Хорошо известно, что нарушение пигментации кожи является распространенным компонентом процесса старения. Данные нарушения весьма разнообразны. Например, у женщин старше 45–50 лет усиливается «веснушчатость» кожи лица, плеч, верхней части спины и тыльной поверхности кистей рук. Зачастую эти феномены сопровождаются падением уровня эстрогенов. Усиление пигментообразования с возрастом у женщин связано не только со снижением гормоносинтетической функции яичников. И у женщин, и у мужчин с возрастом уменьшается толерантность кожи к ультрафиолетовому облучению (УФО), снижаются барьерные функции кожи, вследствие чего она становится более склонной к микротравматизации. Эти факторы также приводят к появлению пигментных пятен (пятен гиперпигментации).
Другой пример: во второй половине беременности, как правило, у женщин с очень светлой кожей, может наблюдаться появление участков гиперпигментированной кожи не только в гормонозависимых зонах (область ареолы, внутренняя поверхность бедер и прямая линия живота). У этих пациенток (со светлой кожей/или повышением уровней глюкокортикоидов) отмечено появление пигментных пятен неправильной формы в области щек, скул, лба, шеи и т.д. Связанные с беременностью изменения цвета кожи появляются приблизительно у 90% беременных [1].
Многие заболевания (такие, как алкоголизм, гепатит, нарушение выделительной функции почек, недостаточность адреналовых желез [2], гемохроматоз, различные интоксикации и др. [3]) провоцируют старение кожи по типу «равномерной» гиперпигментации (потемнение кожи). Курение снижает антиоксидантный потенциал кожи и приводит к ускорению развития видимых проявлений ее старения в виде потери влаги, эластичности и гиперпигментации. Вследствие меньшей толщины кожи у курящих женщин этот феномен развивается на 10–12 лет быстрее, чем у курящих мужчин.
Изменения пигментации кожи сопровождают протекание воспалительных процессов. Поствоспалительная гиперпигментация может наблюдаться при многих заболеваниях кожи, включая акне, экзему, контактный дерматит, может быть гиперпигментация вновь образовавшейся кожи над рубцовой зоной ран [4]. Первая линия терапии обычно состоит из депигментирующих средств в дополнение к защите кожи от избытка солнечного излучения. В качестве депигментирующих средств используются такие ингибиторы тирозиназы, как гидрохинон, азелаиновая и койевая кислоты, арбутин, экстракт солодки, ретиноиды, аскорбиновая кислота, ниацинамид, N–ацетилглюкозамин и экстракты сои [5]. Линолевая и α–линоленовая кислоты тормозят выработку меланина активными меланоцитами и усиливают вышелушивание гиперпигментированных клеток эпидермиса [6].
Нарушения пигментации плохо поддаются лечению, особенно у пациентов с исходно более темным цветом кожи лица. В идеале целью терапии является уменьшение гиперпигментации отдельных участков без развития нежелательной гипопигментации или раздражения в окружении нормально пигментированной кожи. Например, самым распространенным средством лечения является топическое применение мазей на основе гидрохинона [7]. Тем не менее, существуют определенные побочные эффекты от использования гидрохинона: раздражение, аллергический контактный дерматит, обесцвечивание ногтей и гипопигментация нормально окрашенных участков кожи [8].
Таким образом, поддержание нормального, равномерного окрашивания кожи является насущной проблемой эстетической медицины, требующей долговременного комплексного подхода к лечению. Проведенный нами ранее анализ взаимосвязи между обеспеченностью организма магнием и состоянием кожи показал, что длительный дефицит магния приводит к ускорению клеточного старения клеток кожи вследствие нарушения репарации ДНК и процессов клеточного выживания. Дефицит магния способствует увеличению провоспалительных реакций, затрудняет заживление ран и приводит к формированию грубых рубцов вследствие крайне отрицательного влияния на состояние всех компонентов соединительной ткани (фибробластов, коллагеновых и эластиновых фибрилл, гелеобразной среды), которая является структурной основой кожи [9].
