Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных функциональных заболеваний желудочно–кишечного тракта, частота встречаемости которого по данным различных авторов находится в пределах от 3 до 22% [1–3]. Примерно 12% посещений больными врачей общей практики связано с СРК. Данный синдром является основной причиной направления врачами общей практики больных к гастроэнтерологам [4–7]. Частые визиты пациентов, включающие различные обследования, ложатся тяжелым бременем на систему здравоохранения.
Обновленные критерии диагноза СРК (Римские критерии II) включают ощущение боли или чувство дискомфорта в животе в течение не менее чем 12 недель за последние 12 месяцев. Эти симптомы должны должны уменьшаться после дефекации и/или сопровождаться изменениями частоты и/или органолептических свойств стула [2]. Несмотря на целый ряд существующих гипотез, патофизиологический механизм развития СРК остаётся не до конца изученным [1]. В настоящее время пока нет способов излечения данного заболевания, а действующие методики направлены на облегчение симптомов [8]. Эффективность ряда используемых в настоящее время методов лечения была изучена в плацебо-контролируемых исследованиях. Выраженность действия изучаемых препаратов была подтверждена лишь у небольшой части пациентов [9,10]. В этой связи прилагается немало усилий для разработки новых лечебных подходов. Во многих странах для лечения СРК применяют препараты растительного происхождения. Достоверные данные об эффективности подобных средств отсутствуют. Целью настоящей работы являлась оценка эффективности и безопасности находящегося в продаже препарата STW 5 и его модификаций, исследуемых в настоящее время, в лечении СРК в рамках плацебо–контролируемого рандомизированного клинического исследования.
Пациенты и методы
Дизайн исследования и набор пациентов
Данное исследование было плацебо–контролируемым, двойным слепым и многоцентровым. Протокол исследования и форма информированного согласия пациентов были одобрены этическим комитетом и соответствовали требованиям Хельсинкской декларации. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании.
Двести восемь амбулаторных пациентов (124 женщины, средний возраст 43,6±12,9 лет) с хроническим СРК (диагностируемым на основании появления у больных ощущения боли или чувства дискомфорта в животе на протяжении не менее чем 3 месяцев в течение последних 12 месяцев, сопровождавшимися нарушениями дефекации, например запором, диареей или их чередованием) были включены в исследование несколькими врачами, имеющими частную практику. Органические заболевания были исключены на основании результатов проведенной колоноскопии, ультразвукового исследования брюшной полости, а также общего и биохимического анализа крови. Пациентов с наличием в анамнезе или на момент обследования органических заболеваний желудочно–кишечного тракта в исследование не включали.
При первичном обследовании у каждого пациента определяли доминирующий симптом нарушения функции толстой кишки: запор, диарею или их чередование.
Лечение
После стандартного обследования пациентов просили прекратить прием любых препаратов, действующих на желудочно–кишечный тракт, в течение недели, предшествовавшей рандомизации. По окончании данного недельного периода пациенты, соответствовавшие критериям включения, были распределены в одну из четырех групп, получавших препарат STW 5, STW 5–II, экстракт иберийки горькой или плацебо. Каждый из препаратов принимали 3 раза в сутки по 20 капель на протяжении 4 недель.
Основные показатели эффективности
Основные показатели эффективности являлись суммы баллов по шкале СРК (от 0 до 12) и по шкале боли в животе (от 0 до 21). Эти два показателя оценивали при каждом посещении: за 7 дней до рандомизации (день –7), в день рандомизации (день 0), через 2 недели после начала лечения (день 14) и через 4 недели после начала лечения (день 28). Выраженность симптомов и боли оценивалась по 4–балльной шкале Likert (0 – отсутствует, 1 – легкая, 2 – умеренная, 3 – тяжелая), также рассчитывали упомянутые выше суммы баллов. Суммы баллов основывались на комплексных шкалах, что обеспечивало их достоверность и надежность и согласовывалось с новыми рекомендациями ICH Biostatistics (Рекомендации E9) [11].
Шкала СРК. Эта шкала состоит из следующих симптомов: вздутие живота/метеоризм, ощущение тяжести или переполнения, ощущение неполного опорожнения и изменения характера дефекации (запор, диарея или их чередование).
Шкала боли в животе. Эта шкала включает следующие симптомы: боль в верхних отделах живота справа и слева, боль в нижних отделах живота справа и слева.
