Механизм развития зуда
Зуд вызывается стимуляцией безмиелиновых гистамин-чувствительных периферических нервных волокон С-типа. Негистаминовые нервные волокна также принимают участие в передаче сигнала зуда. Медиаторами, ответственными за передачу зуда от периферии к центру, являются: гистамин, протеазы, катепсин, гастрин-связанный пептид, опиоиды, вещество Р, фактор роста нервов, интерлейкины и простагландины. В отличие от боли, вызывающей рефлекс «отстранения и избегания», при зуде возникает рефлекс «обработки». Почесывание, трение, разминание, согревание, щипание зудящих участков приводят к моментальному, но не длительному удовлетворению. Сильный зуд облегчается только путем тяжелых самоповреждений, приводящих к замещению ощущения зуда чувством боли [4–6].
При длительном зуде в коре головного мозга формируется очаг патологического возбуждения. В такой ситуации зуд из защитной реакции становится стандартной реакцией кожи на различные раздражители. В ответ на длительное расчесывание изменяется состояние периферических нервных рецепторов, что приводит к снижению порога восприятия зуда. Таким образом, формируется порочный круг, наличие которого и объясняет трудности терапии зуда (рис. 1) [7, 8].
Диагностика зуда
Критерием дифференциации острого и хронического зуда считается интервал 6 нед. По происхождению выделяют следующие категории зуда (табл. 1): дерматологический зуд вследствие первичного повреждения кожи (например, при ксерозе, атопическом дерматите, псориазе, кожных инфекциях, Т-клеточной лимфоме) и системный зуд при различных заболеваниях (например, при хронической почечной недостаточности, заболеваниях печени, лимфопролиферативных или заболеваниях крови, малигнизации). Кроме того, с клинической точки зрения крайне важным представляется неврогенный зуд вследствие нарушений периферической или центральной нервной системы (парестезии, брахиорадиальный зуд, множественный склероз). Особые затруднения в диагностике и дифференциальной диагностике вызывает психогенный зуд, возникающий при психических нарушениях, депрессии, тревожности, психогенных экскориациях, бреде, поскольку объективного метода определения этого вида зуда так и не разработано. Если причину зуда при детальном обследовании выявить не удается, его определяют как первичный, или идиопатический, зуд.
Сухость кожи, возможно, является одной из причин идиопатического зуда, в ряде случаев он обусловлен воспалительными заболеваниями кожи, такими как экзема, чесотка, или системными заболеваниями, например, холестазом, почечной недостаточностью, железодефицитной анемией. Связанные с возрастом изменения в нервных волокнах и ухудшение восприятия боли приводят к нарушению центрального ингибирования зуда, что может играть роль в развитии сенильного зуда. Однако в большинстве случаев причину установить не удается. Идиопатический зуд остается диагнозом исключения [9, 10].
Первичное обследование
При отсутствии выраженных симптомов, кроме зуда или изменений кожи, необходимо проведение обследования. Многие рекомендации предлагают проведение обследования на основании наличия или отсутствия ответа на назначение короткого курса противозудной терапии. Если причина зуда остается недиагностированной, согласно рекомендациям, проводится скрининговое обследование пациента (табл. 2).
Вторичное исследование исходит из полученных при скрининге данных и обычно включает иммунофлуоресцентные методы для исключения буллезного пемфигоида, серологические анализы на гепатит В и С, анализ мочи, биохимическое исследование крови (глюкоза натощак, гликозилированный гемоглобин, холестерин, мочевая кислота, кислая фосфатаза, общий белок), электрофорез и иммуноэлектрофорез белков, анализ кала на скрытую кровь, гельминты и яйца глистов. При наличии дополнительных показаний проводятся уточняющие лабораторные, рентгенологические, ультразвуковые, эндоскопические и гистологические исследования (рис. 2).
