОКС (табл. 2). Исходный ОКС по группам достоверно не различался, что позволило сделать вывод об однородности групп. По мере осуществления фармакотерапии ОКС закономерно снижался, и при выписке из стационара он был минимальным, что соответствовало полному стиханию симптоматики. Однако если динамика уменьшения объективных патологических признаков при использовании Но–шпы и Бускопана была сходной и достоверно о положительной динамике можно было судить уже через 24 ч, то существенное улучшение при использовании Дюспаталина зафиксировано позже – через 3 дня от начала терапии. Вместе с тем ОКС для Но–шпы по точке «через 24 ч от начала фармакотерапии» был достоверно меньше, чем у Дюспаталина и Бускопана. Для каждой точки наблюдения экономический анализ выполнен следующим образом: СЕА – для точки «24 ч», СМА – для всех остальных (табл. 3).
Подсчет для точки «24 ч» произведен по формуле:
CER = стоимость дня применения миотропного спазмолитика / ΔОКС на этот день по сравнению с исходным в %,
где CER – параметр «стоимость–эффективность»
Параметр CER, отражающий стоимость 1% достигнутой через 24 ч эффективности, был наименьшим при использовании Но–шпы и наибольшим – при применении Бускопана. Учитывая достижение равной эффективности по ОКС после 3 сут. лечения, проведен анализ «минимизации стоимости», предусматривающий определение стоимости миотропных спазмолитиков последовательно за 3 дня, за 7 дней и по окончании лечения. Одинаковая эффективность достигается за счет различных затрат на фармакотерапию, которые были меньше при использовании Но–шпы в сравнении с Дюспаталином и Бускопаном (на 52% и 83,3% соответственно) (рис. 2).
Если средства, отпущенные на лечение 100 больных Бускопаном, направить на лечение Но–шпой, то с той же эффективностью можно лечить 645 больных. Если же их направить на приобретение Дюспаталина, то станет возможным пролечить 312 человек.
Таким образом, по фармакоэкономическим параметрам, оцененным по динамике стихания объективных признаков абдоминальной боли при СРК, наиболее экономична Но–шпа, наименее – Бускопан. Дюспаталин занимает промежуточное положение по фармакоэкономической эффективности.
Анализ динамики отдельных объективных признаков выявил некоторые особенности в действии рассматриваемых миотропных спазмолитиков. Так, уже через 24 ч от начала фармакотерапии только Но–шпа эффективно уменьшала объективные признаки абдоминального болевого синдрома, связанного со спазмом (табл. 4), менее эффективно действовал Дюспаталин, динамики при использовании Бускопана при анализе этой временной точки не отмечено. Достоверные различия с исходным уровнем при применении Дюспаталина и Бускопана появились только после недели их применения, что свидетельствует о более быстром и стойком антиспастическом действии Но–шпы и связанным с ним купированием болевого синдрома, вызванного спазмом кишки. Параметр экономической эффективности Но–шпы через 24 ч ее применения значительно лучше, чем у двух других миотропных спазмолитиков (рис. 3). CER для Но–шпы по точкам «24 ч» и «через 3 дня фармакотерапии» меньше, чем для Дюспаталина и Бускопана, на 89%; 95 и 88,1%; 96% соответственно.
В группе больных, получавших Но–шпу, полная нормализация комплексного показателя «Болезненность при пальпации живота» через 24 ч была зафиксирована у 27 чел., в то время как в двух группах таких пациентов было меньше: при приеме Дюспаталина – 4, при приеме Бускопана – 1. Эффективность вложений в купирование болевого абдоминального синдрома, вызванного спазмом кишечника, по точке «24 ч» оценена как отношение стоимости лечения миотропными спазмолитиками в течение суток для больных, у которых абдоминальная боль, вызванная спазмом кишки, была купирована, к стоимости суточного лечения у всех больных в группе. Для Но–шпы по точке «24 ч» на 40 больных было затрачено 540 руб., а для тех, у кого синдром был купирован (27 чел.) – 364,5 руб. Индекс рентабельности – 0,675. Соответствующие значения для Дюспаталина – 0,1, для Бускопана – 0,025. Таким образом, рентабельность Но–шпы по рассматриваемой точке в 6,7 раз выше, чем Дюспаталина, и в 27 раз – чем Бускопана.
