Cреди гуморальных регуляторных факторов органов ЖКТ важнейшее значение принадлежит пептидным гормонам и биогенным аминам, которые синтезируются и выделяются клетками APUD–системы. Открытие APUD–системы во многом помогло пониманию механизмов действия органов ЖКТ. В современной литературе целый ряд работ посвящен изучению функционального состояния и количественному определению эндокринных клеток слизистой оболочки гастродуоденальной области при заболеваниях ЖКТ [5,7]. Однако объемное содержание и соотношение гормонов, находящихся в секреторных гранулах эндокринных клеток ЖКТ, практически не изучено. Среди гормонов, синтезируемых клетками APUD–системы, особое место занимает мелатонин (М), обладающий целым спектром жизненноважных эффектов. Предыдущими исследованиями определены нарушения уровня и ритмики (суточной и сезонной) продукции М у больных ЯБДК [1,3]. Авторами показано, что степень нарушений продукции М прямо коррелирует с тяжестью клинического течения заболевания и в эксперименте отчетливо продемонстрированы язвопротективные эффекты М на модели язв, вызванных инверсией светопериода. С учетом свойств М как на уровне организма (биоритмологические, антиоксидантные и иммуномодулирующие эффекты), так и на уровне органов ЖКТ (участие в механизмах моторики, микроциркуляции, пролиферации, цитопротекции), а также результатов многочисленных экспериментальных исследований, продемонстрировавших язвопротективные эффекты М при различных моделях язв [6, 8], на настоящем этапе не вызывает сомнений роль нарушений продукции М в патогенетических механизмах возникновения и обострения ЯБДК.
Несмотря на современные достижения в терапии, ЯБДК характеризуется обострениями и не поддается окончательному излечению. В последние годы применение антихеликобактерной терапии значительно повысило эффективность противоязвенного лечения и сократило частоту возникновения рецидивов заболевания, однако реинфицирование хеликобактером, а следовательно, необходимость проведения повторной санирующей терапии со сменой антибиотика и формирование в этой связи антибиотикоустойчивых форм инфекции, диктует необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных путей лечения язвенной болезни. С этой точки зрения большой теоретический и практический интерес представляет изучение эффективности применения М в терапии больных ЯБДК в составе комбинированной терапии с базисными противоязвенными препаратами и проведения оценки влияния этой терапии на клетки APUD–системы и продуцируемые ими гормоны, участвующие в местной регуляции факторов агрессии и защиты слизистой.
В связи с вышеизложенным нами было проведено исследование эффективности применения М в составе комбинированной терапии у больных ЯБДК, находившихся на лечении в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА имени И.М. Сеченова (директор – академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин).
Материал и методы
Обследовано 60 больных ЯБДК в стадию обострения заболевания. В группу включались пациенты, страдающие неосложненной ЯБДК, в возрасте от 18 до 45 лет (мужчин – 42, женшин – 18), средний возраст 35±3,5 лет, без грубой сопутствующей патологии.
Контрольную группу составили 15 здоровых добровольцев (мужчин – 13, женщин – 2) в возрасте от 21 года до 44 лет, (средний возраст 32±3,7), без указаний на отягощенную наследственность по ЯБДК.
В процессе проведения исследования все больные методом случайной выборки были разделены на 2 группы:
I группа – 30 больных (мужчин – 20, женщин – 10) находились на монотерапии блокатором протонной помпы омепразолом в суточной дозе 40 мг (20 мг утром и 20 мг вечером);
II группа – 30 больных (мужчин – 22, женщин – 8) находились на комбинированной терапии блокатором протонной помпы омепразолом в суточной дозе 40 мг (20 мг утром и 20 мг вечером) + мелатонин (Мелаксен, фармацевтическая компания «Юнифарм» США) в суточной дозе 3 мг в вечернее время.
Обследование и лечение больных проводилось в стадию обострения ЯБДК. Всем пациентам при поступлении в клинику перед включением их в ту или иную группу проводилось общеклиническое обследование: сбор анамнеза жизни и заболевания, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь, рентгеноскопия органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек. В связи с тем, что H.pylori выявляется более чем у 90% больных ЯБДК [2,4], его определение у больных обследованной группы не представлялось целесообразным. Верификация диагноза и стадии заболевания проводилась с помощью эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) по обычной методике.
