string(5) "22998"

Широко используются ретиноиды для профилактики старения кожи, в т.ч. в антивозрастной косметике. Производные витамина А участвуют в обновлении клеток кожи, их коммуникации и облегчают их нормальное функционирование, а с возрастом эти процессы угасают. Эффект антистарения при применении ретиноидов обусловлен в основном следующими механизмами:
– ускорением клеточных циклов в верхних слоях эпидермиса и продвижением «молодых» пластов эпителиальной ткани, которые делают цвет лица ярким и гладким;
– стимуляцией производства коллагена, которое способствует разглаживанию небольших морщинок на лице и выравниванию структуры кожи;
– сужением увеличенных пор, блокирующим действием на сальные железы и нормализацией себорегуляции;
– уменьшением уровня меланина, при гиперпигментациях, например, таких как мелазма;
– защитой кожи от действия вредных свободных радикалов благодаря антиокислительной активности [9, 11].
Ретиноиды принято классифицировать по поколениям, но за этим разграничением стоит не только время синтеза препаратов, но и их структура.
I поколение – неароматические ретиноиды: ретинол, третиноин, изотретиноин, алитретиноин.
II поколение – моноароматические ретиноиды: этритинат, ацитретин, мотретинид.
III поколение – полиароматические ретиноиды: тазаротен, бексаротен, адапален.
IV поколение – разрабатываемые молекулы: например, Seletinoid G – вещество хорошо профилактирующее как собственно старение кожи, так и ее фотостарение, лишенное при этом раздражающих свойств [11].
Системные препараты ретиноидов используют для лечения таких кожных болезней, как псориаз, различные акнеформные дерматозы, тилотическая экзема, лимфомы кожи, актинический кератоз, в меньшей степени – себорейный кератоз, ВИЧ-ассоциированная саркома Капоши, а также другие заболевания с поражениями фолликулярного аппарата и нарушениями кератинизации. В зависимости от конкретного препарата набор показаний отличается, и, тем не менее, при сочетании таких дерматозов у одного пациента отмечается положительное влияние выбранного деривата обычно на все ретиноидчувствительные заболевания в той или иной степени [8–10]. Несмотря на традиционно высокую эффективность системных ретиноидов, применение их в нашей стране ограничено. Причинами этого являются не только собственно противопоказания к такой терапии, но и крайне высокая стоимость курсового лечения, боязнь абсолютной тератогенности, ожидаемых нежелательных явлений и влияния на биохимический гомеостаз. В данной статье мы представляем наши наблюдения по использованию изотретиноина при сочетании тяжелых форм акне и других ретиноидчувствительных дерматозов, а также опыт его применения при акне в сочетании с метаболическими нарушениями.
Появление на нашем рынке препарата изотретиноина – Акнекутана* – по более доступной цене в сравнении с оригинальным препаратом увеличивает число потенциальных пациентов с тяжелыми формами акне, соглашающихся на терапию этим лекарственным средством [1, 2, 5]. И хотя большинство отказов от такого лечения больные связывают как раз не с ценой, а с боязнью нежелательных и побочных эффектов, на практике оказалось, что все-таки цена имеет ведущее значение, повышая комплаенс пациентов к терапии изотретиноином примерно на 25% и выше. Нами уже ранее упоминалось, что мы выделяем время больным для ознакомления с официальными сведениями, ценой и отзывами о препаратах в интернет-ресурсах. Делается это в т. ч. из-за того, что время приема в КВД одного пациента ограничено, а информация по препаратам довольно объемная; кроме того, такой подход в отношении школьников и студентов вовлекает в процесс лечения родителей, их финансовую поддержку и контроль за выполнением назначений врача. Как правило, после такого ознакомления на терапию соглашаются, по нашим последним подсчетам, только 20–25% пациентов (еще год назад их было 10–15%). На амбулаторном приеме в КВД преодоление проблемы несогласия на предложенный прием изотретиноина (по сути, «ретиноидофобии») всегда сильно осложняется лимитом времени на прием.
