Этиологическое разнообразие в развитии дисплазии соединительной ткани

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Этиологическое разнообразие в развитии дисплазии соединительной ткани

string(5) "75961"

Дерматология Ревматология

1475

27 июля 2023

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

Морфологические изменения при всех вариантах дисплазии соединительной ткани (ДСТ) приводят к развитию различных клинических проявлений. В обзоре рассмотрены гистологические основы изменения матрикса, волокон и клеточного компонента соединительной ткани и их интерпретация для клинической практики. Разобран механизм внеклеточного образования различных волокнистых компонентов матрикса, а также степень их участия в развитии ДСТ. Отмечена роль ионных компонентов матрикса и активности тканевых ферментов в формировании клинических проявлений некоторых вариантов ДСТ. Подчеркнуто, что внутритканевые процессы формирования не только волокнистой части матрикса, но и гелеподобных компонентов соединительной ткани, содержащих протеогликаны, подчинены сложной и разветвленной, многоуровневой системе контроля и регуляции. Несмотря на ведущую роль генетических факторов, велик вклад в развитие клинических проявлений ДСТ и эпигенетических факторов, в частности субстратов на основе полимолочной кислоты, плохо изученных в настоящее время. В обзоре также представлены механизмы, участвующие как в развитии клинических проявлений ДСТ, так и, возможно, препятствующие ему.

Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, матрикс, коллаген, фибробласт, полимолочная кислота, лактат.

Etiological diversity of connective tissue dysplasia

S.L. Pervykh, E.I. Karpova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Morphological abnormalities in all types of connective tissue dysplasia (CTD) result in various clinical manifestations. This paper reviews the histological basis for changes in the matrix, fibers, and cells of connective tissue and their interpretation for clinical practice. The mechanism of extracellular formation of various fibrous matrix components and their involvement in CTD development is discussed. The role of ions of the matrix and activity of tissue enzymes in the development of clinical manifestations of some CTD types are addressed. Interstitial processes of the generation of fibrous matrix and gel-like substance of connective tissue containing proteoglycans are controlled and regulated by a complex, branched, multilevel system. Despite the leading role of genetic factors, epigenetic factors contribute greatly to the clinical manifestations of CTD. In particular, the effect of polylactic acid-based substrates is now poorly understood. This paper also analyzes the mechanisms involved both in the development of clinical manifestations and potential prevention of CTD.

Keywords: connective tissue dysplasia, matrix, collagen, fibroblast, polylactic acid, lactate.

For citation: Pervykh S.L., Karpova E.I. Etiological diversity of connective tissue dysplasia. RMJ. 2023;6:13–15.

Для цитирования: Первых С.Л., Карпова Е.И. Этиологическое разнообразие в развитии дисплазии соединительной ткани. РМЖ. 2023;6:13-15.

Введение

Любая ткань человеческого организма представляет собой комплекс из клеток и внеклеточного вещества. Особенностью соединительной ткани — большим количеством внеклеточного матрикса — обусловлены многие клинические проявления ее патологических изменений при различных заболеваниях. Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) — группа генетически детерминированных состояний, характеризующихся дефектами волокнистых структур и внеклеточного матрикса, приводящими к нарушению структурообразования органов и систем [1]. Ввиду многообразия клинических проявлений различных вариантов ДСТ корректное определение их типа до сих пор остается сложной задачей. В настоящее время диагноз ДСТ устанавливают преимущественно на основании клинических данных из-за отсутствия каких-либо специфических лабораторных тестов [2].

В процессе формирования соединительной ткани возможна дисрегуляция развития многих ее компонентов, поддерживающих не только ее структурность, но и осуществляющих гомеостаз. Именно поэтому клинические проявления ДСТ столь разнообразны. В настоящее время большинство исследований освещают роль неклеточных компонентов соединительной ткани в развитии ДСТ. Вероятно, это связано с распространением технических и лабораторных возможностей идентификации и демонстрации различных типов коллагена и эластина.