Вторичные показатели эффективности
Дневники пациентов. Начиная с первого дня исследования, пациенты ежедневно описывали эпизоды дискомфорта, вызванного СРК, в дневниках, используя визуальную аналоговую шкалу (0–100 мм, 0 – дискомфорт отсутствует, 100 – наиболее интенсивный дискомфорт). Пациентов также просили документально отметить первый день, когда они почувствовали первое существенное улучшение (полное избавление от симптомов или заметное улучшение симптомов СРК).
Оценки эффективности и переносимости лечения пациентами и исследователями. Исследователи и пациенты оценивали эффективность и переносимость лечения на 14 и 28–й дни по 6–балльной шкале Likert, как «очень хорошую», «хорошую», «удовлетворительную», «достаточную», «неудовлетворительную» и «плохую».
Переносимость и побочные эффекты
Помимо субъективной оценки переносимости, осуществлявшейся пациентами и врачами, переносимость также исследовали путем оценки при каждом посещении основных общих и лабораторных показателей в – 7 и 28–й дни. При выявлении отклонений в лабораторных показателях более чем на 20% по сравнению с более ранними значениями лечение прекращали. Все побочные эффекты, развившиеся в период лечения, были зарегистрированы.
Использовавшиеся препараты
Три препарата растительного происхождения, использованные в данном исследовании, включали следующие экстракты:
А) Доступный в продаже препарат STW 5: иберийка горькая, ромашка, перечная мята, тмин, лакричный корень, мелисса лимонная, чистотел, корень дудника, плоды чертополоха.
Б) Исследуемый препарат STW 5–II: иберийка горькая, ромашка, перечная мята, тмин, лакричный корень, мелисса лимонная.
В) Экстракт иберийки горькой.
Также были использованы плацебо сходного вида и вкуса. С целью подтверждения того, что пациенты не смогут отличить плацебо от активных веществ, мы провели дополнительное исследование, с участием 12 здоровых добровольцев. Из них пятеро правильно идентифицировали действующее вещество, а 7 указали на плацебо, как на действующее вещество. Основываясь на этих результатах, можно предполагать, что заслепление было адекватным.
Рандомизация
Пациентов распределяли в одну из четырех групп лечения с применением компьютерной программы RANCODE–PLUS V3.1 (Gauting,4Germany 1992). Пациенты и исследователи не обладали информацией о лечении. Исследователи получали запечатанные конверты, в которых содержалась информация о том, какой препарат получает пациент. Эти конверты могли быть вскрыты только в случае чрезвычайной ситуации.
Численность пациентов в группах
В связи с наличием 3 групп сравнения мы применили поправку Бонферрони для расчета ошибки типа а. Ошибка типа b была определена на уровне 0.2, что соответствует статистической силе 0.8. Для суммы баллов по шкале боли в животе интервал значений составлял от 0 до 21. Мы предположили, что после лечения интервал значений в наших группах составит 16, а стандартное отклонение 4. Клинически значимым мы считали различие в 2,5 балла. При подобных показателях в группах должно быть не менее 47 пациентов. Учитывая возможность выбывания пациентов, мы планировали включить в исследование в общей сложности 200 человек (по 50 в каждой группе).
Статистический анализ
На первом этапе мы сравнивали эффективность лечения каждым из трех активных препаратов с плацебо. При этом использовались суммы баллов шкал СРК и болей в животе, полученные на 14 и 28–й дни лечения. При проведении анализа применялся многовариантный тест Wei и Lachin [12]. Данный тест является вариантом теста Вилкоксона. Окончательный анализ включал пациентов, у которых эффективность лечения была оценена хотя бы один раз [13].
При оценке различия между окончательными и исходными показателями использовался тест Манна–Уитни. При оценке «времени до первого существенного улучшения» применялся тест Cox–Mantel, при сравнении нескольких групп – тест Крускала–Уоллиса. Все остальные аналитические выкладки носили описательный характер.
Результаты
Дизайн исследования и рандомизация
пациентов
Дизайн исследования и распределение пациентов по группам представлены на рисунке 1. Все 208 пациентов, прошедших рандомизацию, получили лечение и были включены в анализ его безопасности (STW 5 (n=51), STW 5–II (n=52), экстракт иберийки горькой (n=53), плацебо (n=52). У одного пациента (группа STW 5–II) эффективность лечения не оценивали. Этот пациент не был включен в анализ эффективности, который, соответственно, был основан на данных 207 пациентов. Четыре пациента (трое в группе STW 5 и один, получавший экстракт иберийки горькой) прекратили лечение после первого обследования на 14–й день вследствие недостаточной эффективности. В этих случаях при расчете эффективности учитывалось последнее доступное значение.
