Введение
Практически каждый пациент, перенесший инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, сталкивается с так называемым постковидным синдромом (ПКС). Еще одно название ПКС — «длительный COVID-синдром», он включает симптомы, которые развиваются во время или после COVID-19, продолжаются более 3 нед. и не объясняются альтернативным диагнозом [1]. Данный синдром включает широкий спектр жалоб, что требует назначения различных лекарственных препаратов и витаминов.
Накопленные ранее данные свидетельствуют о том, что эсцинат натрия (эсцин) оказывает не только противоотечное действие, но и мощное противовоспалительное и противовирусное действие. Он ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин (IL) 1β, в липополисахаридных стимулированных макрофагальных клетках RAW264.7 [2]. В клиническом центре Китая эсцинат натрия зарегистрировали как препарат для лечения пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19.
Понимание патогенеза SARS-CoV-2-инфекции позволяет расширить показания к применению препарата эсцината натрия и использовать его в качестве дополнительного лекарственного средства растительного происхождения, позволяющего устранить симптомы у пациентов с ПКС.
С сентября 2020 г. ПКС кодируется по международной классификации болезней 10-го пересмотра как «U09.9» и определяется как состояние после COVID-19 [3]. Распространенность ПКС достигает 35% [4], кроме того, такие жалобы, как повышенная усталость, тревога и депрессия наблюдаются практически у половины перенесших COVID-19 [5].
Патогенез ПКС
В патогенезе ПКС участвуют несколько процессов: подавление экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2), нарушение эндотелиальной функции, повышение в крови уровня провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, TNF-α, повышение продукции ангиотензина II, склонность к тромбообразованию.
Имеются данные [6], что SARS-CoV-2 выявляется в обонятельном нейроэпителии у пациентов до 6 мес. после первичного инфицирования COVID-19. SARS-CoV-2 тропен к АПФ-2, а ствол мозга, в свою очередь, имеет наиболее высокую экспрессию АПФ-2 по сравнению с другими отделами головного мозга. Также нейропилин-1, корецептор SARS-CoV-2, экспрессируется в стволе мозга. Таким образом, длительная атака вируса на ствол мозга может проявляться в виде синдрома хронической усталости, мигрени, мышечной боли. В развитии фибромиалгии принимают участие и провоспалительные цитокины IL-1 и IL-6 [7]. В ответ на системное воспаление эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги и моноциты продуцируют IL-6, который активизирует каскад коагуляции, эндотелиальную дисфункцию, экспрессию матриксных металлопротеиназ (ММР). В литературе имеются данные [6], что на функцию тромбоцитов также влияют TNF-α, IL-1, IL-8. Учитывая влияние провоспалительных цитокинов на нервную и сердечно-сосудистую системы, T. Greenhalgh et al. [1] предложили классифицировать пациентов по тяжести осложнений: артериальные тромбозы, тромбоэмболические осложнения — серьезные, астения и одышка — неспецифические проявления, и осложнения, требующие интенсивного лечения (табл. 1).
Гипергликемия и IL-6 синергически увеличивают экспрессию MMP-1 в мононуклеарных фагоцитах U937, что важно учитывать у пациентов с сахарным диабетом (СД) [8]. Было доказано, что у пациентов с СД, перенесших COVID-19, в сыворотке крови уровень провоспалительных цитокинов выше, чем у пациентов без СД, и они более подвержены гиперцитокинемии [9].
Таким образом, SARS-CoV-2 оказывает влияние на многие органы-мишени, что проявляется многогранностью жалоб. Широкий спектр симптомов и длительность ПКС заставляют ученых и врачей задуматься о назначении наиболее безопасного и эффективного лечения, а также о разработке междисциплинарного подхода к данной проблеме.
Фармакологическое действие эсцина
В 1960-х годах D. Lorenz и M.L. Marek [10] обнаружили, что семена конского каштана содержат фракцию, состоящую из смеси тритерпеновых сапогенинов, которую можно было выделить химическим путем без денатурации. Пентациклические тритерпеновые сапогенины были идентифицированы как протоэсцигенин и баррингтогенол, а фракция была названа эсцином [11]. Эсцин включает трисахарид, связанный с остатком 3-ОН (глюкоза, ксилоза и галактоза), а домены С21 и С22 этерифицированы органической кислотой (например, ангелиевой, тиглиновой или уксусной кислотой) [12]. Основными изомерами эсцина являются β-эсцин (основа фармакологических препаратов) и криптоэсцин; β-эсцин относительно нерастворим в воде, в то время как криптоэсцин легко растворяется в воде, но значительно менее активен, чем β-эсцин.
Эсцин проявляет противовирусную активность в отношении SARS-CoV-2, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и некоторых других вирусов (табл. 2). В инфицированных SARS-CoV-2 клетках Vero E6 полумаксимальная эффективная концентрация эсцина против SARS-CoV-2 составляла 6 мкМ [13]. Кроме того, он усиливает эффект глюкокортикоидов, оказывая мощное противовоспалительное действие. При системном воспалении β-эсцин (3 мкМ) в эндотелиальных клетках человека блокирует ядерную транслокацию р50 и р65, что способствует уменьшению высвобождения IL-6 [2].