Значение генетических факторов в развитии ДСТ неоспоримо. Исследования, посвященные генам-кандидатам, связанным с образованием соединительной ткани (COL1A1), ростом, пролиферацией и дифференцировкой клеток (TGFB1), раскрывают значительную роль генетических механизмов в этом процессе [3]. Тем не менее велик вклад в развитие клинических проявлений ДСТ и эпигенетических факторов.

Клеточные (фибробластные) причины развития ДСТ

Коллаген — продукт функционирования фибробластов, высокодифференцированных клеток, осуществляющих не только его синтез, но и регуляцию содержания в матриксе за счет выработки ферментов, разрушающих его [4]. Коллаген присутствует во всех тканях и системах организма, поэтому столь велика роль изменений его структуры, механизмов продукции и деструкции в проявлениях ДСТ.

Коллагены — семейство белков, кодируемых 46 генами в геноме человека. В настоящее время известно 28 (по некоторым источникам — 32) типов коллагена [5]. Уникальный домен, присущий именно коллагенам, представляет собой три аминокислотных повторяющихся остатка — Gly(Гли)–X–Y, где X и Y — любая аминокислота, кроме цистеина и триптофана, но X чаще замещен пролином (пролилом) или аланином, а Y — гидроксипролином или гидроксилизином [6, 7]. Молекула коллагена состоит из сотни таких повторений. Для этих белков характерна спиральная форма пространственной структуры. Стабилизация структуры коллагена за счет образования водородных связей между субъединицами — важный этап изменения физико-химических свойств белка. Гидроксилирование одного из аминокислотных остатков (в частности, пролина) повышает термостабильность коллагена, который в норме частично денатурируется при температуре тела [7].

Дисфункция клеточного звена может приводить к развитию ДСТ вследствие нарушения процесса синтеза волокон (коллагена, эластина и др.) либо производства анормальных волокон при сохранении нормального синтеза. Процессы гидроксилирования и гликозилирования происходят в эндоплазматическом ретикулуме клетки до образования первичной структуры самих волокон. Дальнейшие процессы, как и их регуляция, происходят во внеклеточном пространстве.

Помимо нарушений функций клеток, лежащих в основе развития ряда клинических проявлений ДСТ, возможно изменение их жизненного цикла. Так, максимальное снижение содержания хондроитин-4-О-сульфотрансферазы-1 в клеточных линиях приводит к неполноценному формированию синдекана-1 и ингибирует его выделение с поверхности клеток, снижая тем самым скорость клеточной пролиферации посредством действия небольшого убиквитиноподобного модификатора [8]. Вследствие нарушения этого естественного физиологического процесса снижаются митотические возможности фибробластов, что влияет не только на синтез, но и на регенерацию соединительной ткани при повреждениях [9].

Наряду с указанными нарушениями, значительна роль активации производства коллагена фибробластами за счет действия на них внеклеточных лактата и пируваткарбоксилазы [10]. В результате происходит избыточная выработка коллагена фибробластами, что является отличительной чертой многих солидных опухолей [11]. Также возможна интенсификация синтеза коллагена при применении различных медицинских изделий и методик, основанных на введении предшественников лактата — субстратов полимолочной кислоты.

Изменение широкого спектра биологических реакций, к которым относят передачу клеточных сигналов, клеточную пролиферацию, морфогенез тканей и взаимодействие с различными факторами роста [12], также приводит к дисфункции клеток. Было продемонстрировано, что часто нарушаются не только синтез и пролиферация клеток соединительной ткани, но и процессы частичной или полной их аутофагии [13]. Некоторые из гликозаминогликанов, в частности хондроитинсульфат и гепарансульфат, действующие как лиганды клеточной поверхности [14], определяют исход клеточного цикла при повреждениях. Таким образом, помимо модулирования сворачивания и стабильности белка, организации внеклеточного матрикса и эластичности тканей, эти гликаны играют ключевую роль в клеточных процессах подобно другим биомолекулам [15].