Повторное ЭГДС осуществляли через каждые 14 и 21 день, далее, по мере необходимости, каждые 7 дней. Во время ЭГДС из антрального отдела желудка брали биоптаты для морфологических исследований. Биопсийный материал забирали дважды: в стадию клинико–эндоскопического обострения до начала противоязвенной терапии и после рубцевания язвенного дефекта в стадию клинико–эндоскопической ремиссии.
Гастробиоптаты для морфологической и морфометрической оценки фиксировали кислой жидкостью Буэна в течение 24 часов. Обезвоженный материал заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 7 мкм помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли–L– лизина.
Характер изменений слизистой оболочки антрального отдела желудка оценивали в соответствии с Сиднейской системой (пересмотр 1994 года). Топографию изменений слизистой оболочки антрального отдела желудка, глубину поражения (поверхностный, атрофический с указанием степени атрофии), степень активности и выраженности воспаления, а также наличие или отсутствие очагов кишечной метаплазии определяли с использованием визуально–аналоговой шкалы (д. м. н. О.А. Склянская).
Для иммуногистохимического выявления G – (гастринпродуцирующих), D – (соматостатинпродуцирующих) и ЕС – (серотонинпродуцирующих энтерохромаффинных) клеток применяли поликлональные кроличьи антитела к гастрину, соматостатину и серотонину (Novocastra, 1:1000; биотин – стрептавидин – пероксидазный набор (ISN); Amersham, 1:100).
Измерения проводили в 15 полях зрения (объектив х 40) по трем срезам исследуемого органа. Объемную долю эндокринных клеток использовали, как интегральный показатель содержания структур в объеме ткани (отношение суммарной площади сечений иммуноокрашенных клеток к тестовой площади среза биоптата, %). Оптическая плотность интенсивности иммуногистохимического окрашивания структур на срезе измерялась в относительных единицах.
Количественные исследования выполнены с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений IMSTAR (Франция) с применением прикладных лицензионных программ Morphostar–2 и Colquant–2 согласно основным принципам стереологии в морфометрии. Исследования выполнены на базе Mедицинского радиологического научного центра РАМН (проф. И.М. Кветной, к.м.н. В.В. Попучиев, Л.Н. Михина).
Для электронномикроскопического исследования биопсийный материал фиксировали в 2%–ном растворе глютеральдегида, затем дофиксировали в осмии, далее материал заливали в эпон–812. Полутонкие и ультратонкие срезы делали на ультрамикротоме LKB–3 (Швеция). Материал просматривали и фотографировали на электронном микроскопе PJEOL – 1200CX II (Япония). Работа выполнена в лаборатории гистохимии и электронной микроскопии Российского онкологического научного центра РАМН (проф. Н.Т. Райхлин).
Математическая обработка материала включала в себя оценку полученных данных методом ANOVA, использование стандартных методов вариационной статистики: расчет средних значений (М), ошибки средних значений (m), критерия Стьюдента (Т). Достоверными считались различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Морфологическое исследование слизистой антрального отдела у больных в стадию обострения до начала терапии позволило определить у 42 больных (70%) – хронический атрофический гастрит, у 18 больных (30%) – хронический поверхностный гастрит. Степень выраженности антрального атрофического гастрита колебалась от слабой (I ст.) у 3 больных (7%) до умеренной (II ст.) у 14 больных (33%) и выраженной (III ст.) – 25 больных (60%). Степень выраженности поверхностного антрального гастрита была умеренной (II ст.) у 8 больных (44%), выраженной (III ст.) у 10 больных (56%). В данной выборке пациентов не отмечалось наличия слабой степени выраженности поверхностного гастрита в антральном отделе. В процессе исследования выявлено, что атрофия слизистой оболочки антрального отдела желудка была слабо выражена (I ст.) – у 32 больных (76%), умеренно (II ст.) – у 8 больных (19%) и значительно выражена (III ст.) – у 2 больных (5%). Из 42 больных с хроническим атрофическим антральным гастритом у 8 больных, что составляет 20%, была выявлена перестройка эпителия по кишечному типу (кишечная метаплазия): полная у 2 больных (5%) и неполная у 6 больных (14%). До лечения в антральном отделе желудка в стадию обострения ЯБДК преобладала умеренная (II ст.) активность гастрита – 31 больной (52%), у 16 больных (27%) гастрит был III ст. активности и у 13 больных (21%) гастрит был I ст. активности.
