Введение
Хорошо известно, что в ежедневной клинической практике пациенты с псориазом демонстрируют большую частоту встречаемости и выраженности классических факторов риска кардиоваскулярных заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет, гиперлипопротеинемия, артериальная гипертензия, чаще страдают ишемической болезнью сердца по сравнению с пациентами без псориаза [1].Коморбидность псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний, согласно современным представлениям, обусловлена общими иммунопатогенетическими механизмами развития обоих состояний, в частности воспалением [2]. Хронический воспалительный ответ в сосудистой стенке вызывает сужение просвета артерии и способствует развитию в них атеросклеротических изменений [3].
Псориаз и атеросклероз имеют схожую гистологическую картину, в которую вовлечены T-хелперы (Th), макрофаги и моноциты. Так, перемещение лейкоцитов через эндотелий наблюдается как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках. Нестабильные псориатические и атеросклеротические бляшки содержат большое количество активированных Th, экспрессирующих цитокины, включая локальную и системную экспрессию молекул адгезии и эндотелинов. Th-17, секретирующие IL-17, играют важную роль в патогенезе псориаза и активации воспаления в различных органах и системах [4].
При псориазе в коже вокруг высыпаний наблюдается усиленный кровоток даже при отсутствии микроскопических изменений. Однако в литературе насчитывается не много данных о функциональном состоянии эндотелия сосудов при псориазе, особенно в случаях коморбидного течения, не существует и единой точки зрения относительно первичности нарушений функции эндотелия [5]. Повреждение эндотелиальных клеток у пациентов с псориазом может происходить под влиянием факторов роста фибробластов и эндотелиоцитов, а также вследствие активации ангиогенных провоспалительных цитокинов, усиливающих синтез молекул клеточной адгезии, которые определяют степень микроциркуляторных изменений и нарушений эндотелиальной функции сосудов [6].
Патогенез сосудистых изменений при псориазе
Сосудистый эндотелий представляет собой высокоспециализированный, метаболически активный монослой клеток, выстилающих сосуды. Положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Эндотелий сосудов специфически реагирует на различные молекулярные сигналы, выполняет разнообразные функции: селективную, транспортную и барьерную, участвует в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе цитокинов, ангиогенезе, регулирует процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные процессы [7]. Клетки эндотелия первыми сталкиваются с реактивными свободными радикалами, циркулирующими иммунными комплексами, высоким гидростатическим давлением, гипергликемией и пр.Кожные микрососудистые изменения предшествуют клинической картине псориаза и обеспечивают начало воспалительной инфильтрации кожи. Ключевым фактором патологического ангиогенеза выступает фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) [8].
У пациентов с псориазом иммунное воспаление возникает не только в коже, но и в сосудистой стенке. Воспаление приводит к повреждению эндотелиоцитов и к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде длительной вазоконстрикции, тромбообразования и клеточной пролиферации [9]. Сосудистый эндотелий имеет уникальное сходство с кератиноцитами. Известно, что кератиноциты экспрессируют множество ангиогенных факторов, в т. ч. из семейства белков фибробластов или трансформирующих факторов роста (ТGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) или VEGF [10]. При повреждении, гипоксии или воспалении кератиноциты начинают усиленно производить и выделять эти ростовые факторы. Сходным образом на эндотелиальных клетках повышается количество рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия 2 (VEGFR-2), который усиливает ответ эндотелия на VEGF [11].
Современные исследования демонстрируют, что сосудистый вазодилататор оксид азота (NO) принимает участие в регуляции межклеточной коммуникации, нейротрансмиссии, иммунологической и антиоксидантной
защите [12]. При псориазе (как самостоятельно протекающем, так и при коморбидном течении) изменяется активность окислительного метаболизма L-аргинина, сопровождающаяся уменьшением содержания нитритов и активности эндотелиальной NO-синтазы, незначительным повышением уровня нитратов и активности индуцибельной NO-синтазы. Увеличение уровня NO и индуцибельной NO-синтазы (при псориазе средней и тяжелой степени) указывает на состояние оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной системы, что может усиливать дисфункцию эндотелия сосудов [13].
