Подходы к лечению в этих случаях совершенно различны. Хирургическая или эндоскопическая коррекция проводится при псевдокистах или стенозах крупных протоков. Если же консервативное и хирургическое лечение, направленное на улучшение оттока секрета не может обеспечить успех лечения, то важнейшее значение приобретают мероприятия, направленные на создание функционального покоя органа: необходимых условий для обеспечения минимальной функциональной активности ацинарных клеток, что обеспечивает снижение процессов аутолиза и воспаления. В случае развития внешнесекреторной панкреатической недостаточности, например, при уменьшении массы функционально активной ткани при развитии фиброза или липоматоза органа, в просвете двенадцатиперстной кишки развивается недостаток панкреатических ферментов. Вследствие ферментативного дефицита слизистая оболочка 12–перстной кишки по механизму отрицательной обратной связи усиливает выработку холецистокинина–панкреозимина (ХЦК–ПЗ). Дополнительно выработанные количества ХЦК–ПЗ, стимулируя панкреатическую секрецию, усугубляют процессы воспаления и аутолиза, повышают уровень внутрипротоковой гипертензии [4].
Первым этапом снижения экзокринной активности поджелудочной железы (ПЖ) за счет уменьшения внешних стимулирующих воздействий должна являться соответствующая диета со значительным ограничением жиров [1]. Большинство авторов полагают, что прием жиров следует сократить до 50–70 г/сут. Подобный подход снижает внешнесекреторную деятельность ПЖ, способствует уменьшению протоковой гипертензии и активности воспаления ткани ПЖ [6].
С другой стороны, многочисленными исследованиями доказано, что наличие экзогенных протеаз в просвете 12–перстной кишки уменьшает высвобождение ХЦК–ПЗ; этим достигается ингибирование выработки эндогенных ферментов ПЖ, обеспечивается функциональный покой органа [5]. Уменьшение выработки ХЦК–ПЗ связано с тем, что при попадании в просвет двенадцатиперстной кишки панкреатических ферментов (как экзогенных, так и эндогенных) по механизму «отрицательной обратной связи» происходит снижение выработки холецистокинин–рилизинг–пептида и секретин–рилизинг пептида. Решающее значение в реализации подобного механизма действия ферментов в уменьшении выработки соответствующих рилизинг–факторов с последующим ингибированием экзокринной функции ПЖ принадлежит протеазам [7].
Сочетание диетических ограничений и адекватная ферментная терапия, создающие относительный функциональный покой органу, благоприятно отражаются на состоянии ПЖ не только при собственно воспалительном процессе, но и при многочисленных сопутствующих ХП изменениях: ишемии, вовлечении в процесс окончаний нервных волокон, фибротических изменениях в паренхиме [11].
Огромное значение в современной панкреотологии придается обсуждению вопроса о том, какие препараты панкреатина, капсулированные или таблетированные наиболее эффективны в лечении болевой формы панкреатита. Большинство панкреатологов придерживается точки зрения, что таблетированные препараты панкреатина с высокой ферментной активностью лучше подходят в этом случае [10]. Это мнение базируется на результатах проведения 5 больших плацебо–контролированных исследований, в которых было изучено клиническое влияние на болевую форму панкреатита капсулированых и таблетированных ферментных препаратов [9].
Правда, в исследовании A. Malesci с соавт. [8] отмечено отсутствие статистически достоверного анальгетического эффекта таблетированных препаратов панкреатина при использовании у пациентов с болевой формой панкреатита, однако в этом случае авторы наблюдали пациентов с тяжелыми рецидивирующими формами алкогольного панкреатита. В целом в двух контролированных исследованиях, в которых изучалось влияние на выраженность абдоминальной боли таблетированных препаратов панкреатина, было показано, что на фоне лечения подобными препаратами боли или исчезали, или существенно уменьшались. В трех других контролированных исследованиях продемонстрировано отсутствие достоверного влияния на выраженность боли капсулированных микрогранулированных препаратов панкреатина.
Объяснение подобному феномену, очевидно, заключается в следующем. Для запуска механизма «отрицательной обратной связи» с последующим снижением внешнесекреторной активности ПЖ экзокринные протеазы должны контактировать с рилизинг–пептидами в начальном отделе двенадцатиперстной кишки. В большинстве случаев у больных панкреатитами на момент начала лечения ферментативными препаратами уже присутствует в той или иной степени панкреатическая недостаточность, проявляющаяся в том числе и снижением продукции бикарбонатов. Происходит закисление дуоденального содержимого и капсулированные микрогранулированные препараты панкреатина не могут раствориться в начальных отделах 12–перстной кишки, а следовательно, не может произойти и должного контакта экзогенных протеаз с рилизинг–пептидами. Соответственно, в этих случаях трудно рассчитывать на снижение уровня боли [11].