Лечение зуда
На подход к выбору терапии влияют пусковой фактор, длительность и тяжесть симптомов кожного зуда. В то время как части пациентов необходима терапия легкой интенсивности, для отдельных больных требуется экстремальная терапия. Для лечения зуда используется большое число препаратов из различных терапевтических групп, данные по которым имеют существенные различия, а иногда даже противоречия. Эффективно как медикаментозное, так и немедикаментозное лечение. Топические формы чаще используются в лечении локализованного местного зуда, в то время как системная терапия обычно необходима пациентам с генерализованным зудом [11].
Немедикаментозное лечение
Принципы немедикаментозной терапии заключаются в устранении пускового фактора, приведшего к появлению или развитию зуда, а также факторов, усиливающих тяжесть зуда. Увлажнение кожи (купание, водные процедуры) является обязательным компонентом немедикаментозного лечения, особенно в тех случаях, когда у пациента наблюдается выраженная сухость кожных покровов, вызванная расчесыванием. Пациентам с генерализованным зудом необходимо обучение уходу за кожей и гигиене. Крайне важно больным с зудом следить за гигиеной рук и обрезать ногти. Также симптомы зуда могут усиливаться при нагревании и экспозиции тепла. В связи с этим необходимы местный холод и охлаждение кожи (легкая одежда, кондиционирование помещений). Рекомендуется ношение проветриваемой одежды, предпочтение теплого душа (против горячих ванн), что может уменьшить симптомы. Могут быть использованы охлаждающие лосьоны, например 4% ментол. Избегание раздражения (прямой контакт с кожей) поврежденной и зудящей кожи представляется очевидным, так же как и снижение общего уровня стресса и уменьшение тревожности (йога, акупунктура). Крайне важно в лечении прерывание цикла «зуд – расчесывание» [12–14].
Местное лечение
Большую роль в лечении зуда играет наружная терапия, но большинство местных препаратов действуют кратковременно. Местная терапия показана для большинства пациентов с локализованными формами зуда, например, при дерматитах, лишае, парестезиях, брахиорадиальном зуде. В качестве местной терапии применяются топические кортикостероиды, капсаицин, ингибиторы кальциневрина, местные анестетики и антигистаминные препараты. Общим для всех наружных средств лечения зуда являются противопоказание к использованию при наличии признаков воспаления, а также короткие курсы терапии от 2 до 4 нед. и возможность абсорбции в системный кровоток [15].
Топические кортикостероиды эффективны для лечения воспалительных заболеваний кожи, ассоциированных с кожным зудом. В отсутствие признаков воспаления применение кортикостероидов не показано. Потенциальные побочные эффекты топических стероидов включают атрофию кожи и супрессию гипоталамо-гипофизарной оси [16].
Капсаицин (вещество, добываемое из перца чили) также используется в местном лечении кожного зуда. Механизм его действия связан с воздействием на ванилоидные рецепторы VR1 (TRPV1) и ионные каналы в кожных нервах. Общее действие ингибирует нервную передачу боли и зуда. Исследования капсаицина показывают хорошие результаты в лечении аквагенного зуда и зуда при хронической почечной недостаточности [17].
Ингибиторы кальциневрина используются для лечения многих воспалительных заболеваний кожи. Сегодня доступны такролимус и пимекролимус, которые значимо уменьшают зуд при атопическом дерматите, аногенитальном и неврогенном зуде, плоском лишае [18, 19].
Местные анестетики (лидокаин, прилокаин) демонстрируют местное противозудное действие при уремическом и невропатическом зуде, экзематозном дерматите и псориазе [20].
Таким образом, у пациентов с легкими или нечастыми симптомами, а также локальным зудом фокус терапии направлен на общие мероприятия, построение взаимодействия с врачом, симптоматическую и местную терапию (рис. 3).