Таким образом, в стадию обострения ЯБДК в антральном отделе нами выявлено преобладание атрофического гастрита – 70%, при этом определено превалирование слабой степени выраженности атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка (I ст.) – у 32 больных (76%). Кишечная метаплазия эпителия выявлена у 8–х больных (20%) с хроническим атрофическим антральным гастритом. Степень выраженности воспаления в антральном отделе при различных вариантах гастрита чаще была максимальной – III ст. (58%), реже – II ст. (37%) и I cт. (5%) выраженности. При этом умеренная (II ст.) – 31 больной (52%) и высокая (III ст.) – 16 больных (27%) степень активности гастрита выявлялась чаще, чем слабо активная (I ст.) – 13 больных (21%). Все эти факты говорят о значительной степени воспалительных процессов в слизистой оболочке антрального отдела желудка при ЯБДК в стадию обострения до начала терапии.
Проведенное электронномикроскопическое исследование биопсийного материала до различных вариантов терапии позволило исследовать ультраструктурные особенности клеток слизистой оболочки антрального отдела желудка. Определено, что в стадию обострения происходит снижение степени ультраструктурной дифференцировки и, соответственно, функциональной активности в части клеток покровного эпителия, расположенного как в области желудочных ямок, так и шейки желез, что документируется уменьшением в этих клетках специфических секреторных гранул, структур шероховатого эндоплазматического ретикулума и других органоидов. В стадию обострения у части различного типа эпителиальных клеток обнаруживаются дистрофические изменения, характеризующиеся набуханием митохондрий, разрушением в них крист, очаговым отеком цитоплазмы, изменением мембранных структур и других органоидов. Отмечаются очаги воспалительной инфильтрации подслизистого слоя (иногда и слизистой оболочки), состоящие преимущественно из нейтрофилов и, в меньшей степени, из лимфоцитов. Данные результаты подтверждают вышеизложенные факты, полученные при световой микроскопии, о значительном воспалительном процессе в слизистой оболочке и подслизистом слое антрального отдела желудка в стадию обострения ЯБДК.
При анализе полученных результатов иммуногистохимического исследования гастринпродуцирующих G–клеток, соматостатинпродуцирующих D–клеток и энтерохромаффинных ЕС–клеток, а также находящихся внутриклеточно гастрина (Г), соматостатина (СС) и серотонина (СР) нами выявлено, что у больных в стадию обострения в слизистой антрального отдела желудка отмечается достоверное повышение в 2,6 раза количества G–клеток по сравнению с контрольной группой и достоверное повышение в 1,6 раза содержащегося в них Г. Количество D–клеток и внутриклеточного СС достоверно снижено в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой. Для оценки баланса факторов агрессии и защиты слизистой на уровне гормонального звена нами введены соотношения G/D–клеток и продуцируемых ими гормонов–Г/СС. Определено, что в стадию обострения по сравнению с контрольной группой достоверно увеличено соотношение количества G/D–клеток и увеличено соотношение содержащихся в них гормонов – Г/СС. Полученные результаты свидетельствуют о резком усилении факторов агрессии и снижении факторов защиты слизистой на уровне гормонального звена в стадию обострения ЯБДК.