Несмотря на то, что широкий арсенал методик по преодолению несогласия доступен в литературе (так, К.Н. Монахов и Е.С. Светлова выделяют 5 психодерматологических моделей решения этой проблемы), все-таки модели эти применимы преимущественно в институтских клиниках и частной практике, внедрение их в практическое здравоохранение, к сожалению, огра­ни­чено значительными временными затратами. Наиболее эффективной и доступной является так называемая «поведенческая» модель преодоления несогласия, в которой делается акцент на средовые вознаграждения (самореализация, карьерный рост и т.д.), такая модель увеличивает в 2–2,5 раза число пациентов, согласившихся на терапию [6]. Опираясь на свою практику, для возраста 15–19 лет мы можем сформировать типичный усредненный портрет пациента в Москве, который с высокой долей вероятности согласится на лечение изотретиноином: с 65–75% вероятностью это будет юноша, страдающий тяжелой формой акне (III–IV степень тяжести), с проявлениями постакне, прошедший курс терапии различными противоугревыми препаратами, ученик 10–11 класса школы или студент 1–2 курса ВУЗа, преимущественно хорошо успевающий по всем предметам, социально адаптированный, без видимых девиаций в поведении, настроенный на карьеру и со стремлением к успеху и самореализации. Вероятно, что в других возрастных категориях, в частной практике или клиниках ВУЗов, в других географических зонах такой портрет не будет столь очевиден, но, все же, мы будем рады, если наше наблюдение будет полезно при решении проблемы несогласия на лечение изотретиноином у пациентов с тяжелыми формами акне.
За относительно короткий срок с момента появления на рынке препарата Акнекутан в нашей практике было несколько интересных случаев, когда у больных с тяжелыми формами акне были сопутствующие заболевания кожи или метаболические сдвиги по результатам лабораторного обследования.
Первый пациент, юноша 17 лет, которому мы назначили Акнекутан, состоял на диспансерном динамическом учете с диагнозом «псориаз волосистой части головы» на протяжении 6 лет на момент начала терапии, практически с непрерывным волнообразным течением заболевания. К этому времени пациент перепробовал различные лекарственные препараты, БАДы, диеты. С его слов, наиболее стойкий эффект давало медицинское голодание, но оно привело к астенизации и сложностям в общении с родителями. На акне пациент в этот период практически не обращал внимания, т.к. доминанта псориаза, с его точки зрения, была очевидной. В 10 классе в период неполной ремиссии пациент «вдруг» заметил проявления тяжелой формы акне и при очередном профилактическом обращении предъявил жалобы на сыпь. При осмотре на коже лица и в меньшей степени верхней части спины имели место обильная воспалительная папулопустулезная сыпь, множественные комедоны, узловые элементы общим количеством более 20.
Этому сложному в психологическом плане пациенту был предложен Акнекутан как препарат, который по своему фармакологическому действию мог привести к двойному положительному результату. К нашему удивлению, пациент достаточно легко согласился на терапию, более того, помог нам в убеждении не согласившихся при первой беседе родителей. Назначенная терапия была максимальной по дозе, как курсовой, так и суточной, курс лечения занял 5,5 мес. В период начала терапии у пациента было транзиторное повышение трансаминаз, но он отказался от предложенного нами снижения дозы, т.к. все остальные нежелательные эффекты (в частности, явления хейлита и ретиноидного дерматита) были минимальны и в его случае хорошо компенсировались космецевтикой. Явления псориаза начали уменьшаться к концу первого месяца терапии и полностью нивелировались к сроку 3,5 мес. от начала терапии. К 4-му мес. терапии практически были сведены к минимуму проявления акне, к окончанию терапии кожа приобрела матовый оттенок c постакне-элементами в виде единичных едва заметных рубчиков, которые нисколько не смущали пациента. Пациент остался доволен результатом терапии, но к моменту очередного профилактического осмотра, спустя 4 мес. после лечения, он отметил появление на фоне стресса (выпускные экзамены) единичных небольших не инфильтрированных розоватых пятен в волосистой части головы практически без шелушения, слаборазличимых на фоне здоровой кожи. Симптомы «псориатической триады» и «псориатической короны», выявляемые ранее, при контрольном осмотре не определялись.