Системная терапия
Хотя местные препараты имеют определенный эффект в лечении локальных проявлений зуда, для лечения генерализованного, или нелокализованного, зуда применяются системные препараты. В числе общих средств лечения зуда используются антигистаминные препараты и препараты, действующие на центральную нервную систему. Кроме этого, системная терапия может включать использование седативных средств (антидепрессанты, антиконвульсанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), стабилизаторов мембран тучных клеток, гипосенсибилизирующих средств, секвестрантов, энтеросорбентов, салицилатов. Пациенты с умеренными симптомами или генерализованным зудом, ухудшающим качество жизни, должны получать системную терапию. Препаратом первого выбора являются антигистаминные средства в широком диапазоне дозировок – от стандартных до четырехкратных [21, 22].
Пероральный прием блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов в высоких дозах приводит к уменьшению передачи возбуждения по афферентным нервным волокнам С-типа, а также к снижению выброса медиаторов зуда из тучных клеток кожи. Благодаря высокому профилю безопасности и широкой доступности антигистаминные препараты являются средством первого выбора для лечения кожного зуда.
Однако данные об эффективности системных антигистаминных препаратов (за исключением данных об их применении при крапивнице и мастоцитозе) ограничены. Системный обзор рандомизированных клинических исследований не подтвердил и не опроверг эффективность антигистаминных препаратов в лечении пациентов с атопическим дерматитом. Несмотря на то, что в ряде случаев механизм действия антигистаминных препаратов при кожном зуде, как и механизм развития самого зуда, остается неясным, седативный эффект антигистаминных препаратов первого поколения приводит к улучшению сна у пациентов с прогрессирующим зудом [23–25].
Перспективным является применение препарата Элизей (дезлоратадин), который представляет собой первичный активный метаболит лоратадина. Препарат ингибирует высвобождение гистамина и лейкотриена С4 из тучных клеток, которые играют наиболее важную роль в патогенезе кожного зуда. Он уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, снимает спазм гладкой мускулатуры. Препарат практически не имеет седативного эффекта и при приеме в дозе 7,5 мг не влияет на скорость психомоторных реакций, не обладает адренолитической и холинолитической активностью.
По механизму действия Элизей отличается от дифенгидрамина и других противогистаминных препаратов первого поколения: он не только блокирует Н1-рецепторы, но и уменьшает содержание гистамина в тканях. Элизей относится ко второму поколению антигистаминных препаратов, оказывает выраженное противозудное и антиэкссудативное действие продолжительного характера. Стандарты дерматологических обществ, как Европейского, так и Российского, содержат рекомендации по использованию антигистаминных препаратов второго поколения в качестве первой линии терапии кожного зуда. Рекомендованная дозировка Элизея (дезлоратадина) для лечения заболеваний, сопровождающихся зудом, может составлять от 5 до 20 мг в сутки. При приеме препарата не наблюдают изменений биохимических показателей крови и мочи, он не влияет на уровень АД, показатели ЭКГ и ЭЭГ, содержание глюкозы и холестерина в крови.
Таким образом, Элизей обладает выраженным противозудным действием (характерным для антигистаминных препаратов первого поколения), а также высокой селективностью и безопасностью. Поэтому данное средство может быть препаратом выбора в лечении кожного зуда.
При наличии дополнительных показаний, недостаточном эффекте или отсутствии эффекта от антигистаминных препаратов в лечении используются другие системные лекарственные средства.
Антагонисты опиоидных рецепторов оказывают центральное влияние на зуд за счет воздействия на болевые передающие пути и нейроны, воспринимающие зуд. Некоторые антагонисты μ-рецепторов, такие как налтрексон, налоксон, налмефен, показывают положительные результаты при кожном зуде. В рандомизированных исследованиях эти препараты показали хороший эффект при вторичном холестазе, хронической крапивнице, атопическом дерматите и аквагенном зуде. Однако применение данных средств ограничено высокой частотой начальных побочных эффектов [26].
