Сексуальные контакты – основной фактор риска заражения ВПЧ. Использование презервативов, эффективно защищающее от других ИППП, не может предупредить от инфицирования этим вирусом. Однако данный метод защиты является эффективным барьером для проникновения вируса в эпителий слизистой шейки матки, предотвращая развитие аденокарциномы. Поражение ВПЧ слизистых и окружающих их кожных покровов превалирует в группе молодых лиц 15–25 лет, ведущих активную половую жизнь с разными сексуальными партнерами. Поражения возникают, как правило, на коже и слизистых половых органов или в анальной области в местах трения, травматизации и мацерации кожи (рис. 1, 2). Важно помнить, что ВПЧ может передаваться не только половым, но и вертикальным путем, инфицируя ребенка во время родов при прохождении половых путей, и явиться причиной развития рецидивирующего респираторного папилломатоза [3].
ВПЧ относится к мелким, безоболочечным вирусам, содержащим двухцепочечную ДНК, имеет икосаэдрическую форму и размер 45–55 нм. Он является строго эпителиотропным, т. к. поражает базальный слой эпителия кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, глаза и др.), и его жизненный цикл связан с дифференциацией эпителиальных клеток. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. При заражении ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки. Происходит клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя с их трансформацией и возможной последующей малигнизацией. Данный процесс контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7. При этом происходят морфологические нарушения и деформация слоев эпидермиса, приводящие к утолщению кожи и слизистой. В стадии развитой инфекции клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ характеризует второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. Экспрессия поздних генов L1 и L2 наступает на конечной стадии дифференцировки в роговом слое, где наблюдается активная «сборка» зрелых вирусных частиц и их выделение из клеток на поверхности кожи. Участки кожи и слизистых, на поверхности которых происходит активное выделение и почкование вируса, представляют наибольшую опасность для контактного заражения [4].
В настоящее время идентифицировано более 200 типов ВПЧ, которые приводят к различным клиническим проявлениям в зависимости от локализации поражения и иммунного ответа пациента. Именно индивидуальными вариациями клеточного иммунитета объясняется разница в распространенности, тяжести и длительности существования проявлений ВПЧ. У пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита и лимфомами, получающих иммуносупрессивную терапию, клинические симптомы ВПЧ появляются в большом объеме и существуют длительное время.
Выделяют папилломавирусы кожи и слизистых оболочек. Например, к кожным типам относят ВПЧ-1,-2,-3,-4; к слизисто-кожным – ВПЧ-6,-11,-16,-18; к типам, выделяемым из очагов веруциформной эпидермодисплазии, – ВПЧ-5–8. Большинство карцином шейки матки содержат ВПЧ-16,-18. Кроме того, ВПЧ делят по степени канцерогенного потенциала: низкой, средней и высокой степени риска (табл. 1).
К клиническим проявлениям ВПЧ аногенитальной области относят:
1. Аногенитальные бородавки (остроконечные кондиломы).
2. Симптоматические внутриэпидермальные неоплазии на ранних стадиях при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).
3. Субклинические формы – бессимптомные внутриэпителиальные неоплазии при отсутствии дисплазии.
4. Латентные формы (отсутствие морфологических и гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).
У большинства инфицированных ВПЧ не возникает никаких клинических симптомов заболевания, т. к. собственная иммунная система человека элиминирует возбудителя. Было показано, что только у 24,8% женщин, инфицированных ВПЧ 6-го или 11-го типов, развиваются остроконечные кондиломы. Точный механизм удаления вируса из организма иммунной системой пока неизвестен.
К кофакторам, повышающим риск развития клинических проявлений инфекции ВПЧ, относят злоупотребление алкоголем, курение, иммунодефициты, инфицирование вирусом простого герпеса и другими ИППП [5, 6].
Наиболее частым клиническим проявлением ВПЧ-инфекции аногенитальной области являются остроконечные кондиломы, возникающие при попадании на кожу и слизистые оболочки ВПЧ 6, 11, 16, 18, 42–44 и 54-го типов. Патологический процесс у мужчин локализуется на внутреннем и наружных листках крайней плоти, головке полового члена, у наружного отверстия мочеиспускательного канала, на коже паховых складок, мошонки, перианальной области. У женщин кондиломы чаще поражают большие и малые половые губы, клитор, наружное отверстие мочеиспускательного канала, кожу паховых складок, перианальную область. Сначала появляются единичные узелки величиной с булавочную головку, розового или серовато-красного цвета, со временем их число увеличивается. Чаще высыпания представлены сгруппированными от 5 до 15 узелковыми образованиями, иногда сливающимися в бляшки. Узелки могут иметь вытянутую форму в виде сосочков, могут сливаться между собой, образуя опухолевидные разрастания, напоминающие цветную капусту, петушиный гребень, малину. Цвет образований на более поздних стадиях варьирует от беловато-телесного до розовато-синюшного, реже красновато- коричневого. Клинически выделяют четыре типа остроконечных кондилом:
• Типичные. Обычно поражают влажные участки слизистых и кожи, такие как преддверие влагалища, задний проход, внутренний листок крайней плоти. Высыпания нередко напоминают цветную капусту.