Характеристики пациентов
Основные характеристики пациентов представлены в таблице 1. Существенных различий в показателях, отражавших тяжесть заболевания, между группами не выявлено (рис. 2 и 3).
Основные оценивавшиеся показатели
Шкала симптомов СРК. Средние суммы баллов шкалы СРК представлены на рисунке 2. После двух недель лечения сумма баллов была значительно меньше среди получавших препараты STW 5 и STW 5–II по сравнению с плацебо (р=0,0085 и р=0,0006 по сравнению с плацебо, соответственно). После 4 недель лечения было отмечено возрастание различия между этими группами (р=0,001 и р=0,0003 по сравнению с плацебо, соответственно). Прием экстракта иберийки горькой не превосходил по эффективности плацебо (р=0,0781 и р=0,1207 на 14 и 28–й день лечения, соответственно).
Шкала болей в животе. Средние значения суммы баллов по шкале болей в животе представлены на рисунке 3. Препараты STW 5 и STW 5–II статистически достоверно превосходили плацебо по данным, полученным через 2 (р=0,0033 и р=0,0035, соответственно) и через 4 недели (р=0,0009 и р=0,0005, соответственно) лечения. Различия между иберийкой горькой и плацебо не были достоверными ни через 2 (р=0,1166), ни через 4 недели (р=0,1473) после начала лечения.
Эффективность лечения в отношении влияния на суммы баллов по шкале СРК и болей в животе представлена в таблице 2. Для большинства симптомов улучшение в результате приема препаратов STW 5 и STW 5–II было значительно более выраженным по сравнению с плацебо.
Вторичные показатели эффективности
Общая оценка эффективности. Врачи оценивали эффективность лечения как «очень хорошую» или «хорошую» у 64,7% пациентов, получавших STW 5, и у 72,6% пациентов, получавших STW 5–II. Данный показатель был ниже у пациентов, получавших экстракт иберийки горькой (47,2%) и плацебо (38,5%). Различие между группами было статистически достоверным (р=0,0001). STW 5 и STW 5–II достоверно превосходили плацебо (р=0,01 и р<0,0001 соответственно), в то время как иберийка горькая от плацебо не отличалась (р=0,2754). Существенных различий между оценками врачей и оценками пациентов не отмечено.
Дневники
Анализ данных дневников показал, что степень снижения выраженности дискомфорта, вызванного СРК, была более значительной среди получавших STW 5 и STW 5–II по сравнению с другими группами. Средние значения представлены в таблице 3.
Время до наступления «первого существенного улучшения» было значительно меньше среди получавших STW 5 и STW 5–II по сравнению с плацебо (р=0,0039 и р=0,0003, соответственно), но не по сравнению с иберийкой горькой (р=0,5720).
Эффективность лечения STW 5 и STW 5–II не зависела от того, какой тип симптомов преобладал изначально.
Безопасность лечения
Общая оценка переносимости лечения не различалась между группами. Во всех группах переносимость обычно оценивали как «очень хорошую» или «хорошую» (по оценкам врачей на 28–й день: STW 5 97,9%, STW 5–II 90,2%, экстракт иберийки горькой 83,0%, плацебо 88,5%). Существенных различий между оценками врачей и пациентов не было. Серьезных побочных эффектов не отмечено. Два неопасных побочных эффекта были описаны пациентами: один в группе, получавшей экстракт иберийки горькой (головная боль, лечение продолжено) и один в группе, получавшей STW 5 (запор, лечение продолжено). Биохимический анализ крови не выявил каких–либо существенных изменений по окончании лечения по сравнению с исходными показателями.
Обсуждение
Настоящее многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование показало то, что как уже доступный в продаже препарат STW 5, так и его исследуемый в настоящее время аналог STW 5–II эффективны в лечении СРК. В то же время экстракт иберийки горькой не оказывал существенного влияния на симптомы СРК. Вопрос о механизме действия STW 5 и STW 5–II продолжает оставаться неясным. Возможным объяснением его является влияние на моторику желудочно–кишечного тракта [15], вероятно, посредством воздействия на 5–гидрокситриптамин [16].
