Терапия выбора язвенной болезни – это эрадикация инфекции H.pylori, которая позволяет добиться успешного заживления язвы, предотвратить рецидивы заболевания, избежать развития осложнений. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в г. Маастрихт 21–22 сентября 2000 г. Положения этого документа являются основным руководством по проблеме H.pylori в странах Европейского Союза.
Второе Маастрихтское соглашение устанавливает на первое место среди показаний к антигеликобактерной терапии язвенную болезнь, причем особо отмечено, что эрадикационная терапия при язвенной болезни является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования при этом заболевании базируется на очевидных научных фактах.
Итоговый документ Маастрихтской конференции (2000 г.) впервые предлагает планировать лечение инфекции H. pylori, предусматривая возможность его неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его, как единый блок, включающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и в случае сохранения H.pylori – второй линии.
Важно отметить, что число возможных схем антигеликобактерной терапии сокращено. Для тройной терапии предлагается всего две пары антибиотиков, для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотрены только тетрациклин и метронидазол.
Терапия первой линии: ингибитор протонной помпы (или ранитидин, висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин (К) 500 мг 2 раза в день + амоксициллин (А) 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Тройная терапия назначается, как минимум, на 7 дней.
Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронидазолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при назначении лечения второй линии – квадротерапии.
В случае отсутствия успеха лечения назначается терапия второй линии: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат (Де–нол) 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапия назначается, как минимум, на 7 дней.
Если препараты висмута не могут быть использованы, в качестве второго лечебного курса предлагаются тройные схемы лечения на основе ингибиторов протонной помпы. В случае отсутствия успеха второго курса лечения дальнейшая тактика определяется индивидуально в каждом конкретном случае.
Наступивший век открыл для нас новый препарат из группы ингибиторов протонной помпы – эзомепразол (Нексиум). Это продукт современной технологии, которая позволяет осуществлять избирательный синтез лишь одного изомера из пары оптических изомеров. Все существующие на сегодняшний день ингибиторы протонного насоса являются смесью изомеров в пропорции 50% на 50%. Эзомепразол – это моноизомер, который предсталвяет собой S–изомер омепразола. Благодаря своим особым стереохимическим свойствам он имеет существенные отличия в метаболизме по сравнению с омепразолом, что на практике реализуется улучшением клинической эффективности. Эзомепразол прошел серьезные клинические испытания в составе тройной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000). Семидневную тройную терапию на основе эзомепразола сравнивали с тройной терапией на основе омепразола (антибиотики в обоих случаях – кларитромицин 1000 мг в сутки и амоксициллин 2000 мг в сутки). Был достигнут одинаково высокий показатель эрадикации H.pylori в сравниваемых группах (рис. 1).
Второе Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. Ряд клинических исследований показал, что после удачного эрадикационного курса заживление язвы действительно не требует дальнейшего назначения медикаментов. С этой точки зрения особенно интересен эзомепразол. Эзомепразол (Нексиум) в составе тройной терапии (вместе с кларитромицином и амоксициллином) – это первый ингибитор протонной помпы, который уже при регистрации одобрен для использования при язвенной болезни в течение семи дней. Проведенное клиническое исследование (Z. Tulassay и соавт., 2000) показало, что семидневная тройная терапия на основе эзомепразола без последующего курса ингибитора протонной помпы и семидневная тройная терапия на основе омепразола и дальнейшая трехнедельная монотерапия омепразолом при обострении язвенной болезни одинаково эффективны. Процент больных с зажившими язвами в конце исследования был одинаковый (рис. 2), скорость и полнота купирования болевого синдрома также не отличалась в группах сравнения.
Идеальной целью для эрадикационной терапии считается показатель 90%–ной элиминации инфекции, рассчитанный по отношению к числу больных, правильно выполнивших требования клинического исследования («выполнивших протокол» – per protocol). Однако в повседневной медицинской практике процент эрадикации H.pylori оказывается ниже. Реальные результаты антигеликобактерной терапии с более низким процентом эрадикации инфекции в практическом здравоохранении по сравнению с хорошо контролируемыми клиническими испытаниями и стали основанием для предложенной в Маастрихте двухступенчатой тактики с учетом возможной неудачи первого курса лечения.
Почему комбинация трех лекарственных препаратов может не привести к уничтожению H.pylori? Обычно называют 2 объективные причины: это несоблюдение больным предписанной схемы лечения и резистентность штаммов H.pylori к используемым антибиотикам.