При иммуногистохимическом исследовании содержания в слизистой антрального отдела ЕС–клеток определена тенденция к уменьшению их количества и достоверное снижение в 1,27 раза внутриклеточного СР по сравнению с контрольной группой. Этот факт можно трактовать двояко: с одной стороны, снижение ЕС–клеток и содержащегося в них СР может косвенно свидетельствовать об уменьшении продукции эндогенного М, непосредственным предшественником которого является СР, что можно расценивать, как свидетельство снижения активности факторов защиты в стадию обострения ЯБДК с учетом широкого спектра антиульцерозных эффектов эндогенного М. С другой стороны, уменьшение внутриклеточного содержания СР и количества ЕС– клеток говорит о снижении продукции самого СР, что является прямым свидетельством компенсаторного усиления факторов защиты в эту стадию, так как СР обладает выраженным вазоконстрикторным эффектом, с четким влиянием на микроциркуляцию слизистой, кроме того, он обладает стимулирующим эффектом на моторику ЖКТ и способствует более быстрому опорожнению желудка, что, в свою очередь, приводит к закислению содержимого двенадцатиперстной кишки. Нам представляется, что более значимым является второй механизм, так как известно, что одним из клинических проявлений обострения ЯБДК является появление склонности к запорам, а именно снижение продукции СР может объяснить этот широко известный факт, в то время как значимое снижение продукции эндогенного М должно приводить к ослаблению ингибиторных влияний на моторику кишки. Можно также предположить, что в стадию обострения в противовес к увеличению соотношения G/D – клеток и Г/СС компенсаторно увеличивается внутриклеточное соотношение М/СР в ЕС– клетках.
Таким образом, стадия обострения ЯБДК по данным световой и электронной микроскопии характеризуется высокой степенью выраженности антрального гастрита, умеренной и сильной степенью активности воспаления слизистой оболочки и подслизистого слоя антрального отдела желудка. По данным иммуногистохимического исследования установлен дисбаланс между гормонопродуцирующими клетками антрального отдела желудка и содержащимися в них гормонами с отчетливым преобладанием гормонов, стимулирующих факторы агрессии, по сравнению с контролем.
В процессе исследования нами не выявлено достоверной разницы в сроках исчезновения болевого и диспептического синдромов (в I группе эти синдромы купировались в сроки 3±1 день, во II группе – 2±1 день), а также в сроках рубцевания язвенных дефектов (в I группе рубцевание отмечалось через 18±2 дня, во II группе – через 16±2 дня ) у пациентов, находившихся на различных видах терапии. Необходимо отметить, что у пациентов II группы наблюдалось улучшение качества сна и более ровный фон настроения.
При изучении морфологической картины слизистой антрального отдела желудка в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после различных схем лечения нами выявлено, что на фоне монотерапии омепразолом III степень выраженности антрального гастрита снизилась с 57% (17 человек) до 20% (6 человек). II и I степени выраженности гастрита после терапии омепразолом определялись у большего количества больных по сравнению со стадией обострения. Соответственно II ст. определена у 16 (53%) больных, а в стадию обострения она выявлялась у 12 (40%), I ст. определена у 8 (27%) больных, а в стадию обострения она выявлялась у 1 (3%) больного. Степень активности антрального гастрита после терапии омепразолом оставалась тяжелой (III cт.) только в 3% – у 1 человека с атрофическим вариантом гастрита. II степень активности снизилась до 17% (5 человек) по сравнению с 50% (15 человек) до терапии. У большинства больных после терапии омепразолом определена I ст. активности (53%) – 16 человек. 0 ст. активности после терапии омепразолом выявлена у 8 (27% ) человек, в то время как до терапии 0 ст. активности гастрита отсутствовала.
Таким образом, после терапии омепразолом в стадию клинико–эндоскопической ремиссии ЯБДК отмечается снижение выраженности и активности воспаления в антральном отделе желудка по сравнению со стадией обострения. Степень выраженности гастрита снизилась с выраженной III ст. до умеренной II ст. у 65% больных, с умеренной II ст. до слабой I ст. у 58%. У 27% (8 человек) определена неактивная 0 ст., в то время как до терапии 0 ст. активности гастрита отсутствовала, а у большинства больных после терапии определена I ст. активности (53%) – 16 человек. Следовательно, на терапии омепразолом в целом по группе происходит снижение активности и выраженности воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка, но несмотря на это у некоторых больных продолжают оставаться значимые морфологические изменения слизистой: у 20% сохраняется выраженная (III ст.) гастрита и его активность в антральном отделе остается тяжелой (III cт.) у 3%.
