Обоснование применения сосудистых препаратов в комплексной терапии псориаза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,738*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8(II) от 19.11.2018 стр. 104-108
Рубрика: Дерматология
Псориаз — мультифакторное заболевание, проявляющееся изменениями не только кожи, но и сосудистой системы. В связи с этим часто наблюдается коморбидность псориаза с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а у пациентов с тяжелыми формами псориаза — повышение уровня ряда цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), эндотелина-1 и др. Это, в свою очередь, провоцирует развитие патологического ангиогенеза. Во многих зарубежных исследованиях демонстрируется взаимосвязь воспалительного процесса при псориазе и воспалительного процесса в сосудистой стенке, что является достаточным обоснованием включения в комплексную терапию флеботропных препаратов. В дерматологии часто применяется кальция добезилат (например, Докси-Хем®) при таких нозологиях, как хроническая венозная недостаточность, розацеа и др. Кальция добезилат является ингибитором эндотелина-1 и VEGF. Препарат улучшает функцию и целостность стенки капилляров и вен, уменьшает экстравазацию крови и жидкостей и образование отеков, нормализует физиологию лимфы. Зарубежные данные показывают эффективность как топического кальция добезилата, одобренного FDA, так и оральной формы препарата у пациентов с пигментированным пурпурным дерматозом. Однако на российском рынке кальция добезилат представлен только в формах для системного применения. Системное применение этого препарата в комплексной терапии псориаза требует дальнейших клинических исследований.

Ключевые слова: псориаз, коморбидность, сосудистые нарушения, кальция добезилат, Докси-Хем®.

Для цитирования: Мильдзихова Д.Р., Дениева М.И., Балабекова Ф.Г., Корсунская И.М. Обоснование применения сосудистых препаратов в комплексной терапии псориаза // РМЖ. 2018. №8(II). С. 104-108
Rationale for use of vascular drugs in the treatment of psoriasis
D.R. Mildzihova1, M.I. Denieva2,3, F.G. Balabekova3, I.M. Korsunskaya1

1 Academy of Sciences, Moscow
2 Chechen State University, Grozny
3 Republican Dermatovenerologic Dispensary, Grozny

Psoriasis is a multifactorial disease, which is manifested not only by skin changes, but also by the vascular system changes. Due to this, there is often a comorbidity of psoriasis with cardiovascular diseases, and in patients with severe forms of psoriasis, there is an increase in the level of a number of cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF), endothelin-1, etc. This, in turn, provokes the development of pathological angiogenesis. Many foreign studies have demonstrated the relationship of an inflammatory process in psoriasis and the inflammatory process in the vascular wall, which is a sufficient justification for the inclusion of phlebotropic drugs in the comprehensive therapy. In dermatology, calcium dobesilate (for example, Doxi-Hem®) is often used in nosologies such as chronic venous insufficiency, rosacea, and etc. Calcium dobesilate is an inhibitor of endothelin-1 and VEGF. The drug improves the function and integrity of the capillary walls and veins, reduces the extravasation of blood and fluids and the formation of edema, and normalizes the physiology of lymph. Foreign data shows the effectiveness of both topical calcium dobesilate, approved by the FDA, and the experience of using the oral form of the drug in patients with pigmented purpuric dermatosis, but on the Russian market calcium dobesilate is presented only in forms for systemic use. The drug administration in these forms in the comprehensive therapy of psoriasis requires further clinical studies.

Key words: psoriasis, comorbidity, vascular disorders, calcium dobesilate, Doxi-Hem®.
For citation: Mildzihova D.R., Denieva M.I., Balabekova F.G., Korsunskaya I.M. Rationale for use of vascular drugs in the treatment of psoriasis // RMJ. 2018. № 8(II). P. 104–108.

В статье представлено обоснование применения сосудистых препаратов в комплексной терапии псориаза. Рассмотрены возможности использования кальция добезилата, являющегося ингибитором эндотелина-1 и VEGF.