Внеклеточные причины развития ДСТ

Процессы синтеза и секреции предшественников волокон-фибрилл проходят все этапы внутриклеточных преобразований согласно генетической программе организма конкретного индивидуума, даже если геном содержит отличающиеся от нормальных участки генов [16]. В экстрацеллюлярном матриксе произведенные фибробластами преволокна, помимо гидроксилирования и гликозилирования, подвергаются дальнейшей модификации [16]. Специальные протеиназы расщепляют N-концевые и C-концевые пропептидные области [17], тем самым способствуя окончательной сборке фибрилл. Затем после окисления выбранных боковых цепей формируются внутримолекулярные и межмолекулярные поперечные связи [18, 19]. Следует отметить, что данные процессы медь-зависимы и протекают с участием фермента лизилоксидазы. Именно поэтому дефицит меди в матриксе приводит к нарушению окончательной сшивки и формирования объемной конфигурации волокна, что влияет на его физико-химические свойства [20]. Как следствие, меняются характеристики растяжимости и сопротивления самой ткани, что проявляется в различных клинических вариантах ДСТ.

В состав внеклеточного матрикса входят протеогликаны — сложные макромолекулы, состоящие из белка и боковых цепей гликозаминогликанов [21, 22]. Дефицит специфических ферментов, участвующих в связывании гликозаминогликанов с молекулой белка, приводит к развитию линкеропатий, представляющих собой гетерогенную группу редких наследственных заболеваний соединительной ткани, которые относят к ДСТ. [23]. Так, мутации гена B3GAT3, кодирующего фермент β-1,3-глюкуронилтрансферазу-3, который участвует в процессе связывания гликозаминогликанов с молекулами белка, приводят к развитию линкеропатии вследствие потери функции или снижения активности этого фермента [21]. Клинические проявления линкеропатий включают разнообразные дисплазии скелета и аномалии развития других органов: от задержки умственного развития до гипермобильности суставов [22]. Среди фенотипических признаков можно отметить синие склеры, офтальмологические дефекты, измененные черты лица, связанные с патологией развития зубов и прикуса, готическое небо, пороки сердца, межпозвонковые грыжи, слабость мышц, гипотонию и др. Эти расстройства могут быть различной степени тяжести, и зачастую линкеропатия не имеет характерного фенотипа, включая в себя различные признаки [24].

Причины ДСТ, не связанные с состоянием соединительной ткани

Рассмотренные выше изменения морфологических компонентов соединительной ткани, лежащие в основе развития ее дисплазии, в настоящее время широко изучаются и подтверждены не только лабораторными методами, но и результатами генетических исследований, таких как секвенирование генома [25].

Тем не менее остаются неизученными механизмы и роль эпигенетических факторов, таких как особенности центральной нервной и иммунной систем, влияние гормонального фона, функционирования лимфатической системы, внешних факторов на реализацию и манифестацию генетически обусловленных ДСТ, а также возможности использования их опосредованного влияния в процессе лечения данных состояний.

Так, развитие биполярного расстройства в сочетании с одним из фенотипов ДСТ, проявляющейся в том числе развитием диафрагмальной грыжи, связывают с мутацией гена, кодирующего дерматансульфатэпимеразоподобный фактор [26]. У пациентов с биполярным расстройством, характеризующимся чередующимися эпизодами депрессии, были идентифицированы различные гомозиготные и гетерозиготные мутации, приводящие к замене аденина на гуанин в молекуле коллагена [27]. Таким образом, четко прослеживается взаимосвязь нарушения работы нервной системы и формирования соединительной ткани, при этом остается неясным патогенетический механизм развития этого заболевания.

Уточнение молекулярных механизмов патогенеза ДСТ может помочь в разработке новых методов лечения, включая неочевидные, такие как ферментативная терапия, применение специфических групп антидепрессантов и аденоассоциированных вирусов.