Значительное повышение уровня в плазме эндотелина (EDNs) было диагностировано у пациентов с псориазом. Кроме того, повышенная его секреция чаще наблюдалась в коже при псориатическом процессе, чем у здоровых индивидуумов. Эндотелин представляет собой вазоактивный пептид, вовлеченный в воспалительный процесс и выполняющий кардиоваскулярную, митогенную и нейрорегуляторную функции. Существует несколько изопептидов эндотелина — EDN1, EDN2, EDN3. Среди них наибольшие вазоконстрикторные и митогенные свойства, а также участие в неоангиогенезе принадлежит EDN1. Он синтезируется моноцитами, макрофагами, гладкими мышцами сосудов и эндотелиальными клетками и действует как митоген для кератиноцитов, посредник провоспалительных путей для синтеза цитокинов [14].
Исследование S.A. Salem et al. демонстрирует данные по экспрессии оси эндотелина-1 при поражении кожи псориазом, базальноклеточной карциномой (БКК) и плоскоклеточной карциномой (ПКК). Исследование включало
40 пациентов (8 — с ПКК, 12 — с БКК, 10 — с псориазом и 10 — в контрольной группе). Эндотелин-1 и рецептор А были обнаружены у всех пациентов с ПКК и псориазом с более высокой частотой и степенью экспрессии, чем в контрольной группе и при БКК. Частота экспрессии рецептора В была значительно ниже, тогда как более высокая степень окрашивания была обнаружена при БКК (8,3%), а не в других изученных группах. Сопоставимая более высокая частота и степень экспрессии эндотелина-1 и его рецептора А документированы при псориазе и ПКК больше, чем при БКК, и контрольные показатели указывают на их участие в пролиферации кератиноцитов при обоих заболеваниях.
Рецептор А преимущественно представлен при псориазе и ПКК [15].
По данным другого зарубежного исследования, у 58 пациентов с псориазом анализ сосудов с использованием анти-CD34 продемонстрировал увеличение количества сосудов в поверхностной дерме и между дермальными сосочками. Наибольшее количество кровеносных сосудов было обнаружено при эритродермическом псориазе, на 2-м месте по количеству сосудов был бляшечный псориаз. При эритродермическом псориазе наблюдались небольшие и немного извилистые кровеносные сосуды с большой дилатацией, в то время как при бляшечном псориазе бляшки сосудов были более крупными и извилистыми, но менее расширенными. В эндотелиальных и лимфоцитарных клетках во всех группах наблюдалась интенсивная локализованная экспрессия ICAM-1 со значительными различиями. ICAM-1 — это ген, кодирующий гликопротеин клеточной поверхности, экспрессируемый эндотелиальными клетками и клетками иммунной системы. Он связывается с интегринами CD11a/CD18 или CD11b/CD18 [16].
Сосудистая терапия в лечении псориаза
Учитывая роль сосудистых изменений при псориазе, в комплексную терапию данного дерматоза целесообразно включение сосудистых препаратов флеботропного действия. Патофизиологические механизмы, на которые нацелены эти препараты, можно разделить на те, которые идентифицируются прежде, чем возникают микроциркуляторные нарушения, состоящие в основном из изменений в венозной стенке, и те, которые заключаются в микроциркуляторных нарушениях [17].Команда Remacle продемонстрировала способность флеботропных препаратов ингибировать высвобождение медиаторов воспаления в эндотелиальных клетках, помещенных в условия гипоксии [18]. Одним из подобных препаратов является кальциевая соль добезиловой кислоты (кальция добезилат, КД).
КД представляет собой кристаллическое синтетическое вещество в виде порошка. Он всасывается из кишечника и достигает максимальной концентрации в плазме (8 мкг/мл) в течение 6 ч после перорального введения. КД распространяется по всему телу, за исключением мозга. 75% неизмененного препарата выводятся из организма с мочой, а оставшиеся 25% — с калом в течение 24 ч.