    Введение

    Хорошо известно, что в ежедневной клинической практике пациенты с псориазом демонстрируют большую частоту встречаемости и выраженности классических факторов риска кардиоваскулярных заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет, гиперлипопротеинемия, артериальная гипертензия, чаще страдают ишемической болезнью сердца по сравнению с пациентами без псориаза [1].
    Коморбидность псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний, согласно современным представлениям, обусловлена общими иммунопатогенетическими механизмами развития обоих состояний, в частности воспалением [2]. Хронический воспалительный ответ в сосудистой стенке вызывает сужение просвета артерии и способствует развитию в них атеросклеротических изменений [3].
    Псориаз и атеросклероз имеют схожую гистологическую картину, в которую вовлечены T-хелперы (Th), макрофаги и моноциты. Так, перемещение лейкоцитов через эндотелий наблюдается как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках. Нестабильные псориатические и атеросклеротические бляшки содержат большое количество активированных Th, экспрессирующих цитокины, включая локальную и системную экспрессию молекул адгезии и эндотелинов. Th-17, секретирующие IL-17, играют важную роль в патогенезе псориаза и активации воспаления в различных органах и системах [4].
    При псориазе в коже вокруг высыпаний наблюдается усиленный кровоток даже при отсутствии микроскопических изменений. Однако в литературе насчитывается не много данных о функциональном состоянии эндотелия сосудов при псориазе, особенно в случаях коморбидного течения, не существует и единой точки зрения относительно первичности нарушений функции эндотелия [5]. Повреждение эндотелиальных клеток у пациентов с псориазом может происходить под влиянием факторов роста фибробластов и эндотелиоцитов, а также вследствие активации ангиогенных провоспалительных цитокинов, усиливающих синтез молекул клеточной адгезии, которые определяют степень микроциркуляторных изменений и нарушений эндотелиальной функции сосудов [6].

    Патогенез сосудистых изменений при псориазе

    Сосудистый эндотелий представляет собой высокоспециализированный, метаболически активный монослой клеток, выстилающих сосуды. Положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Эндотелий сосудов специфически реагирует на различные молекулярные сигналы, выполняет разнообразные функции: селективную, транспортную и барьерную, участвует в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе цитокинов, ангиогенезе, регулирует процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные процессы [7]. Клетки эндотелия первыми сталкиваются с реактивными свободными радикалами, циркулирующими иммунными комплексами, высоким гидростатическим давлением, гипергликемией и пр.
    Кожные микрососудистые изменения предшествуют клинической картине псориаза и обеспечивают начало воспалительной инфильтрации кожи. Ключевым фактором патологического ангиогенеза выступает фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) [8].
    У пациентов с псориазом иммунное воспаление возникает не только в коже, но и в сосудистой стенке. Воспаление приводит к повреждению эндотелиоцитов и к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде длительной вазоконстрикции, тромбообразования и клеточной пролиферации [9]. Сосудистый эндотелий имеет уникальное сходство с кератиноцитами. Известно, что кератиноциты экспрессируют множество ангиогенных факторов, в т. ч. из семейства белков фибробластов или трансформирующих факторов роста (ТGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) или VEGF [10]. При повреждении, гипоксии или воспалении кератиноциты начинают усиленно производить и выделять эти ростовые факторы. Сходным образом на эндотелиальных клетках повышается количество рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия 2 (VEGFR-2), который усиливает ответ эндотелия на VEGF [11].
   
