Введение
Акне — наиболее распространенное заболевание в практике дерматолога и косметолога, среди всех случаев дерматологических заболеваний составляет 20–30% [1]. По данным различных клинико-эпидемиологических исследований, акне чаще всего начинается в пубертатном периоде и регистрируется у 44,1–94,9% лиц подросткового возраста, у 18,4–50,9% лиц старше 21 года [2, 3]. В 15–30% случаев больные акне нуждаются в медицинской помощи, что обусловлено либо тяжестью заболевания, либо его продолжительностью [4]. Несмотря на активное изучение акне, остается ряд вопросов, требующих дальнейшего решения: совершенствование терапии и разработка новых эффективных методов лечения [5, 6].Патогенез акне
В настоящее время акне рассматривают как воспалительное заболевание с хроническим рецидивирующим течением, характеризующееся гиперплазией сальных желез, гиперкератозом и образованием комедонов — сально-роговых пробок в протоках сальных желез с частичной или полной их закупоркой. У половины больных акне отмечается наличие генетической предрасположенности. Показано, что патогенез заболевания ассоциирован с полиморфностью многих генов [7–10]. Основные патогенетические факторы развития акне связаны с генетически опосредованными явлениями — увеличенной продукцией кожного сала и дисбалансом липидов секрета сальных желез [7, 11, 12].Изменение состава липидов крови также может отражаться на изменении дифференцировки кератиноцитов и вызывать фолликулярный гиперкератоз. В свою очередь, липиды играют значительную роль в трансдукции внутриклеточных сигналов и регуляции различных сигнальных путей. Так, липиды сальных желез стимулируют продукцию себоцитами как про-, так и противовоспалительных цитокинов за счет активации ядерных факторов транскрипции.
Большую роль в развитии акне играют бактерии Propionibacterium acnes, которые несут на своей поверхности лиганды Толл-подобных рецепторов (TLR) и вызывают активацию врожденного иммунитета [13]. В обзоре последних обновлений B. Dreno et al. (2018) сообщают о внесении изменений в таксономию бактерий [14]. В современной классификации изменено название Propionibacterium acnes на Cutibacterium acnes в систематике бактерий. C. acnes относится к роду Cutibacterium, который входит в семейство пропионовокислых бактерий Propionibacteriaceae.
Последние данные по изучению C. acnes показали важную роль микробиоты кожи в развитии акне. С применением метагеномных исследований C. acnes у здоровых и больных акне выявлена фенотипическая гетерогенность бактерии, изучены различные филотипы, включая акне-ассоциированный филотип IA. Выявлены специфические факторы, которые определяют различия филотипов C. acnes [15, 16]. Формирование биопленок, высокий воспалительный потенциал и вирулентность отдельных филотипов C. acnes могут усиливать их патогенетическую значимость в развитии акне. Изменение микробиоты кожи вместе с активацией врожденного иммунитета могут привести к хроническому воспалительному состоянию.
Есть много других факторов, которые влияют на степень тяжести, а также на распространенность и персистирование акне, — это факторы окружающей среды, гормоны, отягощенный семейный анамнез, стресс [17]. Экспосом акне определяется как сумма всех факторов окружающей среды, влияющих на возникновение, продолжительность и тяжесть заболевания [18]. Экспосом-факторы, включая питание, медикаменты, загрязняющие вещества, климатические факторы и психосоциальный образ жизни, могут влиять на течение и тяжесть акне путем взаимодействия с эпидермальным барьером, сальными железами, врожденным иммунитетом и микробиотой кожи [19, 20].
Большое значение в развитии или обострении заболевания играют пищевые факторы, такие как инсулиногенная пища, в первую очередь молочные продукты [21, 22].