При морфологическом исследовании слизистой антрального отдела желудка в стадию клинико–эндоскопической ремиссии у больных после курса комбинированной терапии омепразол + Мелаксен нами установлено, что III ст. выраженности антрального гастрита снизилась по сравнению со стадией обострения с 60% (18 человек) до 13% (4 человек). Количество больных с умеренной (II ст.) степенью выраженности гастрита после комбинированной терапии увеличилось с 33% (10 человек) до 50% (15 человек). Также возросло количество больных с легкой (I ст.) выраженностью гастрита с 7% (2 человека) до 37% (11 человек). У большинства больных после комбинированной терапии (77% – 23 человека) при гистологическом исследовании биоптатов отмечено полное исчезновение нейтрофилов в воспалительном инфильтрате слизистой оболочки антрального отдела желудка, то есть гастрит стал неактивным. У 20% больных (6 человек) был выявлен слабоактивный (I ст.) гастрит, и только у 3% – 1 человек (атрофический гастрит) была выявлена II ст. активности гастрита.
Таким образом, степень выраженности гастрита в антральном отделе желудка в группе на комбинированной терапии омепразол + Мелаксен снизилась с выраженной III ст. до умеренной II ст. у 78% больных, с умеренной II ст. до слабой I ст. – у 90%. После комбинированной терапии преобладали больные с незначительной – умеренной и легкой степенью выраженности гастрита, соответственно II ст. – 50% (15 человек) и I ст. – 33% (10 человек). У большинства больных после комбинированной терапии омепразол + Мелаксен (77% – 23 человека) гастрит стал неактивным. У 20% больных (6 человек) определен слабо активный I ст. гастрит и только у 3% выявлена II ст. активности гастрита. Все эти факты говорят о снижении активности и выраженности воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка после комбинированной терапии и незначительных остаточных морфологических изменениях у больных ЯБДК в стадию клинико–эндоскопической ремиссии.
Проведенное морфологическое исследование слизистой антрального отдела желудка у больных ЯБДК в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после монотерапии омепразолом и комбинированной терапии омепразол + Мелаксен позволяет заключить, что комбинированная терапия омепразол + Мелаксен по сравнению с монотерапией омепразолом значительно улучшает морфофункциональное состояние слизистой антрального отдела желудка, что находит свое выражение в более значимом уменьшении степени, выраженности и активности антрального гастрита.
Эти данные подтверждаются результатами электронной микроскопии, при которой в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после обоих видов терапии нами выявлено увеличение степени и количества ультраструктурно дифференцированных клеток покровного эпителия по сравнению со стадией обострения. На комбинированной терапии выявленные изменения были более выражены, что свидетельствует о более значимом улучшении функционального состояния клеток, обеспечивающих протективные свойства слизистой, после терапии омепразол + Мелаксен по сравнению с монотерапией омепразолом.
Результаты иммуногистохимического исследования количества G–, D– и EC–клеток антрального отдела желудка и вырабатываемых ими гормонов у больных ЯБДК в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом и у лиц контрольной группы представлены в таблицах 1 и 2.