В настоящей работе рассматривается перспективное направление терапии нарушений пигментации кожи – применение органических солей магния. Рассмотрены результаты фундаментальных и клинических исследований, сформулированы наиболее вероятные механизмы воздействия магния на нормализацию процессов пигментации кожи.
Количественные подходы к оценке степени пигментации кожи
Дерматологи и специалисты по эстетической медицине имеют дело с нарушениями структуры и окраски кожи прежде всего в области лица, шеи и кистей рук. Чаще всего на практике врач сталкивается с проблемой лечения локализованных очагов гиперпигментации. Возникает вопрос объективизации наблюдений врача и количественной оценки степени гиперпигментации до и после проводимой терапии. Используемые в течение многих лет цветовые шкалы в настоящее время успешно дополняются новыми аппаратными методиками. Рассмотрим вкратце современные количественные методы оценки колористики кожи.
Окраска кожи обусловлена ограниченным количеством красителей, или пигментов, в ее слоях. Основными пигментами являются меланин и порфирины (в частности, гемоглобин) [10,11]. Высокие концентрации меланина и гемоглобина являются маркерами различных заболеваний кожи и основными факторами, которые нарушают ее рисунок.
Меланин залегает на разных глубинах в пределах эпидермиса. В нормальной, здоровой коже частицы меланина очень малы и равномерно распределены, в результате чего формируется гладкий, ровный тон кожи. Увеличение отложений меланина может быть вызвано длительным воздействием УФО или кожными заболеваниями (например, угревой сыпью). Так называемые гиперпигментированные «УФО–пятна» отражают общее количество повреждений кожи вследствие УФО–облучения – меньшее количество, меньшая площадь и интенсивность окрашивания пятен соответствуют меньшей степени повреждения кожи.
Повышенное содержание порфиринов (гемоглобина) приводит к появлению красных пятен гиперпигментации кожи. При микротравматизации кожи гемоглобин перемещается из сосудистых структур в сосочковый слой дермы. Некоторые кожные заболевания, такие как акне, розацеа, телеангиэктазии, приводят к органическим изменениям в сосудистых структурах и повышают уровень гемоглобина в коже. Порфириновые пятна также могут рассматриваться как косвенный показатель бактериальной активности на поверхности кожи (уровни порфиринов выше при большем числе бактерий), меньшее число бактерий соответствует уменьшению воспаления и микротрещин кожи.
Пигментация кожи не может быть оценена только через ее исследование на обычных фотографиях, даже с высоким разрешением. Поэтому для более объективного анализа необходима съемка при различных условиях освещения [12]. В частности, технология VISIA – сравнительно новая комплексная программно–аппаратная система, позволяющая делать цифровые фотографии при различных условиях освещения (поляризованный свет, УФО и др.) и проводить их анализ посредством специальных компьютерных алгоритмов. Данная технология (известна как RBX, от англ. Red/Brown/X, т.е. красный/коричневый/Х–спектр) все шире используется в дерматологии и эстетической медицине для изучения терапевтического отклика на использование препаратов и процедур [13–15]. 
Автоматизированное определение числа, площади и интенсивности меланиновых (УФО) и порфириновых пятен позволяет дать объективную оценку состояния кожи лица с подробным описанием по нескольким параметрам: морщины, пигментация кожи, размер пор, цвет кожи, оценка содержания бактерий, скрытая пигментация кожи, вызванная воздействием солнца [16–18]. Информация о распределении меланина и порфиринов в коже получается с помощью мультиспектральных методов визуализации, которые включают раздельный анализ фундаментальных цветовых компонентов изображения (красного, зеленого и синего) [19,20] (рис. 1).
Съемка кожи пациента при различных условиях освещения позволяет провести сравнительный анализ полученных изображений, на основе которого в последующем распознаются меланиновые и порфириновые пятна гиперпигментации, дефекты структуры кожи и др. На основании анализа изображения присваиваются балльные оценки состояния кожи лица по количеству морщин, пигментации, размеру пор, содержанию бактерий (порфириновые пятна), УФО–пигментации кожи (меланиновые пятна) и др. (рис. 2).
