По данным разных авторов, в природе существует от 50 до 200 тысяч грибов. Но для практикующего дерматолога, как и для его пациентов, это не имеет столь важного значения, поскольку основные проблемы в микологии исходят от гриба рода Trichophyton rubrum. Известно, что патогенными грибами поражен каждый 4–й житель планеты, а среди пожилых людей – каждый 2–й. Более пристальный взгляд на онихомикозы свидетельствует о крайне высокой частоте случаев поражения ногтей красным трихофитоном – более 91%. В остатке на дрожжи приходится примерно 6%, а на плесени – 3%. Эти данные позволяют достоверно предположить заболеваемость руброфитией почти у 1,5 млрд. человек. Подобная масштабность обусловливает актуальность проблемы поиска наиболее эффективного антимикотика в отношении данного микроорганизма [7].
Высокую заболеваемость дерматофитиями обусловливают две категории факторов: экзогенные и эндогенные. К экзогенным относятся: нарушение целостности кожного покрова (потертости, расчесы, микротравмы, трещины, опрелости, мацерация); соответствующие климатические условия (холодный либо жаркий влажный климат) и профессиональные особенности труда (металлурги, шахтеры, военнослужащие, спортсмены). К эндогенным факторам имеют отношение возрастные особенности (преимущественно пожилые люди); фоновые состояния (патология стопы, сахарный диабет и ожирение, вегетативный гипергидроз, сосудистые заболевания и др.); иммунодефицит (атопический статус, ВИЧ–инфекция, не ВИЧ–ассоциированный иммунодефицит и др.); прием иммуносупрессивных препаратов (антибиотики, кортикостероиды, оральные контрацептивы, цитостатики и др.) и генетически обусловленная неполноценность иммунной системы [8].
Распространению и отсутствию эффекта от терапии способствует также зачастую ненадлежащее отношение пациентов к болезни. Больной знает, что от онихомикоза «не умирают», а с другой стороны, лечение требует как больших временных, так и немалых финансовых затрат. Не видя результата на протяжении первых недель терапии, пациенты часто ее прекращают, не доведя до логического завершения. Таким образом, человеческий фактор в который раз оказывается «двигателем прогресса», заставляя искать наиболее комплаентные пути к решению проблемы терапии онихомикозов.
Рассмотрим тему микозов ногтей более предметно.
Хорошо известно, что на здоровых ногтях грибы не растут. Исходя из этого, можно выделить две наиболее распространенные причины развития онихомикозов:
1. Травма:
– непосредственное разрушение ногтя,
– онихолизис,
– геморрагии с образованием полостей и каналов.
2. Окклюзия:
– мацерация окружающей кожи,
– моддержка онихолизиса,
– повышение концентрации СО2, способствующее инвазивному росту гиф.
Эти факторы являются ведущими в развитии форм онихомикозов, представленных в классификации (по N. Zaias, 1972 г.):
• Дистальная (дистально–латеральная) подногтевая форма
• Поверхностная (подногтевая белая) форма
• Проксимальная подногтевая форма
• Тотальная дистрофическая форма.
Согласно отечественной классификации онихомикозов можно выделить три формы поражения:
• нормотрофическая
• гипертрофическая
• онихолитическая
В целом, эти классификации нами рассматриваются комплементарно друг другу и позволяют составить полноценный «вербальный портрет» клинического проявления онихомикоза.
С другой стороны, оценки локального статуса для постановки диагноза «онихомикоз» недостаточно, поскольку под клинику микоза ногтей может маскироваться ряд других достаточно серьезных заболеваний, наиболее распространенным из которых является псориаз. В связи с этим целесообразно следовать принципам диагностики микозов, из которых наиболее актуальными при патологии ногтей можно считать следующие:
• эпидемиологичесий анамнез
• клинические проявления
• микроскопия (КОН–тест)
• культуральная диагностика [1]
Исходя из проведенной диагностики, подтвердившей диагноз онихомикоза, производится подбор адекватной терапии.
Принципы лечения онихомикозов включают 6 позиций:
• Системные антимикотики
• Местные антимикотики (лаки, пластыри)
• Удаление пораженных ногтевых пластинок (скаллинг)
• Лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хроническая венозная недостаточность и др.),
• Комбинированная терапия онихомикозов
• Поддерживающая терапия [9]
Основой полноценной терапии и залогом излечения является применение системного антимикотика в комплексе с применением лака, например, аморолфина ввиду его высокой комплаентности (необходимость применения 1 раз в неделю), а также удаления пораженных ногтевых структур скаллером 1 раз в месяц.