Заключение

Несмотря на прогресс в изучении причин и этапов развития ДСТ, существует множество механизмов, генов и процессов, влияние которых на развитие дисплазии в настоящее время только обсуждается и их роль в этом процессе либо не доказана, либо оценка ее невозможна ввиду отсутствия специфических лабораторных тестов. Перспективно исследование действия различных субстратов, например медицинских изделий (филлеров) на основе полимолочной кислоты, в системе ткань-на-чипе (tissue-on-chip), имитирующей структурно и функционально ткани человеческого организма. Ожидается, что с использованием технологий секвенирования следующего поколения и биотехнологического подхода с выращиванием клеточно-матричного аналога на чипе будут определены типы ДСТ на молекулярном уровне, что потребует не только обновления существующей клинической классификации, но и создания новых подходов к диагностике и лечению пациентов с различными ДСТ.

1. Tanaka Y., Kuwana M., Fujii T. et al. 2019 Diagnostic criteria for mixed connective tissue disease (MCTD): From the Japan research committee of the ministry of health, labor, and welfare for systemic autoimmune diseases. Mod Rheumatol. 2021;31(1):29–33. DOI: 10.1080/14397595.2019.1709944.
2. Malfait F., Francomano C., Byers P. et al. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552.
3. Ritelli M., Cinquina V., Venturini M. et al. Expanding the clinical and mutational spectrum of recessive AEBP1. Genes (Basel). 2019;10(2):135. DOI: 10.3390/genes10020135.
4. Blackburn P.R., Xu Z., Tumelty K.E. et al. Bi-allelic alterations in AEBP1 lead to defective collagen assembly and connective tissue structure resulting in a variant of Ehlers–Danlos syndrome. Am J Hum Genet. 2018;102(4):696–705. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.02.018.
5. Myllyharju J., Kivirikko K.I: Collagens, modifying enzymes and their mutations in humans, flies and worms. Trends Genet. 2004;20(1):33–43. DOI: 10.1016/j.tig.2003.11.004.
6. Nikolenko V.N., Oganesyan M.V., Vovkogon A.D. et al. Morphological signs of connective tissue dysplasia as predictors of frequent post-exercise musculoskeletal disorders. BMC Musculoskeletal Disord. 2020;21(1):660. DOI: 10.1186/s12891-020-03698-0.
7. Leikina E., Mertts M.V., Kuznetsova N., Leikin S. Type I collagen is thermally unstable at body temperature. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(3):1314–1318.
8. Nadanaka S., Miyata S., Yaqiang B. et al. Reconsideration of the Semaphorin-3A Binding Motif Found in Chondroitin Sulfate Using Galnac4s-6st-Knockout Mice. Biomolecules. 2020;10(11):1499. DOI: 10.3390/biom10111499.
9. Sakamoto K., Ozaki T., Kadomatsu K. Axonal Regeneration by Glycosaminoglycan. Front Cell Dev Biol. 2021; 9:702179. DOI: 10.3389/fcell.2021.702179.
10. Schwörer S., Pavlova N.N., Cimino F.V. et al. Fibroblast pyruvate carboxylase is required for collagen production in the tumour microenvironment. Nat Metab. 2021;3(11):1484–1499. DOI: 10.1038/s42255-021-00480-x.
11. Linares J.F., Cid-Diaz T., Duran A. et al. The lactate-NAD+ axis activates cancer-associated fibroblasts by downregulating p62. Cell Rep. 2022;39(6):110792. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110792.
12. Rymen D., Ritelli M., Zoppi N. et al. Clinical and Molecular Characterization of Classical-Like Ehlers-Danlos Syndrome Due to a Novel TNXB Variant. Genes (Basel). 2019;10(11):843. DOI: 10.3390/genes10110843.