• Гиперкератотические. При этом типе поверхность кондилом покрыта роговыми наслоениями. Чаще всего они располагаются на участках кожи с ороговевающим эпителием (наружный листок крайней плоти, тело полового члена, мошонка, большие половые губы).
• Папулезные. Их отличие от гиперкератотических состоит в том, что они лишены роговых наслоений и имеют гладкую поверхность.
• Плоские. Проявляются в виде пятен, которые почти не возвышаются над поверхностью кожи. Их сложно заметить невооруженным глазом. У 25% женщин этот тип кондилом локализуется на шейке матки и во влагалище. В подавляющем большинстве случаев они являются проявлением цервикальной или вагинальной интраэпителиальной неоплазии, впоследствии трансформирующейся в рак шейки матки [7, 8].
Остроконечные кондиломы необходимо дифференцировать с другими дерматозами, часто встречающимися в аногенитальной области (табл. 2).
У некоторых больных с выраженными нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, на фоне иммуносупрессивной терапии) при беременности развиваются достаточно крупные генитальные бородавки – гигантская кондилома Бушке-Левенштейна (рис. 3). Эта предраковая инвазивная и деструктирующая опухоль ассоциируется с ВПЧ-6 и ВПЧ-11. В результате быстрого роста и слияния отдельных кондилом образуется гигантская кондилома на широком основании. На ее поверхности формируются вегетации, покрытые роговыми чешуйками, ворсинчатоподобные образования, разделенные бороздками, в которых скапливается экссудат с неприятным запахом. Течение неуклонно прогрессирующее с прорастанием в подлежащие ткани. Без лечения гигантская кондилома трансформируется в плоскоклеточный рак кожи. В отличие от многих других ИППП проявления ВПЧ не связаны с немедленным развитием таких симптомов, как зуд, жжение, появление выделений из половых органов. Остроконечные кондиломы обычно бессимптомны и часто случайно выявляются самим больным или врачом при осмотре. Однако длительно существующие, крупные или травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичному инфицированию бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом и гнойным отделяемым [9].
В настоящее время существует множество методов лечения генитальных бородавок. Однако постоянного высокого терапевтического эффекта не гарантирует ни один из них, т. к. ни один не обеспечивает эрадикации ВПЧ. Средняя частота рецидивирования достигает 25–30% в течение 3-х мес. после лечения. Выбор метода лечения зависит от локализации, размера и типа кондилом, а также от возраста и комплаентности пациента. При отсутствии терапии возможно появление новых очагов поражения, распространение вируса на ранее не пораженные участки кожи, а также передача вируса другим людям. Следует в обязательном порядке обследовать сексуальных партнеров пациентов с аногенитальными кондиломами, включая обследование шейки матки и взятие мазка по Папаниколау. Необходимо также обследовать на ВПЧ мужчин, являющихся половыми партнерами женщин с заболеваниями шейки матки. Оба половых партнера должны быть пролечены одновременно [10].
В большинстве случаев применяют топические препараты и физические методы терапии, направленные на деструкцию эпидермальных разрастаний или индукцию цитотоксичности против инфицированных клеток. При распространенных высыпаниях, длительном рецидивирующем течении процесса, отсутствии эффекта от применяемых локальных методов терапии присоединяют иммуномодуляторы, стимулирующие клеточный иммунитет при ВПЧ (инозин пранобекс, циметидин, меглюмина акридонацетат, оксодигидроакридинилацетат натрия, рекомбинантный ИФН-α). Для лечения рефрактерных генитальных бородавок используют рекомбинантные интерфероны в виде внутриочаговых инъекций или в форме суппозиториев: виферон, генферон. За рубежом для лечения упорно протекающих кондилом используется модулятор иммунного ответа с ограниченным применением – 5% крем имихимод. В связи с плохой пенетрацией препарата в кожу сначала проводят лечение жидким азотом, затем наносят препарат 17% салициловой кислоты на ночь, а утром имихимод под окклюзию. Курс лечения – 6–9 нед., эффективность метода составляет 50–100% [11, 12].