Полная версия статьи доступна только зарегистрированным пользователям


Современные исследования демонстрируют, что сосудистый вазодилататор оксид азота (NO) принимает участие в регуляции межклеточной коммуникации, нейротрансмиссии, иммунологической и антиоксидантной 
защите [12]. При псориазе (как самостоятельно протекающем, так и при коморбидном течении) изменяется активность окислительного метаболизма L-аргинина, сопровождающаяся уменьшением содержания нитритов и активности эндотелиальной NO-синтазы, незначительным повышением уровня нитратов и активности индуцибельной NO-синтазы. Увеличение уровня NO и индуцибельной NO-синтазы (при псориазе средней и тяжелой степени) указывает на состояние оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной системы, что может усиливать дисфункцию эндотелия сосудов [13].
    Значительное повышение уровня в плазме эндотелина (EDNs) было диагностировано у пациентов с псориазом. Кроме того, повышенная его секреция чаще наблюдалась в коже при псориатическом процессе, чем у здоровых индивидуумов. Эндотелин представляет собой вазоактивный пептид, вовлеченный в воспалительный процесс и выполняющий кардиоваскулярную, митогенную и нейрорегуляторную функции. Существует несколько изопептидов эндотелина — EDN1, EDN2, EDN3. Среди них наибольшие вазоконстрикторные и митогенные свойства, а также участие в неоангиогенезе принадлежит EDN1. Он синтезируется моноцитами, макрофагами, гладкими мышцами сосудов и эндотелиальными клетками и действует как митоген для кератиноцитов, посредник провоспалительных путей для синтеза цитокинов [14].
    Исследование S.A. Salem et al. демонстрирует данные по экспрессии оси эндотелина-1 при поражении кожи псориазом, базальноклеточной карциномой (БКК) и плоскоклеточной карциномой (ПКК). Исследование включало 
40 пациентов (8 — с ПКК, 12 — с БКК, 10 — с псориазом и 10 — в контрольной группе). Эндотелин-1 и рецептор А были обнаружены у всех пациентов с ПКК и псориазом с более высокой частотой и степенью экспрессии, чем в контрольной группе и при БКК. Частота экспрессии рецептора В была значительно ниже, тогда как более высокая степень окрашивания была обнаружена при БКК (8,3%), а не в других изученных группах. Сопоставимая более высокая частота и степень экспрессии эндотелина-1 и его рецептора А документированы при псориазе и ПКК больше, чем при БКК, и контрольные показатели указывают на их участие в пролиферации кератиноцитов при обоих заболеваниях. 
Рецептор А преимущественно представлен при псориазе и ПКК [15].
    По данным другого зарубежного исследования, у 58 пациентов с псориазом анализ сосудов с использованием анти-CD34 продемонстрировал увеличение количества сосудов в поверхностной дерме и между дермальными сосочками. Наибольшее количество кровеносных сосудов было обнаружено при эритродермическом псориазе, на 2-м месте по количеству сосудов был бляшечный псориаз. При эритродермическом псориазе наблюдались небольшие и немного извилистые кровеносные сосуды с большой дилатацией, в то время как при бляшечном псориазе бляшки сосудов были более крупными и извилистыми, но менее расширенными. В эндотелиальных и лимфоцитарных клетках во всех группах наблюдалась интенсивная локализованная экспрессия ICAM-1 со значительными различиями. ICAM-1 — это ген, кодирующий гликопротеин клеточной поверхности, экспрессируемый эндотелиальными клетками и клетками иммунной системы. Он связывается с интегринами CD11a/CD18 или CD11b/CD18 [16].

