.gif)
Введение
Грибы — одна из крупнейших групп живых организмов, обитающих на Земле [1]. В исследовании [2] показано, что первые грибы появились на планете в период от 715 до 810 млн лет назад, что приблизительно на 300 млн лет раньше, чем считали до сих пор.
Онихомикоз — наиболее распространенное заболевание ногтей [3]. Согласно данным Роспотребнадзора этим заболеванием страдают около 5% населения России, что составляет порядка 15 млн человек. Частота встречаемости онихомикоза варьирует от 2 до 18,5%, увеличиваясь до 50% в возрастной группе старше 60 лет . В последние годы зарегистрирован рост заболеваемости онихомикозом, что связано не только с улучшением диагностики, но и с увеличением числа факторов, способствующих заражению и развитию заболевания [4]. C 2015 по 2019 г. рост заболеваемости населения микозами ногтей, кистей и стоп (В35.1–В35.3), составил 18%: с 123,0 случая в 2015 г. до 144,8 случая на 100 тыс. населения в 2019 г. Однако в 2020 г. наблюдалось снижение этого показателя до 101,8 случая на 100 тыс. населения, что может быть обусловлено эпиде-миологической обстановкой в стране и в мире1.
К онихомикозу наиболее восприимчивы пациенты со стойкой травмой ногтя, псориазом, диабетом, нарушением периферического кровообращения, иммуносупрессией, носители вируса иммунодефицита человека, курильщики и др. Развитию заболевания способствуют влажная среда, тесная обувь, генетическая предрасположенность, а также род деятельности: профессиональные занятия спортом, военная служба и т. д. [3]. Вышеперечисленные факторы могут приводить к рецидиву онихомикоза после лечения и, соответственно, к хронизации инфекции [3].
Длительное лечение онихомикоза противогрибковыми препаратами системного действия, обладающими гепатотоксичностью гепатоцеллюлярного типа, ограничено у пациентов пожилого возраста, лиц с сопутствующими соматическими заболеваниями, иммуносупрессией и т. д. [5]. В то же время местные противогрибковые средства облада-ют минимальными побочными эффектами, но демонстрируют низкую эффективность, обусловленную трудностью проникновения препаратов в ногтевую пластину, что при-водит к учащению рецидивов инфекции у четверти пациентов [5].
Этиология
Возбудители онихомикоза — грибы-дерматофиты, недерматофиты и дрожжевые грибы. Приблизительно в 90% случаев онихомикоз ногтей на ногах вызывают дермато-фиты, преимущественно Trichophyton mentagrophytes и Trichophyton rubrum, реже встречаются Epidermophyton floccosum, Microsporum spp., Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum, Trichophyton soudanense, Trichophyton krajdenii, Trichophyton equinum и Arthroderma spp.Недерматофитные возбудители, вызывающие онихомикоз, встречаются лишь у 10% пациентов и включают Aspergillus spp., Scopulariopsis spp., Fusarium spp., Acremonium spp., Syncephalastrum spp., Scytalidium spp., Paecilomyces spp., Neoscytalidium spp., Chaetomium spp., Onychocola spp. и Alternaria spp. [6].
Онихомикозы, вызванные дрожжевыми грибами, встречаются крайне редко, 70% из них приходится на Candida albicans, реже встречаются Candida tropicalis и Candida parapsilosis. Следует отметить, что кандидозное поражение ногтей чаще всего встречается у пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом и иммунодефицитом [6].
Клинические проявления дерматофитных и недерматофитных микозов чаще всего неразличимы. Существуют данные, что инфекции, вызванные недерматофитными воз-будителями, чаще связаны с околоногтевым воспалением [7].