Некоторые исследователи называют в качестве прогностического фактора персистенции H.pylori после лечения несоблюдение больным схемы, назначенной врачом, в том числе пропуски в приеме лекарственных препаратов. Отрицательно влияет на соблюдение режима лечения побочное действие лекарств. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы, рекомендованная Вторым Маастрихтским соглашением, является лечением, которое относительно легко переносят больные (серьезные побочные эффекты, которые требуют отмены препаратов, встречаются достаточно редко); кроме того, тройная терапия рассчитана на двукратный прием лекарств в течение дня, что облегчает ее «выполняемость».
Серьезное отрицательное влияние на результаты эрадикации H.pylori оказывает резистентность штаммов микроорганизма к антибиотикам. Для России характерно большое число штаммов, резистентных к производным нитроимидазола, причем этот показатель значительно превосходит аналогичный в большинстве стран Европы. Ситуация осложняется тем, что отмечается рост числа метронидазол–резистентных штаммов. Рост штаммов, резистентных к кларитромицину, и полирезистентных штаммов происходит не так скоро, как в Европе, однако имеет тенденцию к увеличению (табл. 1). Антибиотикорезистентность может сделать тактику выбора терапии второй линии в нашей стране очень острой проблемой.
Так, если выбор схем терапии первой линии при язвенной болезни практически однозначен – это схемы тройной терапии, перечисленные в Маастрихтском соглашении, то вопрос о том, какую схему выбрать у больного после неудачной попытки эрадикации H.pylori, может быть решен по–разному. К сожалению, в нашей стране опубликованы практически единичные работы, посвященные проблеме повторного антигеликобактерного курса, хотя в Европейских странах сейчас они составляют большинство среди подобных исследований. Проблема терапии второй линии в том, что после неудачной попытки первого эрадикационного курса, скорее всего, сформировалась вторичная резистентность микроорганизма или к метронидазолу, или к кларитромицину в зависимости от применявшегося антибактериального агента.
Квадротерапия – это комбинация ингибитора протонной помпы и исторически первой тройной терапии – «классической» – препарата висмута (Де–нол), метронидазола и тетрациклина. Особенность квадротерапии – использование препаратов, к которым не развивается резистентность – ингибитора протонной помпы, препарата висмута, тетрациклина. Метронидазол в соответствии с Маастрихтскими рекомендациями 2000 года назначается в высокой дозе – 1500 мг в сутки, что с точки зрения некоторых авторов позволяет в такой комбинации преодолеть резистентность к нитроимидазолам. Для того, чтобы дать врачу возможность в качестве резервного курса использовать препараты, не применявшиеся при первой попытке, предпочтительнее начинать лечение с тройной терапии без метронидазола – ингибитор протонной помпы в сочетании с амоксициллином и кларитромицином. Тогда наиболее выигрышная тактика лечения на сегодняшний день выглядит следующим образом: терапия первой линии – ингибитор протонной помпы в сочетании с амоксициллином и кларитромицином, терапия второй линии – ингибитор протонной помпы, препарат висмута, тетрациклин и метронидазол. Таким представляется логическое построение последних Маастрихтских рекомендаций.
Одно из последних исследований (О.Ю. Бондаренко, 2002), выполненное в клинике пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА имени И.М. Сеченова, показало эффективность схем первой линии, рекомендованных в Маастрихте. Действительно, наиболее действенными были тройные схемы лечения, содержащие в своем составе макролидный антибиотик, амоксициллин и ингибитор протонной помпы. При использовании кларитромицина процент эрадикации составил 89,5% в схеме, содержащей лансопразол, и 81% в схеме с омепразолом. Статистические различия в этих группах не достоверны. Выбор ингибитора протонной помпы при идентичном наборе антибиотиков в нашем исследовании не оказал существенного влияния на процент эрадикации инфекции H.pylori, как это показано и в некоторых литературных источниках. При использовании в качестве компонента схемы азитромицина уровень эрадикации составил 75%, в соответствии с рассчитанным доверительным интервалом был достигнут 80%–й рубеж, являющийся необходимым критерием эффективности лечения.