Таким образом, современные аппаратно–программные методики позволяют объективно оценивать результаты эстетической терапии. Заметим, что при наличии определенных метаболических нарушений трудно ожидать высокой эффективности топического применения средств для устранения гиперпигментации кожи. Описанные выше технологии могут использоваться для оценки эффективности различных подходов к метаболической терапии, в том числе коррекции минерального обмена препаратами органического магния.
Уровни воздействия магния
на пигментацию кожи
Дефицит магния способствует развитию гиперпигментации кожи посредством нарушения молекулярных механизмов управления меланоцитами.
Проведенный в настоящей работе систематический анализ участия магния в формировании ровной, физиологической пигментации кожи показал, что магний может оказывать влияние на пигментацию по меньшей мере по четырем различным уровням воздействия. Во–первых, магний регулирует секрецию меланин–стимулирующего гормона посредством взаимодействия с глутаматными рецепторами. Во–вторых, магний принимает непосредственное участие в передаче внутриклеточного сигнала от рецептора меланин–стимулирующего гормона и других гормональных факторов. В–третьих, магний может ингибировать тирозиназу – фермент синтеза меланина. В–четвертых, поддерживая структуру соединительной ткани, магний способствует более равномерному распределению меланина в коже. Рассмотрим эти направления воздействия магния более подробно.
Магний и процессы секреции меланин–стимулирующего гормона. Меланоцит–стимулирующие гормоны средней доли гипофиза стимулируют синтез и секрецию меланина специальными клетками–меланоцитами кожи и волосяной луковицы. Наиболее сильное влияние на пигментацию кожи оказывает α–меланоцит–стимулирующий гормон (α–MSH).
В эксперименте N–метил–D–аспарагиновая кислота (NMDA) в культуре клеток гипоталамуса стимулировала секрецию α–MSH посредством активации особой разновидности NMDA–рецепторов. Исследованные рецепторы, как и другие виды NMDA–рецепторов, содержали сайт для связывания магния. Повышение уровней магния в культуре до 5 ммоль/л тормозило секрецию α–MSH, в то время как использование питательной среды, обедненной магнием, способствовало усиленной секреции меланоцит–стимулирующего гормона клетками гипоталамуса [21].
Активация NMDA–рецепторов лежит в основе быстрой синаптической передачи сигналов в ЦНС. Изменяя потоки Na+/K+ через мембрану, NMDA–рецепторы передают электрический сигнал к эффекторным системам [22]. В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния, который удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны. Одновременно с этим для функционирования рецептора в синапc должен поступить агонист (глутамат). В норме такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, что ведет к притоку в клетку Na+ и Ca2+ (рис. 3). Ионы кальция, вошедшие через канал NMDA–рецептора, активируют Са–зависимую протеинкиназу II (CaMK–II), которая и запускает процессы синтеза/секреции меланоцит–стимулирующего гормона.
Магний блокирует ионные каналы NMDA–рецепторов в зависимости от разности потенциалов на клеточной мембране. Пространственная структура
NMDA–рецепторов (рис. 4) устроена так, что рецепторы блокируются ионами магния и будут реагировать на глутамат только при удалении магний–индуцированной блокады [23]. 
Магний и рецепторы гормональных факторов в меланоцитах. Пигментация кожных покровов регулируется сложной сетью взаимодействий между цитокинами и факторами роста кератиноцитов/фибробластов. Пигментация кожи, индуцированная ультрафиолетовым излучением, сопровождается секрецией провоспалительных цитокинов кератиноцитами и фибробластами в облученной области кожи. При биопсии в участках кожи с гиперпигментацией также были найдены повышенные концентрации фактора роста гепатоцитов (HGF), фактора роста кератиноцитов (KGF) и фактора стволовых клеток (SCF) [24].
Процессы синтеза и секреции меланина во многом зависят от адекватного содержания магния внутри клетки. Так, по меньшей мере три ключевых фермента молекулярного каскада управления уровнем активного меланина являются магний–зависимыми (рис. 5): рецептор KIT фактора роста стволовых клеток (SCF), управляющий активацией меланоцитов; фермент МАРК, передающий сигнал от рецептора KIT; фермент аденилатциклазы (АС), передающей сигнал от G–белок–зависимого рецептора упоминаемого ранее α–меланоцит–стимулирующего гормона (α–MSH).