Добезилат-ион (образуемый КД) индуцирует синтез и высвобождение NO в культурах эндотелиальных клеток. Это вызывает расслабление сосудов, закрытие отверстий и снижение проницаемости капилляров. Кроме того, оксид азота модулирует адгезию лейкоцитов, что является ранним защитным фактором в развитии воспаления тканей и предотвращает повреждение эндотелиальных клеток. КД индуцирует in vitro дозозависимое восстановление супероксидных радикалов, генерируемых парой ксантина/
ксантина-оксидазы, и хемилюминесценцию, индуцированную фактором активации тромбоцитов (PAF) в полиморфноядерных клетках человека. Он также сохраняет сосудистую эндотелиальную функцию, действуя непосредственно в качестве антиоксиданта для защиты липида от перекисного окисления. Помимо этого, КД ингибирует пролиферацию гладких мышц in vitro и in vivo, тем самым демонстрируя действие, оказываемое на макроциркуляцию артерий [18].
КД улучшает функцию и целостность стенки капилляров и вены, уменьшает экстравазацию крови и жидкостей и образование отеков. Он действует на компоненты крови, снижая хрупкость эритроцитов и ингибируя агрегацию тромбоцитов. Это приводит к снижению вязкости плазмы и предотвращает тромбообразование в микроциркуляторном русле. Он улучшает захват жидкости и макромолекул из внеклеточного пространства, тем самым ускоряя поток лимфы, что нормализует физиологию лимфы и улучшает симптомы.
В дерматологической практике КД в основном применяется в комплексной терапии розацеа. За счет ингибирования ангиогенных факторов препарат способствует предотвращению ангиогенеза кожи и воспаления при розацеа и других кожных заболеваниях, зависящих от патологического ангиогенеза. КД уменьшает воспаление, регулируя синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, поскольку фактор роста фибробластов (FGF) действует как фактор выживания для многих типов клеток, включая эндотелиальные, то вероятно, что, блокируя функции FGF, КД представляет собой биологическое релевантное среднее для продуцирования апоптотического эндотелия в сосудах при розацеа.
При псориазе, по литературным данным, КД действует за счет снижения гиперпроницаемости капилляров и вызывает значительное и быстрое клиническое улучшение эритемы, десквамации, индурации и общей тяжести. В дополнение к антипролиферативным и проапоптотическим функциям КД эффективно подавляет активность Т-клеток при псориазе [19].
КД позволяет снизить уровни в сыворотке крови эндотелина-1 и высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), что означает улучшение функции эндотелия и воспалительного статуса после терапии у пациентов с диабетической ретинопатией [20]. Учитывая подобную эффективность КД у данных пациентов, возможно его применение и у пациентов с торпидным течением псориаза, у которых также наблюдается повышенный уровень эндотелина-1.
На российском рынке КД (Докси-Хем®) выпускается для перорального применения, рекомендуется по 1 кап-
суле (500 мг) 3 р./день в течение 2–3 нед. с переходом на однократный прием по 1 капсуле в день. Курс лечения –
от 3–4 нед. до нескольких месяцев в зависимости от терапевтического эффекта [21]. Препарат уменьшает повышенную проницаемость сосудов в ответ на действие серотонина, брадикинина и гистамина; увеличивает резистентность стенок сосудов за счет усиления синтеза NO и ингибирования эндотелина-1; способствует уменьшению воспалительного процесса, замедляя выброс провоспалительных цитокинов; тормозит патологический ангиогенез, ингибируя чрезмерную экспрессию FGF и VEGF факторов; улучшает микроциркуляцию и дренажную функцию лимфатических сосудов, действует как антиоксидант и сохраняет функции эндотелия [18]. Дозозависимые микроциркуляторные эффекты препарата снижают агрегацию тромбоцитов путем ингибирования простагландинов, а также уменьшают агрегацию эритроцитов и их вязкость [22]. Как ингибитор VEGF-индуцируемой пролиферации эндотелиальных клеток КД был продемонстрирован в исследовании J. Angulo et al. in vitro и in vivo [23].
Зарубежные данные показывают эффективность как топического КД, одобренного FDA, так и оральной формы препарата у пациентов с пигментированным пурпурным дерматозом. Однако на российском рынке КД представлен только в формах для системного применения [24].