Лечение пациентов с СРК является сложной задачей. Большинство доступных препаратов, включая прокинетики, антихолинергические средства, слабительные и спазмолитические средства, обладают ограниченной эффективностью. Новые препараты, такие как агонисты и антагонисты рецепторов 5–гидрокситриптамина типа 3 и 4, соответственно, могут быть эффективными в лечении форм СРК с преобладанием диареи или запора (но не обоих одновременно) [17,18]. В то же время результаты данного исследования показывают, что препараты растительного происхождения STW 5 и STW 5–II могут быть эффективными в лечении СРК вне зависимости от преобладания тех или иных симптомов. Это является существенным преимуществом, так как преобладающие симптомы нередко меняются с течением времени. Общее улучшение симптомов при применении препаратов STW 5 и STW 5–II было существенным и на 15–25% превышало таковое при применении плацебо. Также необходимо отметить, что число пациентов, полностью избавившихся от каких–либо симптомов, было значительно выше среди получавших STW 5 и STW 5–II. К примеру, ощущение давления или переполнения в животе исчезло у 52% и 58% пациентов, получавших STW 5 и STW 5–II, соответственно, в то время как среди получавших плацебо этот показатель составил 34%. Таким образом, число пациентов с полным устранением симптомов среди получавших эти два препарата было более чем на 50% больше, чем среди принимавших плацебо и подобное соотношение сохранялось в случае большинства других симптомов.
Оценка эффективности лечения СРК сложна – в данной области не существует «золотого стандарта». В нашей работе мы оценивали два основных показателя. Шкала СРК включает симптомы, связанные с дискомфортом в животе и изменениями характера дефекации. Шкала болей в животе включает данные о боли. Прием STW 5 и STW 5–II приводил к улучшению по обеим шкалам, и это улучшение достоверно превосходило таковое для плацебо. Другой проблемой при проведении клинических исследований лечения СРК является высокая эффективность плацебо. Она варьирует от 40 до 70% в кратковременных исследованиях [19–21] и может быть еще более высокой в долговременных работах. Несмотря на данный факт, в нашем исследовании мы обнаружили достоверно более высокую эффективность при применении препаратов STW 5 и STW 5–II по сравнению с плацебо.
Хотя препараты растительного происхождения уже на протяжении длительного времени применяются в лечении СРК в различных странах, проведено лишь небольшое число исследований их клинической эффективности. Насколько нам известно, это одно из первых рандомизированных клинических исследований, в которых оценивается эффективность препаратов растительного происхождения у пациентов с СРК. Наши результаты хорошо согласуются с данными, полученными в недавнем двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, показавшем существенное улучшение симптомов СРК в результате приема растительных препаратов, применяемых в традиционной китайской медицине [22].
Препараты растительного происхождения имеют сложный состав и содержат большое количество активных веществ, которые могут оказывать «содружественный» эффект. Наличие большого числа различных действий со стороны разных веществ может являться преимуществом в случае сочетания большого числа различных симптомов, что имеет место при функциональных заболеваниях желудочно–кишечного тракта. Препараты STW 5 и STW 5–II также оказались эффективными в лечении функциональной диспепсии [23–25]. Учитывая то, что функциональная диспепсия нередко сочетается с классическим СРК [26], а также сложность различения этих двух нарушений, их лечение также может иметь много общего. Фармакологические эксперименты подтверждают синергизм действия различных растительных компонентов STW 5 [15,27]. В результате сочетания эффектов экстракта иберийки горькой на тонус гладкомышечной ткани желудочно–кишечного тракта со спазмолитическими эффектами экстрактов других растений STW 5 оказывает двойное действие. В зависимости от исходной патофизиологической ситуации может преобладать или спазмолитический эффект или стимулирование моторики. В дополнение к влиянию на гладкомышечную ткань желудочно–кишечного тракта некоторые из компонентов STW 5 также обладают противовоспалительным, противоязвенным и антибактериальным действием [15]. Исследования in vitro показали, что STW 5 обладает более чем в 10 раз большим сродством к рецепторам М3 и 5–НТ4 по сравнению с 5–НТ3. Экстракт иберийки горькой селективно угнетает М3–рецепторы, в то время как экстракты чистотела и ромашки селективны в отношении 5–НТ4, а корня лакрицы – 5–НТ3 рецепторов [16]. Экспериментальные исследования, проведенные среди пациентов с СРК, установили наличие спазмолитического и обезболивающего действия перечной мяты [28–33]. В то же время мета–анализ показал, что эффективность перечной мяты в лечении СРК продолжает оставаться сомнительной [34]. Не вызывает сомнений тот факт, что для выяснения точных механизмов действия растительных препаратов при функциональных заболеваниях желудочно–кишечного тракта необходимы дальнейшие исследования.