Но если с местной терапией и чистками все достаточно ясно, то при подборе адекватной системной терапии специалист сталкивается с рядом вопросов. Наибо­лее актуальными тезисами в селекции системных противогрибковых средств являются такие, как:
– эффективность,
– безопасность,
– комплаентность,
– экономичность [2].
Прежде чем задаться этими вопросами, целесообразно проанализировать многообразие антимикотиков, представленных на фармацевтическом рынке.
В последнее время в распоряжении специалистов–микологов находится весьма значительное число медикаментов, обладающих противогрибковым эффектом. К брендовым препаратам тербинафина, итраконазола, кетоконазола, клотримазола и флуконазола добавились генерики. Более низкая стоимость генериков делает их весьма привлекательными как для специалистов, так и для пациентов, не всегда состоятельных для проведения полноценной терапии, основанной на применении брендов.
Чтобы напомнить, что из себя представляет каж­дый из препаратов, подвергшихся обсуждению, представим краткую справку.
Кетоконазол. Обладает наиболее широкой фунгистатической активностью. При онихомикозах применяется по 1 таблетке в сутки в течение 3–12 месяцев до клинического и микологического выздоровления. Таблетки принимают во время еды. Лечение продолжается в течение нескольких дней после исчезновения симптомов заболевания.
Клотримазол. Показан при лечении грибковых поражений кожи и слизистых оболочек, вызванных дерматофитами, плесневыми и дрожжеподобными грибами, а также разноцветного лишая и эритразмы. Для лечения онихомикозов не адаптирован в связи с отсутствием пероральных форм препарата.
Флуконазол. Наиболее эффективен при кандидозе. При онихомикозах дерматофитийной природы может использоваться по схеме: 1 капсула (150 мг) в неделю в течение 3–6 месяцев (онихомикоз кистей) или 6–12 ме­сяцев (онихомикоз стоп).
Гризеофульвин. Оказывает фунгистатическое действие на трихофитоны, микроспорумы, ахорионы, эпидермофитоны. При онихомикозах взрослые (массой до 50 кг) в сутки принимают 5 таблеток, при большей массе (на каждые +10 кг) – на 1 таблетку больше. Онихо­микозы лечат пероральным приемом препарата не менее 8 месяцев, сочетая с удалением ногтевых пластинок при помощи кератолитических средств (уреапласт) или скаллера.
Итраконазол. Итраконазол имеет наиболее широкий антимикотический спектр действия. Капсулы применяются перорально желательно во время или сразу после приема пищи, запивая напитками типа Coca–Cola, поскольку его усвоение лучше происходит в кислой среде. Широко используется в виде пульс–терапии, что позволяет снизить риск возможных лекарственных взаимодействий. Пульс–терапия подразумевает следующую систему применения препарата: 200 мг 2 раза в сутки (4 капсулы в сутки) в течение 7 дней. При поражении ногтей на стопах курс повторяется трижды с 3–недельными интервалами, при поражении ногтей на кистях – дважды.
Тербинафин. Средство, обладающее прямым фунгицидным действием. Назначают по 1 таблетке (250 мг) 1 раз в сутки: при онихомикозе кистей – 3 месяца, при онихомикозе стоп – 6 месяцев [6].
В таблице 1 представлен наиболее полный перечень антимикотических препаратов азолового и аллиламинового ряда.
Этот обзор показывает, что на пять международных наименований современных антимикотиков в общей сложности приходится около 110 препаратов. Однако, судя по всему, это далеко не последние цифры [4].
Возвращаясь к требованиям, возлагаемым на системные антимикотики в вопросе их использования при онихомикозах, из перечня рассматриваемых антимикотиков можно исключить клотримазол, учитывая его минимальное положительное влияние на микозы ногтей. В свою очередь, с точки зрения безопасности известны весьма высокие токсические действия кетоконазола и гризеофульвина на организм человека, в частности, на гепатобилиарную и ренальную системы. По этой причине их применение с целью лечения онихомикозов в настоящее время не представляется рациональным. Также весьма дискутабельным продолжает оставаться вопрос применения при онихомикозах итраконазола, поскольку данный препарат метаболизируется печенью и подавляет действие основной метаболической системы организма – цитохрома Р450 3А4. Данное обстоятельство накладывает существенные ограничения на применение препарата как при патологии печени, так и при использовании других медикаментов, абсолютное большинство которых перерабатывается именно этой разновидностью метаболической системы. По данным статистики, с возрастом человек приобретает новые хронические болезни, которые сопровождаются систематическим приемом других медикаментов. Считается, что в среднем к 50 годам человек имеет 4 хронических заболевания, к 60 – 8, к 70 – 12. В свою очередь, учитывая высокую частоту встречаемости онихомикозов у людей пожилого возраста, данное обстоятельство может значительно ограничить возможность назначения итраконазола [5].
