Наиболее часто встречающиеся заболевания органов пищеварения у больных с ожирением – это изменения пищевода, которые выявляются у 72% обследуемых больных. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – хроническое прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит нарушение моторно–эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, а именно стойкое расслабление антирефлюксного барьера (внутреннего компонента нижнего пищеводного сфинктера и ножек диафрагмы) [1–5]. Регуляция функции этой группы мышц осуществляется вегетативной нервной системой, многочисленными регуляторными пептидами (например, вазоактивный интестинальный пептид), а также оксидом азота (NO). Источником NO в желудочно–кишечном тракте могут быть эпителиальные клетки, сосудистый эндотелий, гладкомышечные и тучные клетки, форменные элементы крови. В гладкой мускулатуре дистального отдела пищевода действие NO проявляется на уровне миоцита, где он активирует гуанилатциклазу и образование цГМФ, под влиянием которого происходит релаксация гладкомышечных клеток и, как следствие – снижение функции антирефлюксного барьера [6–9]. Важная роль в механизмах формирования ГЭРБ отводится грыже пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) [5].
Возникающие в результате этих процессов рефлюксы с забросом агрессивного желудочного содержимого в пищевод вызывают раздражение его слизистой оболочки и развитие воспалительно–дистрофического и деструктивного процессов. Формируется симптомокомплекс, характерный для ГЭРБ. Для раннего выявления заболевания и с целью оценки эффективности терапии использовали экспресс–метод для определения метаболитов оксида азота.
Цель исследования: изучить значение оксида азота в патогенезе ГЭРБ в зависимости от выраженности эзофагита у пациентов с метаболическим синдромом (МС), подобрать оптимальную терапию.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 52 больных ГЭРБ – 17 мужчин и 35 женщин в возрасте от 55 до 65 лет. Индекс массы тела (ИМТ) больных составлял 31,8–33,6, что на 40% превышает показатели нормы (до 25). Больные были распределены в две группы в зависимости от тяжести ГЭРБ. Первую группу составил 21 больной с эндоскопически негативной ГЭРБ, вторую группу – 31 больной с ГЭРБ на стадии эзофагита. Диагноз установлен на основании клинических, рентгенологических, инструментальных и морфологических исследований (рис. 1, 2 и 3).
Морфологическими особенностями слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ с абдоминальным ожирением является утолщение базального слоя многослойного эпителия, выраженная элонгация сосудистых сосочков и диффузная инфильтрация подслизистого слоя.
О содержании NO судили по уровню его метаболитов в сыворотке крови, который определяли экспресс– методом для биологических жидкостей [11], где восстановителем для нитратов служил хлорид ванадия (Германия). В контрольную группу вошли 20 здоровых лиц сопоставимого возраста, содержание оксида азота у которых составило 32,15±0,51 мкмоль/л.
Характеристика больных и содержание NO в сыворотке крови представлено в таблице 1.
Результаты исследования
и их обсуждение
В исследовании участвовали 52 больных (17 мужчин и 35 женщин в возрасте 55–65 лет). Боль­ным выполнялась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с прицельной биопсией слизистой оболочки из нижней трети пищевода для гистологического исследования. Наиболее часто встречающиеся жалобы у больных – боли в эпигастральной области, тошнота, горечь во рту, боли за грудиной, отрыжка воздухом или съеденной пищей. При абдоминальном ожирении изжога отсутствует или встречается эпизодически. ИМТ превышал показатели нормы в среднем на 40%. Интенсивность клинических проявлений рефлюксной болезни зависит от концентрации кислоты и длительности воздействия. Установлено, что конъюгированные кислоты (тауриновые конъюгаты) и лизолецитин обладают более выраженным повреждающим эффектом на слизистую пищевода при кислом рН.
В первой группе больных с эндоскопически негативной ГЭРБ содержание NO увеличено в 3,5 раза по сравнению с контролем. Накопление NO в ткани нижнего пищеводного сфинктера приводит к возникновению моторных расстройств этой группы мышц, что в настоящее время считается основным патогенетическим механизмом развития ГЭРБ [6]. Вторая группа больных характеризуется наличием осложнений ГЭРБ. Уровень NO в сыворотке крови этих больных в 5 раз превышает его значения в группе контроля. Сравнительный анализ содержания NO у больных ГЭРБ и контрольной группы показал, что воспалительный процесс в пищеводе достоверно сопровождается повышенной продукцией оксида азота. Уровень метаболитов возрастал по мере осложнений ГЭРБ. Из 31 больного у 16 были выявлены ГПОД, что сопровождалось еще более высоким содержанием оксида азота. Это значительно увеличивает количество рефлюксов, утяжеляет состояние больного и ухудшает качество жизни. При наличии ГПОД и воспалительного процесса в пищеводе уровень оксида азота был увеличен в 8 раз. Рефлюкс при ГПОД, связанный с исчезновением угла Гисса, важного анатомического элемента, запирающего механизма кардии, является причиной дальнейшего повреждения пищевода, которое может приводить к развитию фиброза и укорочению пищевода, что способствует увеличению размеров ГПОД [5,8].