Второй пациент, также юноша 17 лет, вместе с мамой пришел на очередной осмотр. Данный пациент состоит на диспансерном динамическом учете по поводу псориаза в течение 4 лет, но процесс носит у него наследственный, распространенный характер с типичными проявлениями в различных анатомических зонах и достаточно агрессивным течением. При этом степень тяжести заболевания акне у данного пациента была несколько ниже: поражено только лицо, воспалительные папулопустулезные элементы не так обильны, количество узловых элементов 11. Назначенная суммарная курсовая доза – максимальная по массе, однако суточную максимальную по массе дозу (48 мг) пациент не мог себе позволить материально, также не мог себе позволить хорошую космецевтику, что ухудшало субъективную переносимость препарата. Колебания биохимических показателей при ежемесячном контроле не было. Это привело к решению о снижении дозы до 32 мг и удлинению срока терапии до 7,5 мес. Ответ акне на терапию в данном случае был довольно быстрым: уже в течение 2-х мес. разрешились основные элементы, но, достигнув уровня разрешения узловато-кистозных элементов, положительная динамика без видимых причин замедлилась и вяло разрешалась к окончанию терапии, достигнув только в конце курса приемлемого для нас результата, хотя результат, приемлемый пациентом как очень хороший, достигнут в отношении акне уже через 3 мес. лечения. Несмотря на длительность терапии, достичь полной ремиссии со стороны псориаза не удалось, однако разрешение псориатических элементов достигло около 80% как по площади, так и по степени инфильтрации, что, по словам самого пациента, не достигалось другими методами терапии с самого начала заболевания. При очередной явке на диспансерное наблюдение через 3 мес. после окончания лечения отмечается стабильность достигнутых результатов по обоим заболеваниям. Через 6 мес. пациент отметил медленный прогресс псориатических высыпаний, но, почувствовав эффект от ретиноидов после терапии изотретиноином, настроен при очередном выраженном обострении псориаза пройти курс лечения ацитретином.
Третий пациент того же пола и возраста состоял на диспансерном учете с диагнозом «атопический дерматит», обострения заболевания у него были преимущественно в зимний период, не имели очевидной связи с продуктами питания или ингаляционными аллергенами. Высыпания были необильные с типичной локализацией, сухостью кожи, основным проявлением патологического процесса была и лихенификация и поражение кистей рук с сухостью, шелушением, гиперкератозом и трещинками. При этом, в общем, заболевание протекало нетяжело, находилось на фармакоконтроле методом интермиттирующей терапии с хорошим эффектом. Акне у пациента наблюдалось в течение 3-х лет, он постоянно проходил косметические чистки, использовал специализированную косметику и наружные препараты. Узловато-кистозных элементов на момент начала терапии не было, наблюдались воспалительные папулопустулезные элементы с вовлечением лица и верхней части туловища. Несмотря на отсутствие узловато-кистозных элементов, у пациента формировались постакне в виде мелких атрофических рубчиков и стойких точечных гиперпигментаций, кроме того, ни один из методов не дал искомого результата, и препарат изотретиноина был назначен по просьбе родителей пациента. На период лечения базовая терапия атопического дерматита не проводилась, и на фоне приема Акнекутана явления лихенификации в области локтевых сгибов и разгибательных поверхностей плеч и бедер, сухости и шелушения кистей в течение месяца разрешились почти полностью, несмотря на время года, когда у пациента обычно возникало обострение заболевания. Однако положительное влияние на течение атопического дерматита, достигнув максимума через месяц от начала приема изотретиноина, еще через месяц начало постепенно снижаться, и к 4,5 мес. от начала терапии у больного вновь появились заметные клинические признаки атопического дерматита в виде умеренной лихенификации локтевых сгибов. Эти высыпания имели менее выраженный характер и сменились сезонной ремиссией. Пациент переведен на Д-учет во взрослый кабинет, отследить отдаленные результаты не удалось, т.к. на прием он не являлся.
Четвертый случай: молодой мужчина, возраст 22 года, с раннего детства страдает изолированной кератодермией подошв Унны-Тоста. Получает специфическое лечение курсами 1–2 раза в год кератолитиками и Аевитом по 1 капсуле 2 раза/сут. по 30 дней 2 раза в год, без полного и стойкого эффекта, постоянный микологический контроль. Акне с 14-летнего возраста, степень тяжести II–III, курсы наружной терапии нерегулярные с нестойким и неполным эффектом, ссылается на занятость на учебе и работе, в связи с чем затруднено использование топических средств. Назначенная доза составила 32 мг/сут. на срок 9 мес. при массе пациента 74 кг. Явления акне купированы полностью на середине курса терапии, подошвенный гиперкератоз почти полностью разрешился к концу терапии, локальный гипергидроз снижен космецевтикой. Достигнутый результат пациентом оценен как отличный. Рецидива акне через 6 мес. после окончания терапии не наблюдали, отрицательная динамика клиники кератодермии была незначительной, в т.ч. и из-за рекомендованного активного постоянного контроля гипергидроза стоп. В настоящий момент пациент окончил ВУЗ и уехал в другой город. Отследить отдаленный эффект не удалось.