Однозначно показана связь акне и инсулиноподобного ростового фактора-1 (IGF-1) [23]. Употребление высокогликемичной и молочной пищи вызывает повышение сахара в крови и, соответственно, инсулина и IGF-1. Показано, что повышение IGF-1 ведет к повышению дигидротестостерона в крови. Дигидротестостерон запускает целый каскад явлений, которые приводят к изменению состава липидов кожи, дифференцировке кератиноцитов, что вызывает основной симптом акне — фолликулярный гиперкератоз. В нескольких исследованиях показано, что уровень IGF-1 в крови коррелирует с активностью заболевания.
Таким образом, патофизиология акне представляет собой сложный процесс, в котором учитывается несколько факторов. Микробиом и врожденный иммунитет — одни из центральных патогенетических факторов, которые принимают участие в развитии воспалительной реакции кожи. Два других фактора — это повышенная выработка кожного сала с изменением его состава и гиперкератинизация волосяных фолликулов в результате гиперпролиферации и аномальной дифференциации кератиноцитов верхней части фолликула [24, 25]. Дальнейшее изучение патогенеза акне открывает новые перспективы в лечении этого заболевания.
Лечение акне
Лечение акне представляет собой определенные сложности. Выбор метода терапии зависит от клинической формы и степени тяжести дерматоза: при легком течении заболевания используются только наружные средства, для терапии средних и тяжелых форм показаны препараты системного действия — антибиотики, гормональные препараты, синтетические ретиноиды. Международные рекомендации по лечению акне предлагают рассматривать системный изотретиноин (СИ) — синтетический ретиноид — в качестве первой линии терапии. Согласно последним российским и европейским рекомендациям (European Dermatology Forum, 2016 г.), СИ признан наиболее эффективным средством терапии тяжелых форм акне [26, 27].
Эффективность изотретиноина обусловлена его плейотропным эффектом. СИ воздействует на все основные патогенетические механизмы заболевания, снижает продукцию кожного сала, уменьшает размер сальных желез до 90%, способствует устранению иммунного воспаления в перифолликулярной зоне. Показатели эффективности лечения, частота развития рецидивов и фармакоэкономические расчеты безусловно указывают на превосходство СИ перед другими методами лечения тяжелых форм акне.
В большинстве исследований показано, что для достижения оптимального ответа на лечение и минимизации риска рецидивов больным акне необходимо назначать более высокие дозы СИ и более высокую кумулятивную дозу. Оптимальный режим дозирования при лечении тяжелых форм акне обычно составляет 0,5–1,0 мг/кг/сут. Курсовая доза изотретиноина должна составлять от 120 до 150 мг/кг [28].
При акне средней тяжести возможно применение низких доз СИ. Режим низких доз ассоциирован с меньшей частотой развития нежелательных явлений, что ведет к лучшей переносимости и повышению приверженности пациентов лечению.
Для безопасности терапии СИ следует контролировать лабораторные параметры, главным образом показатели функции печени и липидограмму. Хорошо известны тератогенный эффект СИ и риск эмбриопатии. С целью предотвращения случаев приема СИ во время беременности необходимо соблюдать требования утвержденной FDA (США) программы управления риском iPledge [29].
Собственные наблюдения
Всем больным была проведена монотерапия препаратом Верокутан®, который зарегистрирован в России с 2015 г. (РУ № ЛП-002988 от 07.05.2015). Верокутан® выпускается в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, является дженериком с доказанной биоэквивалентностью референтному препарату [30]. Стоимость курсовой дозы препарата Верокутан® в 1,5–2 раза ниже, чем у аналогов [31].Суточная доза препарата Верокутан® зависела от массы тела пациентов, выраженности побочных реакций и формы заболевания. Продолжительность лечения определялась сроками достижения кумулятивной курсовой дозы препарата — 120–150 мг/кг и в среднем составила 22,24±3,47 нед.
У всех больных определялась тяжесть заболевания по дерматологическому индексу акне (ДИА), учитывающему количество комедонов, папул, пустул и узлов по следующим параметрам: единичные — <5 баллов, умеренное количество — 6–15 баллов, большое количество — >15 баллов. ДИА<5 соответствовал легкой степени тяжести, ДИА 6–10 — средней, ДИА 10–15 — тяжелой степени [32].