Патогенез
Нейтропения, нарушение способности к фагоцитозу, ослабление клеточного звена иммунитета — важнейшие факторы риска развития инвазивных микозов [8]. Иммунный ответ на грибы состоит из двух основных компонентов: сопротивления — способности ограничивать грибковую нагрузку и толерантности — способности ограничивать по-вреждение организма-хозяина, вызванное иммунным ответом или другими механизмами [9].Распознавание грибов системой врожденного иммунитета
Клетки хозяина, экспрессирующие паттернраспознающие рецепторы (pattern recognition receptors, PRRs), такие как Толл-подобные рецепторы (Toll-like Receptors, TLR, мембранные сигнальные рецепторы), рецепторы лектина С-типа (C-type Lectin-like Receptors, CLRs) и белки семейства галектинов, определяют как патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) грибов. PRRs на фагоцитах инициируют внутриклеточные события, которые способствуют активации иммунной системы [9–13]. Кроме того, существуют цитоплазматические сигнальные рецепторы (NOD-Like Receptors, NLRs), которые играют важную роль в противогрибковом ответе; однако их активация, по-видимому, происходит за счет запуска других паттернраспознающих рецепторов, а не за счет прямого распознавания возбудителя [14].
Уклонение грибов от развития воспаления
Клеточная стенка гриба — динамическая структура, которая постоянно меняется на протяжении клеточного цикла. Многие грибы также влияют на CR3 — трансмембран-ный рецептор комплемента 3-го типа, представленный на лейкоцитах, который участвует в стимуляции фагоцитоза, способствуя захвату и интернализации патогена, что при-водит к ослаблению воспалительной реакции и опосредует внутриклеточный грибковый паразитизм [14].
Воспалительные дендритные клетки (DC) могут инициировать противогрибковые реакции клеток Th17 и Th2 in vivo через сигнальные пути с участием адаптера TLR MYD88, тогда как толерогенные DC активируют Th1 и регуляторные Т-клетки через механизмы, которые включают сигнальный адаптер TRIF (TIR доменсодержащий адаптер-ный белок, индуцирующий IFNβ, также известный как TICAM1) [14].
Множественные функционально различные рецепторные сигнальные пути в DC в конечном итоге влияют на баланс между CD4+ Т-клетками и клетками TReg и, вероятно, таким образом используются грибами для установления комменсализма или развития инфекции [14].
Биопленки
В качестве первой линии защиты от иммунного ответа хозяина и противогрибковых препаратов in vivo выступает внеклеточный матрикс. Другие механизмы противо-грибковой устойчивости биопленок включают насосы оттока, клетки-персистеры, снижение уровня эргостерола. Клетки-персистеры представляют собой «спящие» клетки грибов, фенотипически сходные со своими грибковыми аналогами за исключением того, что они устойчивы к множеству лекарственных препаратов. Если лекарственная тера-пия не позволяет уничтожить персистирующие клетки, происходит неполная эрадикация и вероятно развитие хронической грибковой инфекции [15, 17].
Таким образом, устойчивость грибковых биопленок к противогрибковым препаратам сложна и зависит от многих факторов. Основные механизмы развития устойчивости к действию различных классов противогрибковых средств (азолов, полиенов, эхинокандинов) включают: внеклеточный матрикс, присутствующий в биопленке, защищающий клетки от противогрибковых агентов путем их связывания и снижения проникновения [17]; мембранную транспортную систему ABC и эффлюксные системы оттока, которые «выдавливают» противогрибковые молекулы и уменьшают их внутриклеточную концентрацию [18–20]; мутации в генах ERG, Cyp51 и FKS1, которые модифицируют мишени действия лекарственных средств, что приводит к развитию перекрестной устойчивости [21–26]; развитие стрессовых реакций, обусловленных воздействием противогрибковых препаратов, которые вызывают в том числе активацию сигнального пути кальциневрина и различных преобразователей сигнала, что сопровождается развитием в грибковых биопленках «реакции преодоления» [27].