Еще один случай, на наш взгляд, представляющий интерес для практикующих врачей, демонстрирует собой возможность использования Акнекутана на фоне инсулинозависимого сахарного диабета 1-го типа (ИЗСД 1-го типа). Наш пациент: молодой человек 28 лет, использование инсулина на протяжении более 15 лет, акне у него можно отнести к III степени тяжести, предшествующее лечение включает большинство применяемых наружных препаратов и базисную космецевтику, периодически – двухнедельные курсы системных антибиотиков (доксициклина моногидрат, эритромицин, джозамицин). Эффект от лечения незначительный, при этом пациент неоднократно просил назначить ему изотретиноин, но ранее ему отказано из-за наличия инвалидизирующего заболевания. Оценив состояние метаболизма по проведенным анализам, мы пришли к выводу, что больной хорошо компенсирован, подобранные дозы инсулинов разного периода действия адекватны течению заболевания. С учетом метаболического влияния Акнекутана препарат назначен в суточной дозе 50% от максимальной. Ежемесячный биохимический контроль не выявил значимых колебаний. Пациент принимал препарат в течение 9,5 мес., в итоге наступило полное излечение. Аналогичный успешный случай лечения акне III степени тяжести Акнекутаном на фоне ИЗСД 1-го типа проведен в клинике EuroFemme (главный врач Г.Н. Макова) с сопоставимым подходом к дозированию и наблюдению.
Еще одно метаболическое нарушение – ожирение – мы диагностировали у девушки 14 лет (при росте 172 см вес 101 кг). Внешне подросток соответствовал 18–19-летнему возрасту, менструации с 9 лет, акне с 10 лет, III степень тяжести в течение года. К моменту нашего первичного осмотра перманентно и без эффекта проходила курсы наружного лечения, длительно родители отказывались от приема препаратов изотретиноина системно, но, видя безуспешность попыток и нарастающее депрессивное состояние дочери, согласились на курс Акнекутана. В этом случае отмечалась очень хорошая переносимость препарата. Надо заметить, что люди с выраженным слоем подкожно-жировой клетчатки, по нашим наблюдениям, лучше переносят препарат, положительный эффект иногда возникает у них чуть позже, но эффективность объективно и субъективно в конечном итоге лучше, чем у людей с астеническим телосложением. Акнекутан назначен в суточной дозе 80% от максимальной, курс терапии – 7 мес. с целью снижения среднемесячной стоимости лечения. К 4-му мес. лечения достигнут выраженный положительный клинический эффект, признаков депрессии не наблюдалось, больная начала терять массу, и к концу лечения вес снизился до 89 кг!
Мы можем констатировать, что девочка была акцентирована на своих проблемах с наличием акне, почти не выходила из дома и свое депрессивное состояние пыталась сгладить получением положительных эмоций от еды (эффект «заедания» депрессии). Получив положительный эффект от несложного для нее самой лечения, повысившего ее эмоциональный фон и самооценку, она увеличила количество активных прогулок, снизила потребление легкоусвояемых углеводов и начала терять в весе, поверив, что и эту проблему можно решить. Напомним, что одним из описываемых побочных эффектов ретиноидов являются именно депрессии, что отражено в инструкциях к препаратам, но на данном примере мы наглядно показываем обратный эффект, т.е. наличие депрессивных состояний у больных с акне и спровоцированных этим заболеванием не является противопоказанием для терапии изотретиноином. При грамотном информировании о сроках положительных изменений при лечении ретиноидами акнеиндуцированные депрессивные состояния часто не нуждаются в других видах фармакокоррекции.