Рецептором фактора роста стволовых клеток является белок KIT, который играет важную роль не только в меланогенезе, но и в регуляции выживания клеток и кроветворении. Дефекты гена KIT являются причиной врожденной аномалии развития пигментации (код по MIM 172800), характеризующейся чередованием белых и темных пятен на поверхности кожи [25]. Данный белок содержит ион магния в активном центре (рис. 6) [26]. Недостаток магния будет приводить к падению активности рецептора, нарушать регуляцию синтеза меланина и приводить к формированию пятен как с недостаточным уровнем меланина, так и пятен с гиперпигментацией. Это приводит к неравномерному тону кожи.
Магний является интегральной составляющей активного центра митоген–активируемых МАРК–киназ (англ. Mitogen–Activated Protein Kinase, рис. 7). Участвуя в передаче сигнала от различных рецепторов на поверхности меланоцитов, в том числе рецептора фактора KIT роста стволовых клеток, данная группа киназ непосредственно вовлечена в различные процессы жизнедеятельности этих клеток [27].
G–белок–зависимые рецепторы меланоцит–стимулирующего гормона активируют магний–зависимые аденилатциклазы, изменение активности которых в конечном итоге влияет на уровни секреции меланина. В результате взаимодействия с белком G происходит активация рецепторов, что приводит к повышению активности магний–зависимого фермента аденилатциклазы, который синтезирует циклический аденинмонофосфат (цАМФ) и активирует цепь внутриклеточных событий, приводящих к синтезу меланина. В целом, цАМФ–зависимый сигнал передается посредством не менее пяти последовательных стадий: связывание лиганда (МСГ) рецептором, активация G–белка, активация аденилатциклазы и увеличение уровней цАМФ, активация протеинкиназы А и увеличение фосфорилирования белков, координированная модуляция транскрипции сотен различных генов (рис. 8).
Таким образом, магний–зависимые аденилатциклазы являются важными внутриклеточными посредниками меланоцит–стимулирующего гормона. Так как ионы магния принципиально необходимы для каталитической активности аденилатциклазы и опосредования взаимодействий между аденилатциклазой и G–белками (рис. 9), дефицит магния в организме будет приводить к значительному падению активности аденилатциклаз и нарушению равномерной выработки меланина в различных участках кожи. При этом в клетках с лучшим обеспечением магнием вследствие лучшей микроциркуляции кожи в данном регионе будет происходить активная выработка меланина (гиперпигментация), а в клетках с дефицитом магния – замедление синтеза и секреции меланина (неравномерное ослабление интенсивности окраски кожи).
Магний и активность тирозиназы. Как отмечено ранее, цвет кожи определяется типом и количеством синтезируемого меланоцитами меланина и характером его распределения в окружающих кератиноцитах. Меланин синтезируется посредством ряда окислительных реакций с участием аминокислоты тирозина в присутствии фермента тирозиназы. Тирозиназа катализирует по меньшей мере две различные реакции биосинтеза меланина в меланоцитах: гидроксилирование тирозина в ДОФА и окисление ДОФА в ДОФА–хинон [28].
Медьсодержащий фермент тирозинкиназа участвует в формировании таких пигментов, как меланины и другие соединения полифенолов. Уровни фермента повышаются после УФО кожи. Нуклеотидные вариации гена TYR приводят к вариации в цвете кожи и образованию веснушек. Дефект в гене является частой причиной аутосомно–рецессивного альбинизма глаз.
В эксперименте культуры меланоцитов, выращенные при низком содержании кальция и магния в питательной среде, характеризовались сильной пигментацией и высоким уровнем активности тирозиназы [29]. Следует отметить, что ионы магния и кальция могут непосредственно участвовать в неконкурентном ингибировании тирозиназы, способствуя также понижению стабильности фермента [30] (рис. 10). Таким образом, магний может ингибировать тирозиназу и уменьшать количество избыточно синтезируемого меланина, тем самым устраняя одну из основных причин гиперпигментации кожи.