Лечение
Местные и системные противогрибковые препараты служат препаратами первой линии для лечения онихомикоза, согласно отечественным и европейским клиническим рекомендациям. Грибковые инфекции ногтей трудно поддаются лечению, высока доля рецидива заболевания (от 10 до 53%), который может развиться в течение 2–3 лет после лечения системными препаратами. Это может быть связано как с повторным заражением, так и с тем, что инфекционный агент не был полностью устранен [28].Лазерная терапия — инновационный метод лечения онихомикоза. Первые исследования, посвященные применению лазерной терапии для лечения данной патологии, продемонстрировали определенную эффективность, которая заключалась в значительном улучшении внешнего вида ногтя. Вместе с тем однозначного мнения в отношении данного метода получено не было [1].
Потенциальную полезность лазеров для воздействия на биопленки продемонстрировала работа, проведенная со здоровыми фрагментами ногтей ex vivo [29]. В 2015 г. отечественными учеными было проведено исследование [30], в котором участвовали 80 пациентов с подтвержденным онихомикозом. Они были распределены в 2 равные группы: 1-я группа получала лазерную монотерапию, 2-я — пульс-терапию итраконазолом. В обеих группах по завершении лечения были получены практически одинаковые результаты (у 90% наблюдалось клиническое излечение), однако у пациентов, получавших терапию итраконазолом, наблюдались побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи, в то время как у пациентов, получавших лазерное лечение, никаких побочных эффектов не было.
Большое количество исследований было посвящено сравнительному анализу эффективности местной антимикотической терапии, лазерной терапии и комбинации этих методов. Выводы во всех проанализированных работах оказались одинаковы — максимальная доля выздоровевших была в группах с комбинированной терапией (лазер в соче-тании с местными антимикотиками) [31–33].
В ряде работ [34–37] показано, что эффективным современным методом лечении микоза ногтей служит фотодинамическая терапия (ФДТ). Для ФДТ наиболее широко in vitro и in vivo изучены следующие фотосенсибилизирующие вещества: 5-аминолевулиновая кислота, метиламинолевулинат и 5,10,15-трис(4-метилпиридиум)-20-фенил-[21Н,23Н]-порфинтрихлорид (Sylsens В). В настоящее время для ФДТ онихомикозов активно разрабатывают новые многофункцио-нальные фотосенсибилизаторы с быстрым и глубоким проникновением [34]. Так, L.W.F. Souza et al. [35] исследовали эффективность ФДТ с применением метиленового синего в лечении пациентов с подтвержденным онихомикозом, обусловленным инфекцией T. rubrum. У пациентов с онихомикозом легкой и средней степени тяжести течения клиниче-ское излечение наступало в 100% случаев, у пациентов с тяжелым онихомикозом — в 63,6%. Кроме того, было установлено, что ФДТ — эффективный метод ускорения про-цесса заживления при лечении тербинафином [36].
В 2019 г. китайские ученые [37] изучали влияние ФДТ на грибковые биопленки. Результаты исследования продемонстрировали, что применение ФДТ в терапии онихоми-коза перспективно. Фотодинамическая обработка с применением метиленового синего in vitro высокоэффективна для инактивации дерматофитных биопленок T. rubrum, T. mentagrophytes и Microsporum gypseum. Более того, при применении ФДТ в комбинации с противогрибковыми препаратами возможно снижение дозы последних, их токсично-сти и времени лечения.
Таким образом, лечение онихомикоза необходимо основывать на комбинации физиотерапевтических методов с противогрибковыми препаратами. Благодаря физическим методам воздействия (лазерная терапия, ФДТ) разрушается биопленка, давая возможность проникновению лекарственных средств [38].
Кроме вышеперечисленных методов лечения онихомикоза создаются и изучаются новые лекарственные препараты. NVC 422 (ауриклозен) представляет собой препарат широкого спектра действия, принадлежащий к семейству соединений, известных как аганоциды [39]. Текущие клинические исследования сосредоточены в основном на лечении импетиго, конъюнктивита, однако доклинические исследования оценили его эффективность в лечении онихомикоза. ME1111 — фунгицидное соединение, эффективное против дерматофитов, достигающее достаточно высоких концентраций в ногте, чтобы преодолеть минимальную ингибирующую концентрацию для этих организмов. Данный препа-рат на сегодняшний день прошел только первые 2 этапа исследований [40].