Прибыльность вложений определена как отношение затрат на лечение миотропными спазмолитиками у тех, у кого был получен эффект по комплексной точке «Болезненность при пальпации живота» через 24 ч после начала фармакотерапии, к сумме затрат у тех, у кого эффект не был достигнут. Для Но–шпы этот параметр составил 2,07, для Дюспаталина – 0,11, для Бускопана – 0,03. Таким образом, прибыльность вложений может быть интерпретирована следующим образом: на каждый вложенный в Но–шпу рубль через 24 ч от начала лечения можно получить 1,07 руб. экономического эффекта по устранению болевого абдоминального синдрома, вызванного спазмом кишечника, в то время как фармакотерапия Дюспаталином и Бускопаном убыточна – с каждого вложенного рубля потери составляют 89 и 97 коп. соответственно (рис. 4).
Таким образом, всесторонний комплексный фармакоэкономический анализ подтверждает, что Но–шпа обладает лучшей клинико–экономической эффективностью при купировании абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки, в сравнении с Дюспаталином и Бускопаном.
Оценка переносимости препаратов произведена с учетом шкалы Наранжо [9]. Побочные эффекты при применении мебеверина и гиосцина бутилбромида не зарегистрированы. При применении дротаверина у 3 больных в дозах 240 мг/сут. наблюдалась транзиторная тошнота, не потребовавшая фармакологической коррекции и отмены препарата. После снижения суточной дозы до 200 мг тошнота у этих больных не возобновлялась. Таким образом, возникшие дозозависимые побочные эффекты дротаверина могут быть признаны малосущественными и не влияющими на эффективность.
В заключение можно сделать следующие выводы.
• Миотропные спазмолитики дротаверин, мебеверин и гиосцина бутилбромид являются эффективными средствами купирования абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки, оцененного на модели синдрома раздраженной кишки.
• Дротаверин обладает более быстрой динамикой по уменьшению признаков спазма и связанной с ним абдоминальной боли в сравнении с мебеверином и гиосцина бутилбромидом, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата первого ряда для оказания быстрой помощи при возникновении боли спастического генеза в животе.
• Но–шпа имеет отчетливые клинико–экономические преимущества по сравнению с Дюспаталином и Бускопаном при лечении абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки, как за счет меньшей утилитарной стоимости, так и по фармакоэкономическим параметрам «стоимость–эффективность» и «минимизация стоимости».
• Использование Но–шпы для лечения абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки, экономически выгодно и способствует рациональному расходованию средств.
Заявление от авторов
Проведенный клинико–экономический анализ осуществлен по итогам применения оригинальных Но–шпы, Дюспаталина и Бускопана в реальной клинической практике и не может быть экстраполирован на генериковые формы этих препаратов.
Заявление о конфликте интересов
Настоящим авторы подтверждают отсутствие финансирования проведенной экспертизы третьими лицами или организациями.
Литература
1. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки. Практическое руководство для врачей. М, РГА, 1999; 28 c.
2. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Клиническая фармакология но–шпы. Методическое пособие для врачей. М., 2002.10 с.
3. Blasko G. Pharmacology, mechanism of action and clinical significance of a convenient antispasmodic agent: drotaverine. JAMA India – The physician’s update, 1998, 1;6:63–70.
4. Tyrakowski T, Mlodzik–Danielewicz N, Kurek W et al. Mebeverine influences sodium ion transport in the distal colon // Pharmacol Rep. 2006;58 (5):765–769 Мехтиев С.Н, Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А. Выбор спазмолитиков при абдоминальной боли в гастроэнтерологии. Методические рекомендации для врачей. СПб., 2005. 18 с.
5. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых решений / Пол ред. В.Б. Герасимова, А.Л. Хохлова, О.И. Карпова. – М.: Медицина, 2005. – 352 с.
6. http://www.medlux.ru
7. Khoshkrood–Mansoori B., Pourhoseingholi M.A., Safaee A. et al. Irritable bowel syndrome: a population based study // J Gastrointestin Liver Dis. – 2009;18(4):413–418.
8. Coffin B. Diagnosis of irritable bowel syndrome // Gastroenterol Clin Biol. – 2009;33 (Suppl. 1): S9–16.
9. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin. Pharmacol. Ther., 1981; 30: 239–45.