Изучаемые препараты хорошо переносились – не отмечено ни одного серьезного побочного эффекта. Также отсутствовали изменения в показателях лабораторных анализов. Особый интерес представляли показатели функции печени, так как некоторые препараты растительного происхождения обладают гепатотоксическим действием [35,36]. В частности, подобный эффект был описан в отношении экстракта чистотела, который входит в состав STW 5. Следует отметить, что неблагоприятное воздействие на печень, по всей видимости, зависит от дозы, так как оно было описано только у пациентов, получавших более 10 мг алкалоидов в сутки. При этом содержание алколоидов чистотела в однодневной дозе STW 5 составляет 0,35 мг. Столь низкая доза может быть объяснением отсутствия гепатотоксических эффектов. Хотя STW 5 находится в продаже более четырех десятилетий, не было отмечено случаев его токсического действия на печень. Кроме того, результаты других исследований данного препарата показали, что он очень хорошо переносится [23,25]. В то же время некоторые синтетические препараты, действующие на моторику желудочно–кишечного тракта, были запрещены к использованию вследствие выявления у них серьезных побочных эффектов [17,37,38]. Для препаратов, применяемых в лечении СРК, хорошая переносимость особенно важна, так как данное заболевание имеет хронический характер и соответственно, требует длительного лечения.
Таким образом, результаты проведенного рандомизированного, двойного слепого многоцентрового исследования показывают, что препараты растительного происхождения STW 5 и STW 5–II высокоэффективны в лечении пациентов с СРК. Механизм этого благоприятного действия требует дальнейшего изучения.

Реферат подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили по материалам статьи A. Madisch. G. Holtmann. K. Plein, J. Hotz «Treatment of irritable bowel syndrome with herbal preparations: resu1ts of а double–blind, randomized, placebo–controlled, mu1ti–centre trial» Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 271–279

Литература
1. Drossman DA, Whitehead WE. Camilleri M for the American Gastroenterological Association Patient Care Committee. Irritable bowel syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastroenterology 1997: 112: 2120–37.
2. Thompson WG. Longstreth GF. Drossman DA, Heaton KW. Irvine EJ, Muller–Lissner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999: 45(Suppl. II): 114 3–7.
3. Agreus L. Svardsudd K, Nyren O, Tibblin G. Irritable bowel syndrome and dyspepsia in the general population: overlap and lack of stability over time. Gastroenterology 1995; 109: 671–80.
4. Drossman DA, Li Z, Andruzzi E, et al. U.S. householder survey on functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 1993; 38: 1569–80.
5. Heaton KW, O'Donnell LJD. Braddon FEM. Mountford RA, Hughes AO, Cripps PJ. Symptoms of irritable bowel syndrome in a British urban community. Consulters and non–consulters. Gastroenterology 1992: 102: 1962–7.
6. fones R. Lydeard S. Irritable bowel syndrome in the general population. Br Med J 1992: 304: 87–90.
7. Talley NJ. Zinsmeister AR. Van Dyke C. Melton Lj III. Epidemiology of colonic symptoms and the irritabie bowel syndrome. Gastroenterology 1991; 101: 927–34.
8. Camilleri M. Choi MG. Review article: irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 3–15.
9. Patee PL. Thompson WG. Drug treatment of the irritable bowel syndrome. Drugs 1992; 44: 200–6.
10 Pace F, Coremans G, Dapoigny M, et al. Therapy of irritable bowel syndrome — an overview. Digestion 1995: 56: 433–42.
11. ICH Biostatistics. ICII Biostatistics Guideline. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Note for Guidance on Statistical Principles for Clinical Trials. ICH Topic E9, Step 4, Consensus Guideline. Town: ICH Biostatistics. 1998.
12. Wei LJ, Lachin JM. Two–sample asymptotically distribution–free tests for incomplete multivariate observations. J Am Stat Assoc 1984; 79: 653–61.
13. Gillings D. Koch G. The application of the principle of intention–to–treat to the analysis of clinical trials. Drug Inform J 1991; 25:411–24.
