Введение
В лечении микотической инфекции значительные трудности могут быть связаны с устойчивостью микотической инфекции к лекарственным средствам [1–16]. Под устойчивостью к противогрибковому препарату принято понимать неспособность антимикотика эффективно останавливать рост определенного штамма гриба. Показателем устойчивости является повышенная минимальная подавляющая концентрация (МПК) для данного штамма. При определении устойчивости доказательны только те повышенные результаты определения МПК, которые сочетаются с отсутствием эффекта от лечения. Рассматривают как исходную устойчивость, проявившуюся с начала воздействия препарата, так и приобретенную, развившуюся во время лечения [10–13].Исходная устойчивость является либо видовой характеристикой, либо встречается у части штаммов вида, остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Известна устойчивость дерматофитов к амфотерицину B, Mucorales — к азолам. Наиболее частыми причинами исходной устойчивости служат отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием препарата.
Приобретенная устойчивость развивается во время терапии у штаммов, изначально чувствительных к применяемому препарату. Причина приобретенной устойчивости заключается в мутации грибов, приводящей к появлению и отбору штаммов, устойчивых к высокой МПК.
Устойчивость к противогрибковым препаратам может проявляться на разных уровнях. Разные виды одного рода и штаммы одного вида неодинаково чувствительны к каждому из антимикотиков. На родовом уровне развитие устойчивости заключается в селекции более резистентного вида при одновременной инфекции или колонизации сразу несколькими видами. За счет выраженной изменчивости часть возбудителей способна к существенной смене фенотипа клеток и колоний [10].
Одна из проблем развития резистентности заключается в том, что резистентность может развиваться сразу к нескольким противогрибковым соединениям — так называемая перекрестная резистентность. Например, выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу и флуконазолу. Получены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу [10–13, 15].
Определенную роль в формировании устойчивости играют нарушения доставки и выведения препарата из клетки. Допускается как улучшение притока препарата за счет повышения проницаемости мембраны, так и ухудшение за счет снижения ее текучести. Описаны насосные механизмы (помпы), для работы которых требуется энергия. У разных эукариот имеются два типа насосов-переносчиков, использующих разные источники энергии.
Современные исследования доказывают корреляцию повышенной экспрессии разных генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков, с развитием устойчивости к противогрибковым препаратам. По результатам проведенных исследований оказывается, что активность переносчиков коррелирует с перекрестной устойчивостью к разным азолам, а также аллиламинам и морфолинам.
Введено новое понятие — «релевантный риск резистентности», так, Candida, резистентные к клотримазолу, имеют релевантный риск резистентности к флуконазолу 8,9 и итраконазолу — 10, p<0,001.
Одним из механизмов устойчивости является изменение мишени — ферментов биосинтетической цепи эргостерина. Мутации генов, кодирующих ферменты-мишени, могут обусловливать исчезновение этих ферментов и их функций. Изучены мутации, приводящие к смене конформации ланостерин-деметилазы, фермента-мишени для азольных препаратов. Они приводят к смене конформации активного центра ферментов-мишеней, препятствуют их распознаванию и связи с противогрибковыми препаратами и тем самым — к устойчивости.
Неблагоприятные метаболические последствия, обусловленные действием антимикотика, запускают такой адаптационный механизм, как повышенное образование фермента-мишени. Причинами этого могут быть повышенная экспрессия и амплификация соответствующих генов. Другим адаптационным механизмом являются мутации генов и изменения ферментов эргостериновой цепи, не служащих мишенями для препаратов-ингибиторов [12]. Токсическое действие промежуточных продуктов эргостерина может зависеть от работы следующих после нарушенного звеньев цепи, в частности конечных звеньев. Мутации генов ERG2 и ERG3 сопровождаются развитием устойчивости.
В исследованиях in vitro было показано, что между некоторыми антимикотическими препаратами существует синергизм, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности.
Исследователи Ferrer Group Research Centre (Испания) разработали вещество, содержащее два синергичных класса в одной молекуле 1-(2-арил-2-замещеннуюэтил) азоловую группу и бензотиофеновую группу. Бензотиофеновая группа химически похожа на триптофан, она встраивается в мембрану гриба вместо молекул триптофана, повышает ее проницаемость и перфорирует ее, за счет чего оказывает фунгицидное действие. Бензотиофен является высоколипофильным фрагментом, что значительно повышает проникновение препарата в кожу и ее придатки и придает новые свойства всему соединению. Более тонкие механизмы действия бензотиофена изучены недостаточно, однако показано, что использование двойной молекулы сертаконазола во многих случаях позволяет преодолеть проблему перекрестной резистентности [7].