Интересным может быть опыт назначения препарата при таких метаболических изменениях, как гиперхолестеринемия и гипербилирубинемия. Лечение 16–летней девушки нормостенического телосложения, уровень холестерина у которой в 1,5 раза превышал возрастную норму без видимой органической причины (весь период исследования он колебался на уровне 9,2–9,4 ммоль/л), Акнекутаном в суточной дозе 50% от максимальной не оказывало влияния на этот показатель. Гипербилирубинемия, особенно не превышающая 26 мкмоль/л (30% уровня от верхнего порога нормы), не такая уж редкая диагностическая находка при обследовании подростков в КВД, но собственно диагноз доброкачественной гипербилирубинемии с уровнем билирубина около 40–50 мкмоль/л мы наблюдали у двух больных с акне III и IV степени тяжести. Результаты наблюдения за уровнем билирубина на фоне терапии Акнекутаном можно признать парадоксальными – он снижается, причем заметно. Даже при нормальном изначальном уровне билирубина на фоне терапии он снижается на 2–3 пункта, а у упомянутых больных он опустился до нормальных значений к концу 5-го мес. терапии, родители подростков констатировали, что такого снижения им не удавалось достичь ранее проводимыми диетами и медикаментозными средствами. Механизм развития этого эффекта непонятен, т.к. при этом нередко выявленное снижение билирубина сопровождается повышением АЛТ, АСТ и ГГТП (чаще в пределах нормальных значений); такое разнонаправленное движение биохимических показателей печеночного профиля требует дальнейшего изучения. Этот эффект не выражен у оригинального препарата, и мы полагаем, что так влияет сочетание действующего вещества с матрицей LIDOSE, лежащей в основе технологии «твердого раствора» Акнекутана, повышающего его биодоступность.
В заключение хочется отметить, что для изотретиноина в общем и для Акнекутана в частности в той или иной степени характерно, как и для всех системных ретиноидов, положительное влияние на течение различных акнеформных дерматозов, дерматозов, сопровождающихся себорейным фоном, и дерматозов с гиперкератозами и пролиферативными дискератозами. Положительное влияние ожидаемо не только для перечисленных выше заболеваний, но и при хронических фолликулитах, ладонно-подошвенных кератодермиях, тилотических формах экземы. Системные ретиноиды – один из наиболее перспективных классов препаратов для дерматологии, развитие которого дает надежду на преодоление терапевтической резистентности многих хронически протекающих заболеваний кожи. Очень важно при этом, чтобы такое лечение хронических дерматозов было доступно широким слоям населения нашей страны, поэтому надо приветствовать появление высококачественных дженериков на нашем фармацевтическом рынке.

Литература
1. Акне / Под ред. А.А. Кубановой. – М.: ДЭКС-Пресс, 2010. 28 с.
2. Волкова Е.Н., Есимбиева М.Л., Ландышева К.А. и др. Инновация ведения больных с акне: предварительные результаты лечения // Клин. дерматол. и венерол. 2011. № 1. С. 59–63.
3. Рёкен М., Шаллер М., Заттлер Э. и др. Атлас по дерматологии. М.: «МЕДпресс-информ», 2012.
4. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы. М.: ООО «Ютком», 2009.
5. Самцов А.В., Стаценко А.В., Волкова С.В. и др. Вопросы эффективности и безопасности применения акнекутана в терапии акне // Вестник дерматол. и венерол. 2011. № 2.
6. Светлова Е.С., Монахов К.Н. Психодерматологический подход к обследованию и лечению пациентов с акне. С.-Пб: СПб МАПО. Сборник статей, вып. 9.
7. Germain P., Chambon P., Eichele G. et al. International Union of Pharmacology. LX. Retinoic Acid Receptors. Pharmacological. 2006. Vol. 58, № 4. С. 712–725.
8. Schmitt-Hofmann A.H., Roos B., Sauer J. et al. Pharmacokinetiks, efficacy and safety of alitretinoin in moderate or severe chronic hand eczema // Clin. and Experim. Dermatol. 2011. British Association of Dermatologists. Vol. 36 (Suppl. 2). P. 29–34.
9. Alexander R. Moise. Pharmacology of Retinoid Receptors // Tocris Bioscience Scientific Review Series. 2011. № 36.
10. Thieme Case Report. 2010. Vol. 2 (2). P. 1–16. Alitretinoin – Case reports from clinical practice.
11. http://www.retinoidsguide.net