Агонисты опиоидных рецепторов, такие как буторфанол и налфурафин, активизируют κ-опиоидные рецепторы центральной нервной системы, которые блокируют восприятие зуда. В исследованиях эти препараты уменьшали зуд, вызванный хронической почечной недостаточностью и воспалительными заболеваниями кожи [27].
СИОЗС, такие как пароксетин и флувоксамин, эффективны при атопическом дерматите и системной лимфоме. Другой СИОЗС – сертралин – демонстрирует эффективность при зуде, ассоциированном с холестазом [28].
Механизм действия антиконвульсантов при кожном зуде до конца не изучен, но в исследованиях они демонстрируют высокую эффективность. Габапентин и прегабалин показывают эффект при невропатическом зуде. Пероральные иммуносупрессанты, циклоспорин, азатиоприн оказывают противозудный эффект при атопическом дерматите. В некоторых исследованиях установлено, что габапентин обладает противозудным действием при идиопатическом зуде [29].
Будущее терапии зуда заключается в исследовании и внедрении в практику новых препаратов. Основную ставку делают на ингибиторы интерлейкина-31, который стимулирует зуд и уровень которого является повышенным у пациентов с атопическим дерматитом. В исследованиях доказали эффективность в лечении зуда местные препараты налтрексона, местные каннабиноиды, простаноид и антагонисты H4-гистаминовых рецепторов.
Выводы
При выявлении локального идиопатического кожного зуда необходимо начинать терапию с местных средств, таких как топические кортикостероиды, местные анестетики и местные ингибиторы кальциневрина. Топические кортикостероиды должны использоваться только при наличии признаков воспалительных дерматозов.
Пациенты с генерализованным кожным зудом при отсутствии эффекта от немедикаментозных мероприятий требуют начала системной терапии. Первой линией противозудной терапии являются антигистаминные препараты.
Среди антигистаминных средств приоритетным выбором является Элизей, который оказывает выраженное противозудное действие и обладает высоким профилем безопасности. Элизей относится к препаратам, доказанно снижающим концентрацию гистамина в крови, что крайне важно в лечении заболеваний, сопровождающихся системным зудом.
При отсутствии эффекта антигистаминных препаратов для уменьшения зуда второй линией терапии служат препараты, взаимодействующие с опиоидными рецепторами, антидепрессанты и антиконвульсанты.
Литература
1. Raap U., Ständer S., Metz M. Pathophysiology of itch and new treatments // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 11. P. 420.
2. Ständer S., Schäfer I., Phan N.Q. et al. Prevalence of chronic pruritus in Germany: results of a cross-sectional study in a sample working population of 11,730 // Dermatol. 2010. Vol. 221. P. 229.
3. Dalgard F., Svensson A., Holm J., Sundby J. Self-reported skin morbidity among adults: associations with quality of life and general health in a Norwegian survey // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2004. Vol. 9. P.120.
4. Schmelz M., Schmidt R., Bickel A. et al. Specific C-receptors for itch in human skin // J. Neurosci. 1997. Vol. 17. P. 8003.
5. Davidson S., Giesler G.J. The multiple pathways for itch and their interactions with pain // Trends Neurosci. 2010. Vol. 33. P. 550.
6. Namer B., Carr R., Johanek L.M. et al. Separate peripheral pathways for pruritus in man // J. Neurophysiol. 2008. Vol. 100. P. 2062.
7. Metz M., Ständer S. Chronic pruritus-pathogenesis, clinical aspects and treatment // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2010. Vol. 24. P. 1249.
8. Ikoma A., Steinhoff M., Ständer S. et al. The neurobiology of itch // Nat. Rev. Neurosci 2006. Vol. 7. P. 535.
9. Patel T., Yosipovitch G. The management of chronic pruritus in the elderly // Skin. Ther. Lett. 2010. Vol. 15. P. 5.
10. Greco P.J., Ende J. Pruritus: a practical approach // J. Gen. Intern. Med. 1992. Vol. 7. P. 340.
11. van Os-Medendorp H., Ros W.J., Eland-de Kok P.C. et al. Effectiveness of the nursing programme 'Coping with itch': a randomized controlled study in adults with chronic pruritic skin disease // Br. J. Dermatol. 2007. Vol. 156. P. 1235.