Как видно из таблиц 1 и 2, при иммуногистохимическом исследовании количества G–, D– и EC–клеток антрального отдела желудка и вырабатываемых ими гормонов у пациентов с ЯБДК в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом нами определена тенденция к снижению количества G–клеток и содержащегося в них Г по сравнению со стадией обострения ЯБДК. По сравнению с контрольной группой эти показатели оставались достоверно выше. После терапии омепразолом уменьшилось соотношение количества G/D–клеткам за счет достоверного увеличения количества D–клеток в 1,2 раза, однако соотношение гормонов Г/СС, содержащихся внутриклеточно, напротив, имело тенденцию к повышению по сравнению с таковым в стадию обострения, так как содержание внутриклеточного СС достоверно не изменилось и сохраняло тенденцию к снижению. Соотношения как G/D– клеток, так и Г/СС в стадию клинико–эндоскопической ремиссии почти в 2,8 раза превышали таковые соотношения в контрольной группе, что отчетливо свидетельствует о сохранении и даже некотором усилении (судя по увеличению соотношения Г/СС по сравнению со стадией обострения) превалирования гормонально опосредованных факторов агрессии над факторами защиты слизистой в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом. Отмечается достоверное увеличение ЕС–клеток и внутриклеточного СР в стадию клинико–эндоскопической ремиссии ЯБДК по сравнению с таковыми в стадию обострения. После терапии омепразолом внутриклеточное содержание СР достигает сходных значений с контрольной группой. Нам представляется, что увеличение количества ЕС–клеток и внутриклеточного СР в стадию ремиссии, по всей видимости, свидетельствует и об увеличении в ЕС–клетках М, так как СР является его предшественником.
Полученные результаты подтверждают вышеприведенные данные о сохраняющихся, достаточно выраженных морфологических изменениях в антральном отделе желудка в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом. Определенное нами преобладание гормонально опосредованных факторов агрессии над факторами защиты слизистой в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом в сочетании с сохраняющимся активным воспалением в слизистой оболочке антрального отдела желудка позволяет считать, что на фоне монотерапии омепразолом, несмотря на рубцевание язвенных дефектов, не достигается истинной ремиссии и требуется дальнейшее продолжение терапии в адекватных дозах.
Результаты иммуногистохимического исследования количества G–, D– и EC–клеток антрального отдела желудка и вырабатываемых ими гормонов у больных ЯБДК в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после комбинированной терапии омепразол+Мелаксен и у лиц контрольной группы представлены в таблице 3 и 4.
Как видно из таблиц 3 и 4, при иммуногистохимическом исследовании после комбинированной терапии в стадию клинико–эндоскопической ремиссии наблюдалось достоверное снижение в 1,25 раза количества G–клеток, что, однако, было достоверно выше (в 1,8 раза), чем в контрольной группе. Содержание внутриклеточного Г достоверно снизилось в 1,5 раза по сравнению со стадией обострения ЯБДК и достоверно не отличалось от такового в контрольной группе. Достоверно, в 1,4 раза, увеличилось количество D–клеток и в 1,55 раза увеличилось содержание в них СС по сравнению со стадией обострения. Эти показатели после комбинированной терапии приблизились к таковым у лиц контрольной группы. Более того, содержание СС в D–клетках в стадию клинико–эндоскопической ремиссии было несколько выше, чем в контрольной группе. Уменьшилось соотношение G/D–клеток и Г/СС за счет достоверного увеличения количества D–клеток и содержащегося в них СС и достоверного снижения G–клеток и содержащегося в них Г по сравнению со стадией обострения. Однако, соотношение G/D–клеток в стадию клинико–эндоскопической ремиссии оставалось высоким и в 2 раза превышало это соотношение в контрольной группе, в то время как соотношение Г/СС в стадию клинико–эндоскопической ремиссии снизилось до 0,44 и практически сравнялось с таковым в контрольной группе – 0,42. Отмечаемое уменьшение ЕС–клеток и достоверное снижение внутриклеточного СР в стадию клинико–эндоскопической ремиссии ЯБДК после терапии омепразол + Мелаксен, по всей видимости, связано со снижением синтеза СР (как эндогенного предшественника М), в ответ на его экзогенное поступление.
Данные результаты говорят о том, что в стадию клинико–эндоскопической ремиссии после терапии омепразол + Мелаксен практически нивелирован дисбаланс основных гормонов, участвующих в регуляции факторов агрессии и защиты слизистой.