Магний и структура соединительной ткани. Основные макромолекулярные элементы внеклеточной матрицы: 1) формируемая протеогликанами гелеобразная среда, 2) структурные и ретикулярные коллагеновые волокна, 3) гибкие эластиновые волокна и 4) клетки (фибробласты). Магний принимает участие в поддержке всех этих элементов соединительной ткани [31]. Например, гиалоуронансинтетазы, синтезирующие полимер гиалоуронан, образующий гелевую основу, содержат ион магния в активном центре (рис. 11). Дефицит магния будет приводить к понижению активности гиалоуронансинтетаз, что вызовет ухудшение механических свойств нитей гиалоуронана и «высыхание» основы соединительной ткани.
Коллагеновые волокна являются основной структурной поддержкой соединительной ткани. Чрезмерная активность ферментов–коллагеназ, деградирующих коллагеновые волокна, приводит к неуправляемой фрагментации коллагена, что делает ткань более аморфной. Увеличение концентрации Mg2+ в сыворотке крови уменьшает уровни коллагеназ 1 и 2 [32]. Эффект магния на уменьшение активности MMP2 может быть предотвращен двумя тирозинкиназными ингибиторами (генистеин, гербимицин), позволяя предположить, что внеклеточный магний уменьшает секрецию ММП через внутриклеточный сигнальный каскад, который включает определенную тирозинкиназу [33].
Гепарансульфат – центральный компонент в формировании гликозаминогликанов и протеогликанов гелевой основы соединительной ткани. Фермент гепараназа, деградирующий гепарансульфат, активируется в облученной УФО коже, что приводит к потере гепарансульфата и способствует гиперпигментации в результате неконтролируемого разрушения гелевой основы соединительной ткани [34]. Дефицит магния будет усугублять разрушение структуры соединительной ткани, т.к. магний является неотъемлемым кофактором как упомянутых ранее, так и ряда других биосинтетических ферментов, поддерживающих структуру соединительной ткани.
Магния аскорбилфосфат способствует увлажнению и осветлению кожи. В ходе клинического исследования осуществлялось топическое применение аскорбилфосфата магния на одной стороне лица и производилась оценка гиперпигментации посредством компьютерного анализа изображений. Измерения проводили до лечения и после 1, 3 и 6 мес. от начала терапии. Применение аскорбилфосфата магния позволило значительно сократить общую площадь пятен гиперпигментации (р<0,005) уже после 1 мес. лечения. Общая площадь пятен гиперпигментации через 6 мес. после прекращения лечения вернулась к исходному уровню. Таким образом, аскорбилфосфат магния позволяет ослабить гиперпигментацию и сохранить при этом нормальный цвет кожи лица [35]. Аскорбилфосфат магния, по всей видимости, тормозит образование меланина тирозиназой как за счет аскорбата, так и магния [36].
Положительное влияние приема органических солей магния (препарат Магнерот) на структуру соединительной ткани подтверждается результатами экспериментального исследования на моделях ран и ожогов. Прием органического магния внутрь стимулировал более эффективное и быстрое заживление ран по сравнению со стандартной терапией солкосерилом. По результатам гистологических анализов тканей рубца в различных группах животных, прием магния предотвращал избыточное разрастание коллагеновых фибрилл, способствовал росту эластиновых волокон, росту числа фибробластов соединительной ткани и формированию аморфного вещества (полисахаридного геля), что, в целом, привело к повышению гистологического качества рубца (рис. 12). Эффект магния на уменьшение площади раны был заметен начиная с 1–го дня исследования; в случае ожогов статистически достоверное улучшение при приеме магния наблюдалось начиная со 2–й нед. эксперимента [37].
Метаболизм порфиринов и магния в кератиноцитах
Как было отмечено выше, процесс, называющийся «порфириновым старением» и идентифицируемый на основе компьютерного анализа изображений кожи пациента, относится к нарушениям микроциркуляции крови вследствие микротравматизации кожи и активации процессов воспаления. Однако имеющиеся данные фундаментальных исследований позволяют предположить, что порфирины и сами по себе могут оказывать влияние на процессы старения клеток кожи.