    Сосудистая терапия в лечении псориаза

    Учитывая роль сосудистых изменений при псориазе, в комплексную терапию данного дерматоза целесообразно включение сосудистых препаратов флеботропного действия. Патофизиологические механизмы, на которые нацелены эти препараты, можно разделить на те, которые идентифицируются прежде, чем возникают микроциркуляторные нарушения, состоящие в основном из изменений в венозной стенке, и те, которые заключаются в микроциркуляторных нарушениях [17].
    Команда Remacle продемонстрировала способность флеботропных препаратов ингибировать высвобождение медиаторов воспаления в эндотелиальных клетках, помещенных в условия гипоксии [18]. Одним из подобных препаратов является кальциевая соль добезиловой кислоты (кальция добезилат, КД).
    КД представляет собой кристаллическое синтетическое вещество в виде порошка. Он всасывается из кишечника и достигает максимальной концентрации в плазме (8 мкг/мл) в течение 6 ч после перорального введения. КД распространяется по всему телу, за исключением мозга. 75% неизмененного препарата выводятся из организма с мочой, а оставшиеся 25% — с калом в течение 24 ч.
    Добезилат-ион (образуемый КД) индуцирует синтез и высвобождение NO в культурах эндотелиальных клеток. Это вызывает расслабление сосудов, закрытие отверстий и снижение проницаемости капилляров. Кроме того, оксид азота модулирует адгезию лейкоцитов, что является ранним защитным фактором в развитии воспаления тканей и предотвращает повреждение эндотелиальных клеток. КД индуцирует in vitro дозозависимое восстановление супероксидных радикалов, генерируемых парой ксантина/
ксантина-оксидазы, и хемилюминесценцию, индуцированную фактором активации тромбоцитов (PAF) в полиморфноядерных клетках человека. Он также сохраняет сосудистую эндотелиальную функцию, действуя непосредственно в качестве антиоксиданта для защиты липида от перекисного окисления. Помимо этого, КД ингибирует пролиферацию гладких мышц in vitro и in vivo, тем самым демонстрируя действие, оказываемое на макроциркуляцию артерий [18].
    КД улучшает функцию и целостность стенки капилляров и вены, уменьшает экстравазацию крови и жидкостей и образование отеков. Он действует на компоненты крови, снижая хрупкость эритроцитов и ингибируя агрегацию тромбоцитов. Это приводит к снижению вязкости плазмы и предотвращает тромбообразование в микроциркуляторном русле. Он улучшает захват жидкости и макромолекул из внеклеточного пространства, тем самым ускоряя поток лимфы, что нормализует физиологию лимфы и улучшает симптомы.
В дерматологической практике КД в основном применяется в комплексной терапии розацеа. За счет ингибирования ангиогенных факторов препарат способствует предотвращению ангиогенеза кожи и воспаления при розацеа и других кожных заболеваниях, зависящих от патологического ангиогенеза. КД уменьшает воспаление, регулируя синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, поскольку фактор роста фибробластов (FGF) действует как фактор выживания для многих типов клеток, включая эндотелиальные, то вероятно, что, блокируя функции FGF, КД представляет собой биологическое релевантное среднее для продуцирования апоптотического эндотелия в сосудах при розацеа.
    При псориазе, по литературным данным, КД действует за счет снижения гиперпроницаемости капилляров и вызывает значительное и быстрое клиническое улучшение эритемы, десквамации, индурации и общей тяжести. В дополнение к антипролиферативным и проапоптотическим функциям КД эффективно подавляет активность Т-клеток при псориазе [19].
    КД позволяет снизить уровни в сыворотке крови эндотелина-1 и высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), что означает улучшение функции эндотелия и воспалительного статуса после терапии у пациентов с диабетической ретинопатией [20]. Учитывая подобную эффективность КД у данных пациентов, возможно его применение и у пациентов с торпидным течением псориаза, у которых также наблюдается повышенный уровень эндотелина-1.
    На российском рынке КД (Докси-Хем®) выпускается для перорального применения, рекомендуется по 1 кап-
суле (500 мг) 3 р./день в течение 2–3 нед. с переходом на однократный прием по 1 капсуле в день. Курс лечения –
 от 3–4 нед. до нескольких месяцев в зависимости от терапевтического эффекта [21]. Препарат уменьшает повышенную проницаемость сосудов в ответ на действие серотонина, брадикинина и гистамина; увеличивает резистентность стенок сосудов за счет усиления синтеза NO и ингибирования эндотелина-1; способствует уменьшению воспалительного процесса, замедляя выброс провоспалительных цитокинов; тормозит патологический ангиогенез, ингибируя чрезмерную экспрессию FGF и VEGF факторов; улучшает микроциркуляцию и дренажную функцию лимфатических сосудов, действует как антиоксидант и сохраняет функции эндотелия [18]. Дозозависимые микроциркуляторные эффекты препарата снижают агрегацию тромбоцитов путем ингибирования простагландинов, а также уменьшают агрегацию эритроцитов и их вязкость [22]. Как ингибитор VEGF-индуцируемой пролиферации эндотелиальных клеток КД был продемонстрирован в исследовании J. Angulo et al. in vitro и in vivo [23].
    Зарубежные данные показывают эффективность как топического КД, одобренного FDA, так и оральной формы препарата у пациентов с пигментированным пурпурным дерматозом. Однако на российском рынке КД представлен только в формах для системного применения [24].