Сравнительный анализ полученных данных позволяет заключить, что несмотря на отсутствие достоверной разницы в сроках купирования болевого и диспептического синдромов, а также в сроках рубцевания язвенных дефектов, проведенное морфологическое, электронномикроскопическое и иммуногистохимическое исследование слизистой антрального отдела у больных ЯБДК отчетливо свидетельствует, что комбинированная терапия омепразол + Мелаксен по сравнению с монотерапией омепразолом значительно улучшает морфофункциональное состояние слизистой антрального отдела желудка. Это выражается как в более значимом уменьшении степени, выраженности и активности гастрита, так и в отчетливом улучшении функционального состояния клеток, обеспечивающих протективные свойства слизистой, на комбинированной терапии по сравнению с монотерапией омепразолом. В стадию клинико–эндоскопической ремиссии после терапии как омепразолом, так и омепразол+Мелаксен отмечается снижение количества G–клеток антрального отдела желудка, но только на терапии омепразол + Мелаксен это снижение достоверно. Количество D–клеток на обоих видах терапии достоверно повышалось, но на терапии омепразол + Мелаксен это повышение было более значимым (рис. 1).
Содержание Г в G–клетках антрального отдела желудка в стадию клинико–эндоскопической ремиссии ЯБДК на терапии омепразолом осталось прежним, а на терапии омепразол + Мелаксен достоверно снизилось и приблизилось к таковому в группе здоровых. Содержание СС в D–клетках на терапии омепразолом в стадию клинико–эндоскопической ремиссии ЯБДК имело тенденцию к снижению, в то время как на терапии омепразол+Мелаксен достоверно увеличилось и превысило содержание внутриклеточного СС в антральном отделе желудка в контрольной группе. Содержание внутриклеточного СР в ЕС–клетках антрального отдела желудка в стадию клинико–эндоскопической ремиссии ЯБДК на терапии омепразолом увеличилось, а на терапии омепразол + Мелаксен снизилось (рис. 2).
Соотношение G/D–клеток в стадию клинико–эндоскопической ремиссии ЯБДК как на терапии омепразолом, так и на терапии омепразол + Мелаксен достоверно снизилось (рис. 3), однако на терапии омепразол + Мелаксен это снижение было более выражено. При этом соотношение содержания Г/СС в G–клетках и D–клетках на терапии омепразолом находилось на одинаковом уровне со стадией обострения, в то время как на терапии омепразол + Мелаксен вплотную приблизилось к значениям в контрольной группе (рис. 4).
Таким образом, в процессе работы нами определено, что комбинированная терапия (омепразол + Мелаксен) по сравнению с монотерапией омепразолом отчетливо улучшает морфологическую, электронномикроскопическую и иммуногистохимическую картину у больных ЯБДК, что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те же сроки, что и на монотерапии омепразолом. Более того, выявленное нами достоверное снижение соотношения Г/СС после курсовой терапии омепразол + Мелаксен, сравнимое с таковым у лиц контрольной группы, обосновывает патогенетическое применение М в виде его лекарственной формы в составе комбинированной терапии для курсового лечения обострений ЯБДК.

Литература
1. Вознесенская Л.А. Продукция мелатонина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. – Автореф. дисс. канд. мед. наук. – 1998. – М.– 27с.
2. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Лечение язвенной болезни: новый век – новые достижения – новые вопросы. // РМЖ. – 2002 – Т.4. – C.1 – 4.
3. Малиновская Н.К. Мелатонин и язвенная болезнь. – Автореф. дисс. докт. мед. наук. – 1998. – М. – 48с.
4. Минушкин О.Н. Язвенная болезнь. – 1995. – М. – 152с.
5. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты. – 1996. – Изд–во Саратовского мед. ун–та. – Саратов. – 128с.
6. Bandyopadhyay D., Biswas K., Bandyopadhyay U., Reiter R.J., Banerjee R.K. Melatonin protects against stress–induced gastric lesions by scavenging the hydroxyl radical. // J. Pineal Res. – 2000. – V.29. – Р.248–252.
7. Bubenik G.A. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin. // Biol. Signals Recept. – 2001. – V.10. – Р.350–366.
8. Kato K., Murai I., Asai S., Takahashi Y., Nagata T., Komuro S., Mizuno S., Iwasaki A., Ishikawa K., Arakawa Y. Circadian rhythm of melatonin and prostaglandin in modulation of stress–induced gastric mucosal lesions in rats.// Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – V.16. – Suppl. 2. – Р.29–34