Для изучения биосинтеза порфиринов в кератиноцитах человека клетки в культуре инкубировали с дельта–аминолевулиновой кислотой (АЛК), предшественником синтеза порфиринов и производили спектрофлуорометрические измерения накопления порфиринов. В результате эксперимента было показано, что кератиноциты человека способны синтезировать порфирины. Воздействие УФО на порфирин–содержащие клетки снижает активность феррохелатазы, способствуя дальнейшему повышению уровня порфиринов [38].
Важность порфиринов обусловлена тем, что от их концентрации зависит выживание клеток кожи. Так, протопорфирин IX стимулирует апоптоз, когда клетки подвергаются воздействию УФ. Синтез протопорфирина IX и его сложных эфиров индуцируется в кератиноцитах и фибробластах кожи при добавлении АЛК. В ряде экспериментов было установлено, что частота гибели клеток в ответ на УФО пропорциональна количеству синтезированного протопорфирина IX и незначительно зависит от дозы УФО [39,40].
Поздней кожной порфирией (Porphyria cutanea tarda) называется нарушение биосинтеза гема в результате снижения активности фермента уропорфириноген декарбоксилазы (ген UROD). Анализ микроэлементного состава крови показал, что у пациентов с этим заболеванием концентрации Mg, P и S в цельной крови значительно понижены (р<0,05), в то время как уровни токсичного бария повышены [41].
Ионы магния способствуют сборке полностью активной молекулы фермента порфобилиноген синтазы (ген ALAD), который связывает 2 молекулы 5–аминолевулината с образованием порфобилиногена. Дефекты в гене порфобилиноген синтазы являются причиной острой печеночной порфирии (код по ОMIM 612740), приводящей к накоплению и увеличению экскреции порфиринов или их предшественников и характеризующейся существенным потемнением тона кожи (землистый или желтый цвет лица). Дефицит магния также будет приводить к падению активности этого фермента.
Заключение
Насущной проблемой современной эстетической медицины является разработка процедур для нормализации тона кожи и устранения гиперпигментации, которые бы не имели побочных эффектов. Перспективным направлением исследований по данной проблеме являются методы коррекции метаболизма кожи и ее соединительной ткани. Магний, являясь многофункциональным кофактором, оказывает значительное влияние на различные аспекты метаболизма кожи. В настоящей работе представлены результаты систематического анализа воздействия магния на предупреждение гиперпигментации кожи. Сформулированы молекулярные механизмы воздействия магния на физиологические процессы, активность которых чрезвычайно важна для формирования равномерной окраски кожи: секреция меланин–стимулирующего гормона, внутриклеточная передача сигнала от рецептора меланин–стимулирующего гормона и других гормональных факторов, ингибирование фермента синтеза меланина и поддержка соединительнотканной структуры кожи (рис. 13). Существование этих фундаментальных молекулярных механизмов воздействия магния на формирование цвета кожных покровов указывает на важные перспективы применения препаратов органического магния (препарат Магнерот) в эстетической медицине для предупреждения возрастных проблем кожи, таких как утрата соединительнотканного каркаса и гиперпигментация.

Литература
1. Szamkolowicz G., Mierzecki A., Zaluga E. Physiological skin changes during pregnancy // Ginekol. Pol. 2005. Vol. 76(11). P.926–930.
2. Schurer N., Zumdick M., Goerz G. Hyperpigmentation in primary adrenal cortex insufficiency: Addison disease // Hautarzt. 1993. Vol. 44(5). P.300–305.
3. Rendon M., Gaviria J. Skin Lightening Agents / Ed. Zoe Draelos. – Philadelphia: Elsevier, 2005. P.103–104.
4. Anderson R.R. Polarized light examination and photography of the skin // Arch. Dermatol. 1991.Vol. 127. P. 1000–1005.
5. Nishidate I., Aizu Y., Mishina H. Estimation of melanin and hemoglobin in skin tissue using multiple regression analysis aided by Monte Carlo simulation // J. Biomed. Optics. 2004. Vol. 9(4). P. 700–710.