Значительной противовирусной активностью эсцин обладает в дозировке 5 мкг/мл и 25 мкг/мл в пересчете на концентрацию экстракта семян конского каштана (Aesculus hippocastanum), снижая уровень TNF-α и IL-6 путем активизации транскрипционного ядерного фактора kappa-B (NF-κB), активирующего белка-1 и цитокинов [14, 15].
Имеется сообщение [16], что в эксперименте с крысами эсцин способствует регрессу непатогенного повреждения легких. Он снижает вызванное олеиновой кислотой острое повреждение легких путем модуляции уровней супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и MMPs в плазме и легочной ткани.
В представленных клинических наблюдениях [17–19] указывается на противовоспалительное и антиэкссудативное действие эсцина в отношении заболеваний органов дыхания (табл. 3). Кроме того, отмечено влияние эсцина на респираторную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и хронической дыхательной недостаточностью за счет ингибирования высвобождения цитокинов [20].
Эсцин является лекарственным средством, обладающим противовоспалительными, противоотечными и антиоксидантными свойствами, венотонизирующим действием [21]. В семенах конского каштана содержание эсцина достигает 13%, кроме этого, присутствуют кумарины (эскулин, эскулетин, фраксин и фраксетин) и флавоноиды (кверцитрин, изокверцитрин, кверцетин, кемпферол) [22].
В России эсцин входит в состав препарата Эскузан®, созданного на основе экстракта семян конского каштана и тиамина (витамин В1). Химическая формула эсцина представлена в двух формах — α и β, но именно β-эсцин обладает лечебным эффектом [23]. Наиболее часто данный препарат используют при лечении хронической венозной недостаточности. Терапевтический эффект достигается за счет уменьшения концентрации лизосомальных ферментов, которые, в свою очередь, снижают распад мукополисахаридов в стенках капилляров. Таким образом, препарат снижает проницаемость сосудов и способствует регрессу отека [24]. Благодаря капельной форме препарата Эскузан® его действующее вещество — эсцин быстрее всасывается в желудочно-кишечном тракте, быстро абсорбируется, преимущественно из двенадцатиперстной кишки, что позволяет повысить биодоступность активного вещества.
В Китае проводится рандомизированное параллельное контролируемое исследование, цель которого — оценить эффективность и безопасность инъекций эсцината натрия при лечении пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, по сравнению с традиционным лечением у пациентов с COVID-19.
Принимая во внимание эффекты эсцина в отношении патофизиологии и воспалительной реакции при COVID-19, есть основания полагать, что данный препарат в сочетании с противовирусными препаратами может быть эффективным в лечении пациентов с COVID-19 и назначаться при ПКС. Представленные выше результаты исследований позволяют рекомендовать использование данного препарата при пневмонии, вызванной SARS-CoV-2.
Заключение
В настоящее время многие практикующие врачи различных специальностей сталкиваются с проблемами при лечении ПКС, так как поражение многих органов и систем, разнообразие симптомов вынуждают клиницистов назначать большое количество лекарственных средств, что приводит к полипрагмазии. В отличие от исключительно симптоматических препаратов, не имеющих доказательной базы при лечении ПКС, эффекты препарата Эскузан® подтверждены данными клинических исследований, которые продемонстрировали не только противоотечное действие эсцина, но и противовоспалительное и антиоксидантное действие на различные органы-мишени при COVID-19. Кроме того, эсцин блокирует ядерную транслокацию р50 и р65, что способствует уменьшению высвобождения IL-6, тем самым напрямую влияет на каскад коагуляции, эндотелиальную дисфункцию, экспрессию MMPs. Данные свойства эсцина позволяют сделать вывод, что препарат может назначаться в составе терапии при развитии осложнений после COVID-19.
Благодарность
Авторы и редакция благодарят компанию «Эспарма ГмбХ» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.
Сведения об авторах:
Шугушев Заурбек Хасанович — д.м.н., заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии ФГАОУ ВО РУДН; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; главный кардиолог Центральной дирекции здравоохранения, руководитель Центра сердечно-сосудистой патологии, заведующий отделением ЦКБ «РЖД-Медицина»; 125367, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 84; ORCID iD 0000-0002-5335-5062.
Акулова Анастасия Андреевна — заведующая отделением сосудистой хирургии ЦКБ «РЖД-Медицина»; 125367, Россия, г. Москва, Волоколамское ш., д. 84; ORCID iD 0000-0003-2820-2432.
Контактная информация: Акулова Анастасия Андреевна, e-mail: akulovanastya@gmail.com.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 11.01.2022.
Поступила после рецензирования 03.02.2022.
Принята в печать 01.03.2022.
Статья принята в печать и будет опубликована в номере РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(1):33–38