    Заключение

    Литературные данные и наш опыт использования сосудистых препаратов в комплексной терапии псориаза, особенно с локализацией на нижних конечностях, показывает быстрое улучшение клинических проявлений, в частности, уменьшение инфильтрации. Длительное назначение подобных препаратов в межрецидивном периоде позволяет добиться увеличения длительности ремиссии. Использование сосудистых средств является безопасным и необходимым в комплексной терапии у пациентов с псориазом в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или сахарным диабетом. Данный подход соответствует зарубежному клиническому опыту. К сожалению, в российских клинических рекомендациях по лечению псориаза это не всегда учитывается. Системное назначение кальция добезилата требует дальнейших клинических исследований эффективности при разных формах псориаза.
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?
Литература
1. Егоренкова Л.В., Корсунская И.М., Денисова Е.В., Миннибаев М.Т. Коморбидность сердечно-сосудистой патологии и хронических дерматозов на примере псориаза. Подходы к диагностике и лечению // Медицинский алфавит. 2012. Т.3. №15. С.33–36 [Egorenkova L.V., Korsunskaja I.M., Denisova E.V., Minnibaev M.T. Komorbidnost’ serdechno-sosudistoj patologii i hronicheskih dermatozov na primere psoriaza. Podhody k diagnostike i lecheniju // Medicinskij alfavit. 2012. T.3. №15. S.33–36 (in Russian)].
2. Späh F. Inflammation in atherosclerosis and psoriasis: common pathogenic mechanisms and the potential for an integrated treatment approach // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 159. Suppl 2. P.10–17.
3. Adler A., George J., Keren G. The role of cytokines secreted by T cells in the pathogenesis of angina pectoris (Article in Hebrew) // Harefuan. 2003. Vol. 142(8–9). P.612–615, 645.
4. Соболев В.В., Саутин М.Е., Пирузян А.Л. и др. Общие механизмы и медиаторы воспаления в развитии атеросклероза и псориаза // Эффективная фармакотерапия. 2017. №15. С.16–19 [Sobolev V.V., Sautin M.E., Piruzjan A.L. i dr. Obshhie mehanizmy i mediatory vospalenija v razvitii ateroskleroza i psoriaza // Jeffektivnaja farmakoterapija. 2017. №15. S.16–19 (in Russain)].
5. Штода Ю.М., Слесаренко Н.А., Родионова Т.И. и др. Некоторые аспекты общности патогенеза сахарного диабета 2 типа и псориаза // Фундаментальные исследования. 2014. №4–3. С.647–654 [Shtoda Ju.M., Slesarenko N.A., Rodionova T.I. i dr. Nekotorye aspekty obshhnosti patogeneza saharnogo diabeta 2 tipa i psoriaza // Fundamental’nye issledovanija. 2014. №4–3. S.647–654 (in Russian)].
6. Хлебникова А.Н., Марычева Н.В. Особенности наружной терапии патологии кожи у больных сахарным диабетом // Клиническая дерматология и венерология. 2011. №(6). С.52–58. [Hlebnikova A.N., Marycheva N.V. Osobennosti naruzhnoj terapii patologii kozhi u bol’nyh saharnym diabetom // Klinicheskaja dermatologija i venerologija. 2011. №(6). S.52–58 (in Russain)].
7. Wojas-Pelc A., Rajzer L., Rajzer M. Psoriasis and cardiovascular disorders // Przegl. Lek. 2002. Vol. 59(10). Р.844–847.
8. Campanati A., Goteri G., Simonetti O. et al. Angiogenesis in psoriatic skin and its modifications after administration of eta nercept: videocapillaroscopic, histological andimmunohistochemical evaluation // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2009. Vol. 22. Р.371–377.