13. Huang Y.F., Aoki K., Akase S. et al. Global mapping of glycosylation pathways in human-derived cells. Dev Cell. 2021;56(8):1195–1209.e7. DOI: 10.1016/j.devcel.2021.02.023.
14. Angwin C., Brady A.F., Colombi M. et al. Absence of Collagen Flowers on Electron Microscopy and Identification of (Likely) Pathogenic COL5A1 Variants in Two Patients. Genes (Basel). 2019;10(10):762. DOI: 10.3390/genes10100762.
15. Miller A.J., Schubart J.R., Sheehan T. et al. Arterial Elasticity in Ehlers-Danlos Syndromes. Genes (Basel). 2020;11(1):55. DOI: 10.3390/genes11010055.
16. Lim P.J., Lindert U., Opitz L. et al. Transcriptome Profiling of Primary Skin Fibroblasts Reveal Distinct Molecular Features Between PLOD1- and FKBP14-Kyphoscoliotic Ehlers-Danlos Syndrome. Genes (Basel). 2019;10(7):517. DOI: 10.3390/genes10070517.
17. Caraffi S.G., Maini I., Ivanovski I. et al. Severe Peripheral Joint Laxity is a Distinctive Clinical Feature of Spondylodysplastic-Ehlers-Danlos Syndrome (EDS)-B4GALT7 and Spondylodysplastic-EDS-B3GALT6. Genes (Basel). 2019;10(10):799. DOI: 10.3390/genes10100799.
18. Ritelli M., Cinquina V., Giacopuzzi E., Venturini M. et al. Further defining the phenotypic spectrum of B3GAT3 mutations and literature review on linkeropathy syndromes. Genes (Basel). 2019;10(9):631. DOI: 10.3390/genes10090631.
19. Chiarelli N., Ritelli M., Zoppi N., Colombi M. Cellular and Molecular Mechanisms in the Pathogenesis of Classical, Vascular, and Hypermobile Ehlers‒Danlos Syndromes. Genes (Basel). 2019;10(8):609. DOI: 10.3390/genes10080609.
20. Kumps C., Campos-Xavier B., Hilhorst-Hofstee Y. et al. The Connective Tissue Disorder Associated with Recessive Variants in the SLC39A13 Zinc Transporter Gene (Spondylo-Dysplastic Ehlers-Danlos Syndrome Type 3): Insights from Four Novel Patients and Follow-Up on Two Original Cases. Genes (Basel). 2020;11(4):420. DOI: 10.3390/genes11040420.
21. Camerota L., Ritelli M., Wischmeijer A. et al. Genotypic Categorization of Loeys-Dietz Syndrome Based on 24 Novel Families and Literature Data. Genes (Basel). 2019;10(10):764. DOI: 10.3390/genes10100764.
22. Fusco C., Morlino S., Micale L. et al. Characterization of Two Novel Intronic Variants Affecting Splicing in FBN1-Related Disorders. Genes (Basel). 2019;10(6):442. DOI: 10.3390/genes10060442.
23. Beyens A., Van Meensel K., Pottie L. et al. Defining the Clinical, Molecular and Ultrastructural Characteristics in Occipital Horn Syndrome: Two New Cases and Review of the Literature. Genes (Basel). 2019;10(7):528. DOI: 10.3390/genes10070528.
24. Kosho T., Mizumoto S., Watanabe T. et al. Recent Advances in the Pathophysiology of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome. Genes (Basel). 2019;11(1):43. DOI: 10.3390/genes11010043.
25. Micale L., Guarnieri V., Augello B. et al. Novel TNXB Variants in Two Italian Patients with Classical-Like Ehlers-Danlos Syndrome. Genes (Basel). 2019;10(12):967. DOI: 10.3390/genes10120967.
26. Mizumoto S., Yamada S. Congenital Disorders of Deficiency in Glycosaminoglycan Biosynthesis. Front Genet. 2021;12:717535. DOI: 10.3389/fgene.2021.717535.
27. Weidner L.D., Wakabayashi Y., Stolz L.A. et al. PET Imaging of Phosphodiesterase-4 Identifies Affected Dysplastic Bone in McCune-Albright Syndrome, a Genetic Mosaic Disorder. J Nucl Med. 2020;61(11):1672–1677. DOI: 10.2967/jnumed.120.241976.