6. Ando H., Ryu A., Hashimoto A. et al. Linoleic acid and alpha–linolenic acid lightens ultraviolet–induced hyperpigmentation of the skin // Arch. Dermatol. Res. 1998. Vol. 290(7). P. 375–381.
7. Halder R.M., Richards G.M. Topical agents used in the management of hyperpigmentation // Skin. Therapy Lett. 2004. Vol. 9(6). P.1–3.
8. Grimes P.E. Melasma. Etiologic and therapeutic considerations // Arch. Dermatol. 1995. Vol. 131(12). P. 1453–1457.
9. Торшин И.Ю., Громова О.А., Жидоморов Н.Ю., Гришина Т.Р. Магний и молекулярно–физиологические процессы участвующие в предотвращении старения кожи: систематический анализ // Эстетическая медицина, 2012.
10. Brunsting L.A., Sheard C. The color of the skin as analyzed by spectrophotometric methods: II.The role of pigmentation // J. Clin. Invest. 1929. Vol. 7. P. 559–574.
11. Edwards E.A., Duntley S.Q. The pigments and color of living human skin // Am. J. Anatomy. 1939. Vol. 65. P. 1–33.
12. Stamatas G.N., Zmudzka B.Z., Kollias N., Beer J.Z. Non– invasive measurements of skin pigmentation in–situ, Review // Innovative Technology, Pigment Cell Res. 2004. Vol.17. P. 618–626.
13. Demirli R., Otto P., Viswanathan R. et al. RBX™ Technology Overview. http://www.canfieldsci.com/imaging_systems/facial_systems/VISIA_Complexion_Analysis.html
14. Pootongkam S, Asawanonda P. Purpura–free treatment of lentigines using a long–pulsed 595 nm pulsed dye laser with compression handpiece: a randomized, controlled study // J. Drugs Dermatol. 2009. Vol. 8 (11 Suppl). s.18–s24.
15. Taub A.F., Devita E.C. Successful treatment of erythematotelangiectatic rosacea with pulsed light and radiofrequency // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2008. Vol.1(1). P.37–40.
16. Michaels BM, Csank GA, Ryb GE, Eko FN, Rubin A. Prospective randomized comparison of onabotulinumtoxinA (Botox) and abobotulinumtoxinA (Dysport) in the treatment of forehead, glabellar, and periorbital wrinkles // Aesthet. Surg J. 2012. Vol.32(1). P. 96–102.
17. Herane M.I., Orlandi C., Zegpi E. et al. Clinical efficacy of adapalene (differin((R))) 0.3% gel in Chilean women with cutaneous photoaging // J. Dermatolog. Treat. 2012. Vol. 23(1). P.57–64 Epub 2011 Dec.
18. Arjinpathana N., Asawanonda P. Glutathione as an oral whitening agent: A randomized, double–blind, placebo–controlled study // J. Dermatolog. Treat. 2012. Vol. 23(2). P. 97–102 Epub 2010 Ju.
19. Woolery–Lloyd H., Kammer J.N. Treatment of hyperpigmentation // Semin. Cutan. Med. Surg. 2011. Vol.30(3). P. 171–175 doi.
20. Davis E.C., Callender V.D. Postinflammatory hyperpigmentation: a review of the epidemiology, clinical features, and treatment options in skin of color // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2010. Vol. 3(7). P.20–31.
21. Wayman C.P., Wilson J.F. Characteristics of NMDA receptors that stimulate release of hypothalamic alpha–MSH // Neuroreport. 1991. Vol. 2(8). P. 481–484.
22. Wang M., Yang Y., Dong Z. et al. NR2B–containing N–methyl–D–aspartate subtype glutamate receptors regulate the acute stress effect on hippocampal long–term potentiation/long–term depression in vivo // Neuroreport. 2006. Vol.17(12). P.1343–1346.
23. Lyden P., Wahlgren N.G. Mechanisms of action of neuroprotectants in stroke // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2000. Vol. 9(6 Pt 2). P.9–14.