12. Gieler U., Niemeier V., Brosig B., Kupfer J. Psychosomatic aspects of pruritus // Itch: Basic Mechanisms and Therapy / Yosipovitch G., Greaves M.W., Fleischer A.B. Jr, McGlone F. (Eds). NY: Marcel Dekker, 2004. P. 343.
13. Pfab F., Huss-Marp J., Gatti A. et al. Influence of acupuncture on type I hypersensitivity itch and the wheal and flare response in adults with atopic eczema – a blinded, randomized, placebo-controlled, crossover trial // Allergy. 2010. Vol. 65. P. 903.
14. Kim K.H., Lee M.S., Choi S.M. Acupuncture for treating uremic pruritus in patients with end-stage renal disease: a systematic review // J. Pain Symptom. Manage. 2010. Vol. 40. P. 117.
15. Gal-Oz A., Rogowski O., Swartzon M., Kivity S. Ethyl chloride as an antipruritic agent: a double-blind placebo-controlled prospective study // Dermatol. 2010. Vol. 221. P. 373.
16. Bingham L.G., Noble J.W., Davis M.D. Wet dressings used with topical corticosteroids for pruritic dermatoses: A retrospective study // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 60. P. 792.
17. Papoiu A.D., Yosipovitch G. Topical capsaicin. The fire of a 'hot' medicine is reignited // Exp. Opin. Pharmacother. 2010. Vol. 11. P. 1359.
18. Fleischer A.B. Jr, Boguniewicz M. An approach to pruritus in atopic dermatitis: a critical systematic review of the tacrolimus ointment literature // J. Drugs Dermatol. 2010. Vol. 9. P. 488.
19. Ständer S., Schürmeyer Horst F., Luger T.A., Weisshaar E. Treatment of pruritic diseases with topical calcineurin inhibitors // Ther. Clin. Risk Manag. 2006. Vol. 2. P. 213.
20. Young T.A., Patel T.S., Camacho F. et al. A pramoxine-based anti-itch lotion is more effective than a control lotion for the treatment of uremic pruritus in adult hemodialysis patients // J. Dermatolog. Treat. 2009. Vol. 20. P. 76.
21. Metz M., Ständer S. Chronic pruritus-pathogenesis, clinical aspects and treatment // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2010. Vol. 24. P. 1249.
22. Patel T., Yosipovitch G. Therapy of pruritus // Exp. Opin. Pharmacother. 2010. Vol. 11. P.1673.
23. O'Donoghue M., Tharp M.D. Antihistamines and their role as antipruritics // Dermatol. Ther. 2005. Vol. 18. P. 333.
24. Klein P.A., Clark R.A. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis // Arch. Dermatol. 1999. Vol. 135. P.1522.
25. Yosipovitch G., Bernhard J.D. Clinical practice. Chronic pruritus // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P.1625.
26. Phan N.Q., Bernhard J.D., Luger T.A., Ständer S. Antipruritic treatment with systemic μ-opioid receptor antagonists: a review // J. Am. Acad. Dermatol. 2010. Vol. 63. P. 680.
27. Dawn A.G., Yosipovitch G. Butorphanol for treatment of intractable pruritus // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. Vol. 54. P. 527.
28. Mayo M.J., Handem I., Saldana S. et al. Sertraline as a firstline treatment for cholestatic pruritus // Hepatol. 2007. Vol. 45. P. 666.
29. Yesudian P.D., Wilson N.J. Efficacy of gabapentin in the management of pruritus of unknown origin // Arch. Dermatol. 2005. Vol. 141. P. 1507.