Очевидно, при болевой форме панкреатита более предпочтительны препараты панкреатина в форме таблетки, имеющие кислотоустойчивую оболочку, что не допускает разрушения ферментов в кислой среде желудка. С другой стороны, фармакологическая форма препарата в виде таблетки в большей степени обеспечивает своевременный выход экзогенных протеаз в начальных отделах двенадцатиперстной кишки. В то же время капсулированные препараты с микросферами и микротаблетками панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, скорее всего, будут оказывать свое биологическое действие в более дистальных отделах тонкой кишки [2].
Широко распространенной является точка зрения о нежелательности назначения при ХП, как протекающих преимущественно по болевому варианту, так и с преобладанием явлений внешнесекреторной недостаточности лекарственных форм панкреатина, содержащих желчные кислоты и пепсин, поскольку они могут стимулировать внешнесекреторную функцию ПЖ и усиливать диарею за счет холагенного компонента [3].
Нами проведено неконтролированное исследование эффективности применения таблеток панкреатина с кишечнорастворимой оболочкой, препарата «Мезим форте 10000» (основная группа) и капсулированного микрогранулированного препарата, в котором гранулы панкреатина заключены в энтеросолюбильную оболочку (группа сравнения) у пациентов со среднетяжелым течением болевой формы хронического панкреатита и умеренными нарушениями внешнесекреторной функции ПЖ. Содержание липазы в обоих препаратах составляло 10000 ЕД. Препарат «Мезим форте 10000» назначался на протяжении 4 недель 30 больным ХП алкогольной и билиарной этиологии (основная группа). Капсулированный препарат получали на протяжении такого же периода времени 25 пациентов (группа сравнения). Клинические характеристики основной группы и группы сравнения представлены в таблице 1.
Как видно из данных таблицы 1, клинические проявления заболевания в основной и в группе сравнения были сходными.
Все пациенты предъявляли жалобы на боли в верхних отделах живота (в эпигастрии, в левом подреберье), возникающие или усиливающиеся через 30–40 минут после еды, с частой опоясывающей иррадиацией. У 3 пациентов основной группы и у одного из группы сравнения боль носила ночной характер. Интенсивность болей оценивалась в балльной шкале и колебалась от одного до трех баллов. При изучении анамнеза заболевания в обеих группах пациентов выявлено, что в большинстве случаев признаки внешнесекреторной недостаточности (учащенный стул до 2–3 раз в сутки, метеоризм) присоединялись уже после развития болевых приступов.
Клинической особенностью рассматриваемых нами групп пациентов со среднетяжелой болевой формой хронического панкреатита было отсутствие у них тяжелых проявлений внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Ни у одного из пациентов не отмечалось развития кахексии, тяжелых явлений гипоавитоминоза, лабораторных признаков гипопротеинемии и гипоальбуминемии.
В обеих группах пациентов отмечалась тенденция к снижению показателей содержания эластазы в кале. Так, в исследуемой группе соответствующий показатель составил 220,4±30,1 мкг/г, а в группе сравнения – 207,8±18,3 мкг/г. Достоверных различий в уровне панкреатической эластазы не выявлено (р>0,05).
Ферментные препараты назначались по 1 таблетке или соответственно по 1 капсуле 3 раза в сутки во время еды, то есть пациенты в обеих группах получали во время приема пищи по 10000 ЕД экзогенной липазы. На фоне приема препаратов панкреатина абдоминальная боль уменьшилась или исчезла у большинства пациентов. Достоверно значимых различий в динамике абдоминальной боли на фоне применения таблеток и капсулированных микрогранулированных препаратов панкреатина выявить не удалось (р>0,05), но вместе с тем назначение препарата «Мезим форте 10000» значительно чаще приводило к полному исчезновению боли, чем применение капсулированного микрогранулированного препарата (рис. 1).
На фоне проводимой терапии уже к концу первой недели лечения у 18 больных основной группы (60%) отмечалось исчезновение или существенное уменьшение вздутия живота, у 14 пациентов (47%) стул стал более оформленным, уменьшилось количество дефекаций (до 1–2 раз в сутки). К концу 2–й недели уменьшение или исчезновение вздутия живота отмечено уже у 21 больного (70%), нормализация консистенции стула – у 20 пациентов (66,7%) (рис. 2а, 2б, 2в).
Аналогичные результаты положительной динамики клинических симптомов на фоне лечения получены в группе сравнения. Так, исчезновение или уменьшение вздутия живота через неделю лечения капсулированным микрогранулированным препаратом панкреатина отмечено 16 пациентами (64%), а через 2 недели – 19 больными (76%). Нормализация консистенции стула и урежение числа дефекаций через одну и через две недели отмечено соответственно у 13 (52%) и 17 (68%) больных. Стеаторея исчезла или уменьшилась через 2 недели лечения у 14 больных (66,7%) основной группы и у 9 больных в группе сравнения (64,3%) (рис. 2в).