24. Kovacs D., Cardinali G., Aspite N. et al. Role of fibroblast–derived growth factors in regulating hyperpigmentation of solar lentigo // Br. J. Dermatol. 2010. Vol.163(5). P. 1020–1027 doi.
25. Fleischman RA. Human piebald trait resulting from a dominant negative mutant allele of the c–kit membrane receptor gene // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 89(6). P.1713–1717.
26. Mol C.D., Lim K.B., Sridhar V. et al. Structure of a c–kit product complex reveals the basis for kinase transactivation // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278(34). P. 31461–4 Epub 2003 J.
27. Kato Y., Kravchenko V.V., Tapping R.I. et al. BMK1/ERK5 regulates serum–induced early gene expression through transcription factor MEF2C // EMBO J. 1997. Vol.16(23). P.7054–7066.
28. Parvez S., Kang M., Chung H.S. et al. Survey and mechanism of skin depigmenting and lightening agents // Phytother. Res. 2006. Vol. 20(11). P.921–934.
29. Boissy R.E., Halaban R. Establishment of proliferative, pure cultures of pigmented chicken melanocytes from neural tubes // J. Invest. Dermatol. 1985. Vol. 84(2). P.158–161.
30. Jimenez–Cervantes C., Solano F., Lozano J.A., Garcia–Borron J.C. Tyrosinase isoenzymes: two melanosomal tyrosinases with different kinetic properties and susceptibility to inhibition by calcium // Pigment. Cell. Res. 1994. Vol.7(5). P.291–297.
31. Торшин И.Ю., Громова О.А. Молекулярные механизмы магния и дисплазии соединительной ткани // РМЖ.. – 2008. – С. 263–269.
32. Guo H., Lee J.D., Uzui H. et al. Effects of folic acid and magnesium on the production of homocysteine–induced extracellular matrix metalloproteinase–2 in cultured rat vascular smooth muscle cells // Circ. J. 2006. Vol.70(1). P. 141–146.
33. Yue H., Lee J.D., Shimizu H. et al. Effects of magnesium on the production of extracellular matrix metalloproteinases in cultured rat vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis. 2003. Vol.166(2). P.271–277.
34. Iriyama S., Ono T., Aoki H., Amano S. Hyperpigmentation in human solar lentigo is promoted by heparanase–induced loss of heparan sulfate chains at the dermal–epidermal junction // J. Dermatol. Sci. 2011. Vol. 64(3). P. 223–228 Epub 2011 Sep.
35. Miyamoto K., Takiwaki H., Hillebrand G.G., Arase S. Utilization of a high–resolution digital imaging system for the objective and quantitative assessment of hyperpigmented spots on the face // Skin. Res. Technol. 2002. Vol. 8(2). P.73–77.
36. Kameyama K., Sakai C., Kondoh S. et al. Inhibitory effect of magnesium L–ascorbyl–2–phosphate (VC–PMG) on melanogenesis in vitro and in vivo // J. Am. Acad. Dermatol. 1996. Vol.34(1). P. 29–33.
37. Суракова Т.А., Жидоморов Н.Ю., Гришина Т.Р. и др. Перспективы использования препарата Магнерот в эстетической медицине // Эстетическая медицина. –2011. – № 3. – С. 525–535.
38. He D., Sassa S., Lim H.W. Effect of UVA and blue light on porphyrin biosynthesis in epidermal cells // Photochem. Photobiol. 1993. Vol.57(5). P. 825–829.
39. Lee J.B., Choi J.Y., Chun J.S. et al. Relationship of protoporphyrin IX synthesis to photodynamic effects by 5–aminolaevulinic acid and its esters on various cell lines derived from the skin // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 159(1). P. 61–67.
40. Kappus H., Reinhold C., Artuc M. Photodynamic toxicity of hematoporphyrin derivatives to human keratinocytes in culture // Mol. Toxicol. 1987–1988 Fall. 1987. Vol.1(4). P. 295–299.
41. Dinya M., Szekely E., Szentmihalyi K. et al. Major and trace elements in whole blood of phlebotomized patients with porphyria cutanea tarda // J. Trace Elem. Med. Biol. 2005. Vol.19(2–3). P. 217–220.