В отличие от азоловых препаратов, аллиламины не ингибируют метаболическую систему, и поэтому перечень препаратов, применение которых нежелательно вместе с тербинафином, в 20–40 раз меньше такового для итраконазола. Таким образом, применение сравнительно безопасного антимикотика тербинафина представляется наиболее предпочтительным.
Комплаентность может рассматриваться с разных позиций. Это и многообразие лекарственных форм, и длительность лечения, и кратность применения медикамента. Наконец, это способность активного компонента накапливаться в роговых структурах и, как результат – пролонгация его действия после прекращения терапии. От пролонгированности действия препарата зависит длительность его приема.
Для наглядности были выбраны схемы, предлагаемые известными специалистами–микологами при терапии онихомикозов на кистях и в соответствии с официальными рекомендациями производителей [10].
Гризеофульвин рекомендовано применять в течение 16 недель.
Кетоконазол – до полного клинического выздоровления + 1 неделю (в среднем курс терапии в этом случае составляет 17–22 недели).
Флуконазол – до полного клинического выздоровления (продолжительность курса терапии аналогична таковой при использовании кетоконазола; депонирующее свойство флуконазола при 6–месячном применении составляет 6 месяцев из расчета 1,4 мкг/г к концу 6–месячного периода после окончания терапии при 90% минимальной поражающей концентрации (MIC90), равной 1 мкг/г).
Итраконазол – в течение 5 недель (2 пульса); при этом он накапливается (как было указано выше) и со­храняется, как минимум, в фунгистатических концентрациях до 6 месяцев.
Тербинафин применяется 6 недель, после чего он сохраняется в ногтях до 7,5 месяцев.
Рисунок 1 позволяет представить эту информацию более наглядно. Стрелки указывают момент прекращения приема препаратов.
Рассмотрев два последних препарата, можно сделать вывод, что при примерно равной продолжительности лечения сохранение антимикотика в ногте в результате приема тербинафина может превышать таковое при назначении итраконазола до полутора месяцев.
Наконец, для жителей Российской Федерации и постсоветского пространства весьма актуальным является вопрос себестоимости лечения. Антимико­тическая терапия – одна из самых дорогих форм лечения, которая усугубляется большой продолжительностью. Для принятия решения в пользу пациента необходимо учитывать его финансовые возможности. Мы проанализировали удельную стоимость монотерапии брендами. В качестве примера использовалась наиболее распространенная микопатология – руброфития ногтевых пластин.
Поскольку наиболее распространенными при лечении руброфитии препаратами являются итраконазол и тербинафин, а также подтверждается высокая комплаентность использования флуконазола (прием 1 раз в неделю), нами были рассмотрены следующие наименования и лекарственные формы:
– Орунгал (14капсул в упаковке по 100 мг);
– Дифлюкан (1 капсула в упаковке, 150 мг);
– Ламизил (14 таблеток в упаковке по 250 мг).
Рассмотрим дозы препаратов.
Орунгал (применяется по следующей схеме: 200 мг 2 раза в сутки (4 капсулы в сутки) в течение 7 дней. При поражении ногтей на стопах курс повторяется трижды с 3–недельными интервалами (при поражении ногтей на кистях – дважды). Следовательно, на весь курс лечения пациенту понадобятся 6 (4) упаковок препарата. Средняя стоимость одной упаковки приблизительно равна 1400 р. Таким образом, за весь цикл системной терапии Орунгалом пациент заплатит 8400 (5600) р.
Дифлюкан применяется по схеме: 150 мг 1 раз в неделю (1 капсула в неделю) в течение 6–12 месяцев при поражении ногтевых пластинок стоп и 3–6 месяцев при поражении ногтей на кистях. Исходя из минимального курса терапии онихомикоз стоп лечится 26 недель, онихомикоз кистей – 13 недель. Следова­тельно, на весь курс лечения пациенту потребуется 26 (13) упаковок препарата. Средняя стоимость одной упаковки приблизительно равна 400 р. Таким образом, за цикл системной терапии дифлюканом пациент заплатит от 10400 (5200) до 20800 (10400) р. соответственно (при максимальном курсе терапии).