Перед началом терапии, ежемесячно во время терапии и после ее окончания проводилось биохимическое и клиническое исследование венозной крови, выполнялись тесты на беременность для женщин.
Приводим несколько собственных клинических наблюдений применения препарата Верокутан® у больных акне.
Первое наблюдение: пациент А., 18 лет, диагноз: акне (рис. 1).
Из анамнеза известно, что впервые высыпания на коже лица появились в 12-летнем возрасте. Лечился амбулаторно у дерматолога по месту жительства (наружными средствами) с временным незначительным положительным эффектом. В течение последних 2 лет появились жалобы на распространение высыпаний и выраженную сальность кожи лица и волосистой части головы.
На момент осмотра сопутствующие заболевания не выявлены, аллергических реакций нет. Локальный статус при поступлении: на коже щек и подбородке отмечались папулезные элементы конической формы величиной до 4 мм, отдельные пустулы, атрофические рубцы. ДИА соответствовал 8 баллам, что можно интерпретировать как акне средней степени тяжести.
Пациенту был назначен Верокутан® в рекомендуемой дозе 0,5 мг/кг, длительность терапии — 24 нед.
Второе наблюдение: пациентка Р., 23 года, диагноз: акне (рис. 2).
Первые проявления заболевания появились в подростковом возрасте. Из анамнеза жизни следует отметить нерегулярные менструации с 12 лет с длительностью цикла до 40 дней. Сопутствующих заболеваний на момент осмотра не выявлено. Семейный анамнез без особенностей. Вредных привычек не имеет. В плане проведенного лечения можно отметить назначение нескольких курсов системных антибиотиков. Эффект был временный, отмечалось быстрое рецидивирование процесса. Локальный статус при поступлении: при осмотре на фоне жирной кожи лица и эритемы в области лба и щек имеются множественные папулы и пустулы (отдельные элементы размерами до 0,5 см), большое количество атрофических рубцов, множественные открытые и закрытые комедоны. ДИА соответствовал 12 баллам, что было расценено как акне тяжелой степени тяжести.
Пациентке Р. было начато лечение препаратом Верокутан® в стартовой дозе 0,5 мг/кг/сут. Учитывая вес пациентки (56 кг), назначена доза 30 мг/сут. Отмечалась хорошая переносимость препарата. Через месяц доза была увеличена до 1,0 мг/кг/сут. Лечение продолжалось до достижения курсовой дозы 120 мг/кг.
Изменения в биохимическом анализе крови у обоих пациентов не были зарегистрированы. Среди побочных явлений в процессе лечения отмечены транзиторные осложнения: у пациента А. — хейлит, у пациентки Р. — ретиноевый дерматит. Важно отметить, что эти осложнения не являлись серьезными, не требовали коррекции дозировки препарата или прекращения проводимой терапии. С помощью назначения дерматокосметики осложнения были купированы.
У больных в процессе лечения препаратом Верокутан® зарегистрирована выраженная и достоверная положительная динамика ДИА, отражающего тяжесть течения акне и формирование клинической ремиссии, что является важным показателем эффективности терапии акне.
Заключение
Применение СИ в терапии средней и тяжелой форм акне является эффективным и безопасным и соответствует требованиям современных принципов лечения. На российском фармацевтическом рынке зарегистрирован новый препарат Верокутан® (на основе СИ) (АО «Верофарм» — группа Abbott), который производится в соответствии со стандартами общепризнанной в мире надлежащей производственной практики (GMP).Опыт клинического применения препарата Верокутан® для лечения больных акне продемонстрировал высокую терапевтическую эффективность и низкий риск серьезных нежелательных явлений, что обусловливает целесообразность его активного применения с целью повышения качества оказания медицинской помощи больным акне. Высокая эффективность, безопасность и оптимальный фармакоэкономический индекс повышают комплаентность пациентов.