Использование висмута (Де–нол) в схемах эрадикации H. pylori представляется весьма обоснованным. Недавно опубликовано отечественное исследование, которое заслуживает того, чтобы на нем остановиться специально. Сравнивали эффективность двух схем на основе субцитрата коллоидного висмута не после предшествующей неудачной терапии, но у больных с доказанной резистентностью штамма H.pylori к метронидазолу (В.А. Исаков и соавт., 2001). Одной схемой была квадротерапия – висмута субцитрат 240 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день, омепразол 20 мг 2 раза в день. Вторая схема – три препарата со включением фуразолидона, к которому не описана резистентность H.pylori: висмута субцитрат 240 мг 2 раза в день, тетрациклин 750 мг 2 раза в день, фуразолидон 200 мг 2 раза в день. Процент эрадикации H.pylori на фоне квадротерапии составил 74,2% (доверительный интервал 56,7–84,5%), на фоне тройной терапии 85,7% (69,7–95,1%). Таким образом, статистически по эффективности использованные схемы не отличаются, однако тройная терапия на основе субцитрата коллоидного висмута в сочетании с фуразолидоном и уменьшенной дозой тетрациклина проще для больного и легче переносится (прекращение терапии из–за побочных эффектов – 2 случая из 35, по сравнению с 6 случаями из 35 на фоне квадротерапии). Оптимизация антигеликобактерных схем возможна, и отечественный опыт имеет для нас принципиальное значение.
В последние годы мы стали свидетелями дискуссии о возможности существования язвенной болезни без участия инфекции H.pylori. Не вызывает сомнения, что язвенная болезнь (не НПВП–гастропатия и не симтоматические язвы, например, при эндокринных расстройствах, а именно язвенная болезнь!) без H.pylori возможна, вероятно, за счет реализации генетических особенностей, которые приводят к геперсекреции и ослаблению защитных свойств гастродуоденальной слизистой оболочки. Главный вопрос этой дискуссии – как часто встречается «негеликобактерная» язвенная болезнь. Ряд авторов приводят низкие цифры выявления H.pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и особенно при язвенной болезни желудка. Однако представляется, что, скорее всего, речь идет о проблемах диагностики микроорганизма, которая часто может быть затруднена. Использование нескольких методов выявления H.pylori, тщательное их выполнение (например, исследование 4–6 биоптатов из разных отделов желудка, а не одного–двух) повышают надежность определения инфекции. Скорее всего, не более 5–10% больных язвенной болезнью имеют особенности, которые определяют рецидивирование язвы без H.pylori. Необходимо помнить о том, что в нашей стране инфекция H.pylori распространена очень широко и более 80% взрослого населения H.pylori–позитивны. Таким образом, эрадикационная терапия инфекции H.pylori является терапией выбора при язвенной болезни и показана всем больным. В редких случаях, возможно, именно успешная эрадикационная терапия позволит выделить формы язвенной болезни, не зависимые от H.pylori. Тогда терапевтическая тактика будет определяться спектром препаратов, снижающих кислотность желудочного сока – антацидами, блокаторами Н2–рецепторов гистамина, ингибиторами протонной помпы.
Рекомендуется также проводить диагностику инфекции H.pylori у больных язвенной болезнью, получающих поддерживающую или курсовую терапию антисекреторными средствами, с назначением антибактериального лечения. Проведение эрадикации у этих больных дает существенный экономический эффект в связи с прекращением длительного приема антисекреторных препаратов.
Предпринимаются попытки разработать какие–то новые лекарственные препараты, которые бы позволили облегчить и модифицировать антигеликобактерную терапию. Наибольшего внимания из этих новаторских исследований заслуживают разработки вакцин, некоторые из которых уже прошли исследования на людях. В таблице 2 представлены некоторые работы, которые представляют новые направления в области лечения инфекции H.pylori. Так, например, тройная терапия с рифабутином в качестве терапии второй линии оказалась успешной у больных со штаммами H.pylori, резистентными и к макролидам, и к нитроимидазолам. Следует отметить, что приведенные данные, хотя и могут оказаться перспективными, в настоящее время не отвечают требованиям медицины, основанной на доказательствах.
Есть ли какие–то новые тенденции в лечении язвенной болезни, помимо антигеликобактерной терапии? Сейчас в гастроэнтерологии очень активно развивается цитокиновая терапия, попытки использовать цитокины предприняты и при модели язвенной болезни. Интересны лабораторные исследования (быстрое заживление язвенного дефекта у крыс) с трансформирующим фактором роста и трефоилевыми пептидами.
Таким образом, эрадикационная терапия инфекции H.pylori на ближайшие годы определяет терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Литература
Malfertheiner P., Megraud F., C.O`Morain et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht 2–2000 Consensus Report. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – V. 16. – p. 167–180.