Ламизил применяется по следующей схеме: 250 мг 1 раз в сутки (1 таблетка в сутки) в течение 3 месяцев (90 дней) – на стопах, 1,5 месяца (45 дней) – на кистях. Из этого следует, что на весь курс терапии па­циент использует 6 (3) упаковок препарата. Средняя стоимость одной упаковки ориентировочно равна 1200 р. Следовательно, за весь курс системной терапии Лами­зи­лом пациент заплатит 7200 (3600) р. [3].
Более наглядно эта информация представлена в таблице 2.
Таким образом, разница в цене монотерапии брендами итраконазола, флуконазола и тербинафина составляет от 1200 до 13600 р. не в пользу препаратов азолового ряда.
С другой стороны, себестоимость лечения оригинальным препаратом тербинафина хоть и является наиболее низкой по сравнению с другими брендами–анти­микотиками, но с точки зрения возможностей бюджета большинства пациентов также выглядит чрезмерно высокой. В связи с этим вопрос подбора терапии продолжает оставаться открытым. Для окончательного решения данной проблемы мы сравнили стоимость лечения руброфитии ногтей кистей и стоп брендом тербинафина и его генериками. У оригинального тербинафина, как мы указали в своем обзоре, около полутора десятков генериков. В таблице 3 подробно рассмотрена себестоимость наиболее распространенных генериков по сравнению с брендом.
Анализируя данные таблицы, можно сделать ак­цент на препаратах отечественного производства, поскольку генерики из Юго–Восточной Азии не всегда отвечают требованиям качества. Среди отечественных препаратов наименее затратным и весьма эффективным является антимикотик фармацевтической компании Фарм­стандарт – Термикон.
О себестоимости Ламизила уже говорилось выше. Стоимость лечения Термиконом рассчитывалась по тем же критериям (6 упаковок Термикона – при онихомикозе стоп; 3 упаковки Термикона – при онихомикозе кистей), исходя из средней стоимости упаковки Термикона (таблетки, 250 мг, №14), примерно равной 400 р. При аналогичной схеме лечения онихомикозов стоимость терапии Термиконом составила 2400 (1200) р. Более наглядно информация представлена в таблице 4.
Простой математический расчет показывает что стоимость лечения Термиконом меньше стоимости лечения брендом тербинафина на 2400–4800 р.
Таким образом, исходя из достаточно высокой эффективности, сравнительной безопасности, комплаентности и экономичности одним из альтернативных средств выбора для лечения онихомикозов кистей и стоп можно признать отечественный препарат Термикон. Однако в заключение следует подчеркнуть, что при выборе лекарственного средства (в том числе и для лечения онихомикозов) в случаях, когда пациент имеет такую возможность, предпочтительнее назначение брендовых препаратов.

Литература
1. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей – М.: Премьер МТ, 2007. – 336 с.
2. Новоселов В. С., Новоселов А. В. Алгоритм выбора антимикотика. Медицинский вестник. Москва, 2005, №33/340, с. 11–12.
3. Новоселов В. С., Новоселов А. В. Антимикотики: интересы пациента. Клиническая дерматология и венерология. Москва, 2006, №3, с. 97–101.
4. Новоселов В. С., Новоселов А. В. Рациональные подходы к терапии поверхностных микозов. Consilium Medicum, приложение Дерматология №1 (2007), с. 24–27.
5. Новоселов В. С., Новоселов А. В. Стопы: грибковые заболевания, взгляд клинициста. Медицинский вестник. Москва, 2006, №23–24/366–367, с. 16–17.
6. Рукавишникова В. М. Микозы стоп. – Изд. 2–е, перераб. и доп. – М.: ЭликсКом, 2003. – 332 с.
7. Сергеев А. Ю. Грибковые заболевания ногтей. – М.: Медицина для всех – Национальная академия микологии, 2001. – 160 с.
8. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М. – ООО «Бином–пресс», 2003. – 440 с.
9. Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. – 128 с.
10. Сергеев Ю. В., Шпигель Б. И., Сергеев А. Ю. Фармакотерапия микозов. – М.: Медицина для всех, 2003. – 200 с.