Обращает на себя внимание, что при ГЭРБ с эзофагитом и сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) уровень NO был значительно ниже, чем у больных без ИБС. Получены достоверные различия в содержании оксида азота между группами эндоскопически негативной ГЭРБ и на стадии эзофагита. Наиболее высокие показатели были отмечены на стадии эзофагита. Син­тез оксида азота увеличивает кровоснабжение слизистой оболочки, тем самым защищая ее в случае нарушения слизистого барьера. Воздействие оксида азота на клеточные механизмы воспаления, включает также его влияние на особенности клеточного апоптоза. Высокие концентрации оксида азота приводят к повреждению эпителия, изменению проницаемости мембран, нарастанию экссудации и тканевого отека. Гиперпродукция оксида азота обусловлена экспрессией синтазы оксида азота под действием эндо– и экзотоксинов, медиаторов воспаления и других факторов свободно–радикального окисления.
Получение важных данных о регуляции синтеза и функционировании оксида азота позволяет использовать это перспективное направление в профилактике и лечении многих заболеваний. Лечение ГЭРБ проводилось согласно общепринятым стандартам: ингибиторы протонной помпы, прокинетики, антациды. Из ИПП назначался противоязвенный препарат омепразол, ингибитор Н+К+АТФ–азы, блокирующий заключительную стадию образования соляной кислоты. Пре­парат быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта, максимальная его концентрация в крови достигается через 0,5–1,0 час. Полностью биотрансформируется печенью и выводится с желчью и почками. Такие симптомы заболевания, как тошнота, изжога, отрыжка, горечь во рту, уменьшались или полностью исчезали после проведенного курса терапии омепразолом (рис. 4).
Таким образом, у пациентов с АО при ГЭРБ и осложненной эзофагитом содержание оксида азота в сыворотке крови увеличено в 3,5 и 5 раз соответственно.
Полученные данные свидетельствуют об участии оксида азота в патогенезе ГЭРБ, в развитии и прогрессировании заболевания. Повышение NO создает предпосылки для возникновения моторных расстройств и рефлюкса, что ведет к воспалительным и дистрофическим изменениям в пищеводе.
В результате фармакотерапии омепразолом после курса лечения отмечалась клиническая и эндоскопическая ремиссия. На фоне проведенного лечения исчезали эрозии, покраснение, рыхлость, отек слизистой пищевода, воспалительная реакция уменьшалась и снижался уровень оксида азота в среднем на 50%.

Литература
1. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. – М: Анахарсис, 2009. 184 с.
2. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2010. №2. – С. 13–20.
3. Буеверов А.О., Лапина Т.Л. Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс–эзофагита // МЖ Фарматека №1. Гастроэнтерология. 2006. – С. 22–27.
4. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Хомерики С.Г. Клинико–морфологические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с абдоминальным ожирением // Consilium medicum. 2010. №8. Т. 12. С. 5–10.
5. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: Диагностика, терапия, профилактика // Фарматека. 2003. №7. С. 1–9.
6. Масловский Л.В., Минушкин О.Н. Терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Фармакотерапия в гастроэнтерологии. №1, 2008. С. 2–8.
7. Маев И.В., Казюлин А.Н., Бусарова Г.А. и др. Особенности метаболизма оксида азота при ГЭРБ // Рос.ж–л гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. №5. С. 8.
8. Остапенко В.А., Ахмедов В.А., Буянова С.С., Турилова Н.С. Современные взгляды на механизмы формирования и диагностику ГЭРБ // Экспер. и клин. гастроэнтер. № 1. 2002. С. 19–23.
9. Сисенкова А.Ю., Ходасевич Л.С. Патогенез и пат. анатомия ГЭРБ // Архив патологии. №3. 2008. Т.70. С. 53–58.
10. Festa A.D., Adostino R. et al. The relation of bodi fat mass and distribution to
markers of chronic inflammation // Int. I. Obesity. 2001. Р. 1407–15.
11. Метельская В.А., Гуманова Н.Г. Скрининг–метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови // Клин. лаб. диагн. № 6. 2005. С. 15–18.
12. Casselbrant A., Peterson A. Oesophageal intraluminal nitric oxide facilitates the acid Induced oesophag salivary reflex. Scand. J. Gastroenterol. 2003. 38, 235–238.