14. Colditz GA. Miller JN, Mosteller F. Measuring gain in the evaluation of medical technology: the probability of a better outcome. Int J Technol Assess Health Care 1988: 4: 637–42.
15. Okpanyi SN, Mark M, Wahl MA. Gastrointestinal motility modulation with Iberogast®. Acta Horticult 1993: 3332: 227–35.
16. Simmen U, Kelber 0. Jaggi R. Biiter B. Okpanyi SN. Weiser D. Relevance of the herbal combination of STW 5 for its binding affinity to the muscarinic M3 receptor. Naunyn–Schmiede–berg's Arch Pharmacol 2003; 367(Suppl. 1A): R22.
17. Talley NJ. Serotoninergic neuroenteric modulators. Lancet 2001: 358: 2061–8.
18. Lacy BE. Yu SJ. Tegaserod. A new 5–HT4 agonist. Clin Gast–roenterol 2002; 1: 27–33.
19. Akehurst R, Kaltenthaler E. Treatment of irritable bowel syndrome: a review of randomised controlled trials. Gut 2001; 48: 272–82.
20. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 1988: 9 5: 232–41.
21. Veldhuyzen van Zanten SJ. Talley NJ. Bytzer P. Klein KB. Whorwell PJ. Zinsmeister AR. Design of treatment trials for functional gastrointestinal disorders. Gut 1999: 45(Suppl. 2): 69–77.
22. Bensoussan A, Talley NJ. Hing M. Menzies R, Guo A, Ngu M. Treatment of irritable bowel syndrome with Chinese herbal medicine: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 1998; 280: 1585–9.
23. Buchert D. Wirkung einer fixen Kombination bei gesicherter Non–Ulcus–Dyspepsie. Z Phytother 1994; 15(1): 24–5.
24. Holtmann G. Madisch A. Hotz J, et al. Treatment of functional dyspepsia with a herbal preparation — results of a double–blind, randomized, placebo–controlled, multicenter trial. Gas–troenterology 1999; 116: AG0275.
25. Madisch A, Melderis H, Mayr K. Sassin I, Hotz J. Commercially available herbal preparation and its modified dispense in patients with functional dyspepsia. Results of a double–blind, placebo–controlled, randomized multicenter trial. Z Gastroenterol 2001: 39: 511–7.
26. Holtmann G. Goebell H, Talley NJ. Functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: is there a common pathophysiological basis? Am J Gastroenterol 1997: 92: 954–9.
27. Khayyal MT, El–Ghazaly MA, Kenawy SA. et al. Antiulcero–genic effect of some gastrointestinally acting plant extracts and their combination. Arzneim–Forsch/Drug Res 2001: 15: 545–5 3.
28. Poynard T, Naveau S. Mory B. Chaput JC. Meta–analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 499–10.
29. Dew MJ, Evans BK, Rhodes J. Peppermint oil for the irritable bowel syndrome: a multicentre trial. Br J Clin Pract 1995; 38: 394.
30. Rees WD, Evans BK. Rhodes J. Treating irritable bowel syndrome with peppermint oil. Br Med J 1979; 2: 835–6.
31. Duthie HL. The effect of peppermint oil on colonic motility in man. Br J Surg 1981; 68: 820–4.
32. Liu JH. Chen GH. Yeh HZ. Huang CK, Poon SK. Enteric–coated peppermint–oil capsules in the treatment of irritable bowel syndrome: a prospective, randomised trial. J Gastroenterol 1997; 32: 765–8.
33. Hills JM, Aaronson PI. The mechanism of action of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. An analysis using patch clamp eleclrophysiology and isolated tissue pharmacology in rabbit and guinea pig. Gastroenterology 1991; 101: 55–65.
34. Pittler MH. Ernst E. Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 1998: 93: 1131–5.
35. Benninger J. Schneider HT. Schuppan D, Kirchner T. Hahn EG. Acute hepatitis induced by greater celandine (Chelidonlum majus). Gastroenterology 1999: 117: 1234–7.
36. Kane JA, Kane SP. Jain S. Hepatitis induced by traditional Chinese herbs. Gut 1995; 36: 146–7.
37. Delvaux M, Louvel D. Mamet JP. Campos–Oriola R. Frexinos J. Effect of alosetron on responses to colonic distension in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1998: 12: 849–55.
38. Jones RH. Holtmann G. Rodrigo L, et al. Alosetron relieves pain and improves bowel function compared with mebeverine in female nonconstipated irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther 1999: 13: 1419–27.