9. Michet C.J. Hip involvement in psoriatic arthritis // Annals of Rheumatic Disease. 2009. Vol. 60(1). Р.220–221.
10. Kolls J.K., Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation // Immunity. 2004. Vol. 21. Р.467.
11. Corthay A. How do regulatory T cells work? // Scandinavian Journal of Immunology. 2009. Vol. 70. Р 326.
12. Дисфункция эндотелия / под ред. В.Ф. Киричука, П.В. Глыбочко, А.И. Пономаревой. Саратов: изд-во СГМУ. 2008. 111 с. [Disfunkcija jendotelija / pod red. V.F. Kirichuka, P.V. Glybochko, A.I. Ponomarevoj. Saratov: izd-vo SGMU. 2008. 111 s. (in Russain)].
13. Беловол А.Н. Дисфункция сосудистого эндотелия у больных псориазом // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2010. №36(1). С.17–21 [Belovol A.N. Disfunkcija sosudistogo jendotelija u bol’nyh psoriazom // Ukrainskij zhurnal dermatologii, venerologii, kosmetologii. 2010. №36(1). S.17–21 (in Russain)].
14. Брынина А.В., Хворик Д.Ф. Роль триггерных факторов в патогенезе псориаза, ассоциированного с кардиоваскулярной патологией // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2015. №4(52). С.10–14 [Brynina A.V., Hvorik D.F. Rol’ triggernyh faktorov v patogeneze psoriaza, associirovannogo s kardiovaskuljarnoj patologiej // Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. 2015. №4(52). S.10–14 (in Russain)].
15. Salem S.A., Gamal Aly D., Salah Youssef N., Moneim El-Shaer M.A. Immunohistochemical assessment of endothelin-1 axis in psoriasis, basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma // G. Ital. Dermatol. Venereol. 2015. Vol. 150(3). P.283–291.
16. Bressan A.L., Picciani B.L.S., Azulay-Abulafia L. et al. Evaluation of ICAM-1 expression and vascular changes in the skin of patients with plaque, pustular, and erythrodermic psoriasi // Int. J. Dermatol. 2018. Vol. 57(2). P.209–216.
17. Perrin M., Geroulakos G. Pharmacological treatment of chronic venous disorders // Phlebolymphology. 2007. Vol. 14(1). P.23–30.
18. Rajni Sh., Sujaya M. Calcium dobesilate in Dermatology // JMSCR. 2017. Vol. 05. Issue 10. P.28738–28742.
19. Puri N., Puri A. A study on topical calcium dobesilate for the treatment of limited plaque psoriasis // Our Dermatol. Online. 2013. Vol. 4(3). P.290–293.
20. Javadzadeh A., Ghorbanihaghjo A., Adl F.H. et al. Calcium dobesilate reduces endothelin-1 and high-sensitivity C-reactive protein serum levels in patients with diabetic retinopathy // Molecular Vision. 2013. Vol. 19. P.62–68.
21. Инструкция по медицинскому применению Докси-Хем, 2017 [Instrukcija po medicinskomu primeneniju Doksi-Hem, 2017 (in Russian)]. [Электронный ресурс]. URL: https://www.stada.ru/products/doksi-hem.html (дата обращения: 31.10.2018).
22. Allain H., Ramelet A.A., Polard E., Bentué-Ferrer D. Safety of calcium dobesilate in chronic venous disease, diabetic retinopathy and haemorrhoids // Drug Saf. 2004. Vol. 27. P.649–660.
23. Angulo J., Peiró C., Romacho T. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced endothelial proliferation, arterial relaxation, vascular permeability and angiogenesis by dobesilate // European journal of pharmacology. 2011. Vol. 667(1–3). P.153–159.
24. Agrawal S.K., Gandhi V., Bhattacharya S.N. Calcium Dobesilate (Cd) in Pigmented Purpuric Dermatosis (PPD): A Pilot Evaluation // The Journal of Dermatology. 2004. Vol. 31. P.98–103.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?