У 5 пациентов при неэффективности лечения абдоминальной боли капсулированным микрогранулированным препаратом панкреатина назначение препарата «Мезим форте 10000» почти полностью купировало болевые проявления.
Вышесказанное иллюстрирует следующий клинический пример:
Больной 46 лет обратился в клинику в ноябре 2006 года. Предъявлял жалобы на периодические боли в левом подреберье и в эпигастральной области, возникающие через 30–40 минут после еды, вздутие живота, неустойчивый стул 2–3 раза в день.
Из анамнеза жизни: с 20–летнего возраста употребляет 2–3 раза в неделю по 200–300 мл крепких спиртных напитков. Болен в течение 3–4 лет, когда появились боли в левом подреберье, реже в эпигастральной области. В начале заболевания абдоминальные боли появлялись только после употребления алкоголя и погрешностей в диете, а затем почти после каждого приема пищи. Несмотря на то, что полностью отказался от приема алкоголя (жена подтверждает данный факт), отмечает постепенное нарастание уровня болей, присоединились вздутия живота, неустойчивый стул. При обращении к врачу–гастроэнтерологу больному был установлен диагноз хронический алкогольный панкреатит. По рекомендации врачей на протяжении 2 лет длительными курсами принимал капсулированные препараты панкреатина (20–40 тысяч единиц липазы в сутки). На фоне приема данных препаратов отмечал уменьшения вздутия живота, урежение частоты стула, некоторое уменьшение абдоминалгии. Однако поскольку боли все же продолжали беспокоить пациента, дополнительно принимал антисекреторные препараты (омепразол), а в связи с нередко развивающимися запорами – слабительные.
В клинике диагноз хронического панкреатита алкогольной этиологии был подтвержден. С учетом клинической картины заболевания пациенту в качестве заместительной и анальгетической терапии назначен препарат «Мезим форте 10000». На фоне лечения данным препаратом больного практически перестали беспокоить абдоминалгии, нормализовался стул. С учетом положительной динамики в самочувствии больного представилось возможным отказаться от назначения антисекреторных препаратов. В данном случае повышение качества жизни пациента сопровождалось уменьшением количества потребляемых им лекарственных средств.
Таким образом, в группе пациентов с болевой формой ХП и умеренным снижением внешней секреции ПЖ препарат панкреатина в виде таблетки с кишечнорастворимой оболочкой (Мезим форте 10000) показал лучшую эффективность в купировании боли при болевой форме ХП, чем капсулированный микрогранулированный препарат, в котором микрогранулы панкреатина заключены в кишечнорастворимую оболочку. При этом оба препарата показали приблизительно одинаковый эффект в коррекции умеренных клинических и лабораторных проявлений недостаточности экзокринной функции ПЖ. С учетом более выраженного положительного влияния препарата «Мезим форте 10000» на уменьшение выраженности абдоминальной боли данная таблетированная форма панкреатина с кишечнорастворимой оболочкой может использоваться в качестве монотерапии у лиц, страдающих болевой формой ХП с умеренными нарушениями внешнесекреторной функции ПЖ.
Литература
1. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под.ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. – М.: Издательский дом «М–Вести», 2001. – 458 с.
2. Губергриц Н.Б. Панкреатическая боль: как помочь больному. – М.: Медпрактика – М, 2005. – 176 с.
3. Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Ферментные препараты при консервативном лечении хронического панкреатита // Тер. арх. – 1998. – Т.70, №10. – С. 86–88.
4. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. – М. – СПб.: Бином – Невский Диалект, 1997. – 287 с.
5. Andren–Sandberg A. Theory and practice in the individualization of oral pancreatic enzyme administration for chronic pancreatitis // Int. J. Pancreatol. – 1989. – Vol.5(Suppl). – P. 51–62.
6. Isaksson G., Ihse I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci. – 1983. – Vol.28(2). – P .97–102.
7. Lu L., Louie D., Owyang C. A cholecystokinin releasing peptide mediates feedback regulation of pancreatic secretion // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 1989. – Vol.256. – P. 430.
8. Malesci A., Gaia E., Fioretta A. et al. No effect of long–term treatment with pancreatic extract on recurrent abdominal pain in patients with chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. – 1995. – Vol.30(4). – P. 392–398.
9. Mossner J., Secknus R., Meyer J. et al. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo–controlled multicenter trial // Digestion. – 1992. – Vol.53(1–2). – P. 54–66.
10. Sarles H., Adler G., Dani R. et al. The pancreatitis classification of Marseilles–Rome 1988 // Scand. J. Gastroenterol. – 1989. – Vol.24(6). – P. 641–642.
11. Toskes P.P. Treatment of pain in chronic pancreatitis: inhibition of enzyme secretion. In: Chronic Pancreatitis. Novel Concepts in Biology and Therapy./ Edited by M.W.Buchler … [et al]. Blackwell Wissenschafts–Verlag, 2002. – P. 389–394.