На основе этого вещества был создан сертаконазол под торговым названием Залаин® — первый в мире двойной противогрибковый препарат, производное бензотиофена и имидазола, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах. Залаин® обладает двойным механизмом действия, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения — бензотиофена. Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина — одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки (фунгистатическое действие), а бензотиофен провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к ее гибели (фунгицидное действие). Показано также, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов. Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Сертаконазол обладает широким спектром действия. Препарат активен в отношении дрожжевых грибов (Candida albicans, С. tropicalis, С. pseudotropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), филаментных грибов-оппортунистов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium), грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных бактерий (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes), представителей рода Trichomonas. Залаин® высокоактивен в отношении штаммов С. albicans серотипов А и В (средние значения МПК: 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов.
Выраженное фунгицидное действие обеспечивает минимальный риск развития рецидивов. Высокая липофильность препарата усиливает местное противогрибковое действие за счет повышения проникновения в кожу и ее придатки. Сертаконазол длительно сохраняет активность. Препарат оказывает противовоспалительное действие.
Сертаконазол не вызывает реакций фотосенсибилизации, не оказывает системного действия, его можно применять длительно без негативных последствий для организма [8]. Показана эффективность препарата при типичной форме поверхностной микроспории гладкой кожи [1, 8].
С другой стороны, ранее были получены данные о противовоспалительном и антибактериальном [3, 7–9, 16], противозудном [17] действии сертаконазола.
Цель исследования: изучение эффективности и безопасности сертаконазола в амбулаторной практике.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 53 пациента в возрасте от 14 до 53 лет — 32 женщины и 21 мужчина. У 39 пациентов был диагностирован рубромикоз гладкой кожи, у 14 — микроспория гладкой кожи.Диагноз микоза во всех случаях был подтвержден микроскопически и культурально.
Критериями включения в исследование были: микотические поражения гладкой кожи, обусловленные Trichophyton rubrum либо Microsporum canis.
Критерии исключения:
поражение ногтевых пластин;
поражение волосистой части головы;
индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Крем Залаин® наносили на очаги поражения 2 р./сут в течение 6 нед.
Рассчитывали критерий общей терапевтической эффективности. Его определяли как сумму выздоровевших пациентов и пациентов со значительным улучшением. Если этот показатель превышает 80%, то терапия считается эффективной [2].
Результаты терапии кремом Залаин® сравнивали с результатами, полученными в группе пациентов, получавших 1% крем клотримазол. Группа состояла из 12 пациентов в возрасте от 15 до 52 лет — 6 женщин и 6 мужчин.
У 7 пациентов был диагностирован рубромикоз гладкой кожи, у 5 — микроспория гладкой кожи. Диагноз микоза во всех случаях был подтвержден микроскопически и культурально. Крем клотримазол наносили на очаги поражения 2 р./сут в течение 6 нед.
Результаты и обсуждение
Лечение все пациенты переносили хорошо. В первый день применения крема Залаин® у 4 пациентов было отмечено усиление эритемы и зуда, которые разрешились без каких-либо дополнительных назначений к концу 3-го дня терапии. Через 6 нед. у всех пациентов (общий терапевтический эффект 100%) было отмечено полное клиническое и лабораторное разрешение.Приводим 2 клинических примера. На рисунке 1 представлен очаг поражения у пациентки К. до лечения; на рисунке 2 — тот же очаг после лечения кремом
Залаин®.
На рисунке 3 представлены очаги поражения у пациента М. с микроспорией гладкой кожи до лечения, на рисунке 4 — очаги поражения у того же пациента после лечения кремом Залаин®.
Последующее наблюдение в течение 3 мес. показало отсутствие рецидивов заболевания в обоих случаях.
В группе сравнения переносимость лечения была хорошей, в первый день лечения обострения ни у одного пациента не возникло. Через 6 нед. отмечено некоторое улучшение состояния в виде уменьшения эритемы, инфильтрации, шелушения. Полного выздоровления или значительного улучшения ни в одном случае не отмечено, т. е. общий терапевтический эффект отсутствовал. В последующем для достижения результата потребовалось назначение дополнительной терапии.
Какого-либо негативного воздействия на показатели крови, мочи в результате терапии ни в первой, ни во второй группе не отмечено.
Полученные нами данные свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности и безопасности терапии рубромикоза гладкой кожи и микроспории гладкой кожи кремом Залаин®. В 4 наблюдениях в начале применения крема отмечено небольшое усиление эритемы, зуда, что вполне допустимо при использовании антимикотической терапии. Результаты терапии кремом
Залаин® превосходили результаты, полученные при применении клотримазола. Данные настоящего исследования подтвердили высокий общий терапевтический эффект, ранее отмеченный при использовании крема
Залаин® [1, 3].