В качестве постоянного обязательного терапевтического компонента используют методы, направленные на деструкцию образований. Эти методы в первую очередь проводятся больным с большими по размеру бородавками, вызывающими дискомфорт, болезненность при ходьбе или из-за косметических проблем внешнего вида. Методы можно условно разделить на две группы: те, которые пациенты могут после консультации с врачом использовать самостоятельно, и методы, осуществляемые врачом. К одному из наиболее часто применяемых врачебных методов относится криодеструкция (нанесение жидкого азота на бородавку в течение 30–40 с). Процедуру повторяют несколько раз с интервалом в несколько недель до полного выздоровления. Нередко прибегают к электрокоагуляции, которая более эффективна, но требует предварительного обезболивания, т. к. сопровождается выраженной болезненностью и может приводить к рубцеванию. Лазерная терапия (используют углекислый лазер) применяется при неэффективности других методов. Существенными недостатками последних двух методов являются дороговизна, болезненность и рубцовые изменения тканей. Для применения методов физической деструкции необходимы специализированное помещение, обученный медицинский персонал, имеющий сертификат на данный вид деятельности, что существенно ограничивает использование этих методик в широкой практике [13, 14].
В современной терапии аногенитальных бородавок наиболее активно используются методы химической деструкции, которые пациенты применяют самостоятельно под руководством врача, т. к. они безболезненны и малозатратны. Анализ данных литературы показал преимущество подофиллотоксина и препаратов на основе крепких кислот по показателю затратность–эффективность. На этом основании данные препараты рекомендуются как препараты первой линии для лечения остроконечных кондилом. При остроконечных кондиломах с успехом используют цитотоксические препараты: подофиллин, подофиллотоксин (очищенный активный компонент подофиллина). Последний в виде раствора или геля наносят 2 р./сут с интервалом в 12 ч в течение 3–х дней. Затем делают перерыв на 4–7 дней. При необходимости цикл лечения повторяют до 4 раз до полного исчезновения кондилом.
Препаратами выбора, содержащими в своем составе крепкие кислоты, являются дуофилм, колломак, солкодерм. Одним из наиболее востребованных и хорошо зарекомендовавших себя в терапии остроконечных кондилом безрецептурных кератолитических препаратов, содержащих салициловую кислоту, является препарат колломак в виде раствора. Колломак – это многокомпонентный препарат, в состав которого, помимо 2,0 г салициловой кислоты, входят 0,5 г молочной кислоты и 0,2 г полидоканола, являющегося эмульгатором. Кроме того, в его состав включены специальные наполнители: пленкообразующее вещество (этилцеллюлоза 5,5%), пластификатор (дибутилфталат 1%), растворители (ацетон 6,65%). Салициловая кислота оказывает кератолитическое действие, обладает слабой противомикробной активностью. Молочная кислота способствует химической деструкции кондилом, полидоканол вызывает склерозирование и облитерацию мелких вен и артерий в месте нанесения. Препарат наносят с помощью аппликатора на кондилому 1–2 р./сут. Длительность лечения устанавливается врачом в зависимости от размера, количества образований, ответа на проводимую терапию. Для взрослых максимальная доза колломака составляет 10 мл/сут, что соответствует 2 г салициловой кислоты, для детей – 1 мл, что соответствует 0,2 г салициловой кислоты. Не рекомендуется допускать превышения этой дозы и обрабатывать несколько участков кожи одновременно. При использовании препарата в максимальной суточной дозе у взрослых и детей (с 2-летнего возраста) длительность лечения не должна превышать 1 нед. Во время беременности применение колломака допустимо только при нанесении его на ограниченную поверхность – не более 5 см [15–17].
В последнее время для профилактики заражения ВПЧ гениталий разработаны вакцины, содержащие вирусоподобные частицы ВПЧ. Вакцинацию следует проводить девочкам и женщинам в возрасте от 9 до 26 лет. Рекомендуется четырехвалентная вакцина (Гардасил) для типов 6, 11, 16, 18 или бивалентная вакцина (Церварикс) для типов 16 и 18. Известно, что около 90% случаев генитальных бородавок вызываются ВПЧ-6 и –11, а ВПЧ-16 и -18 служат причиной развития около 70% случаев рака шейки матки. Проведенные клинические исследования показали, что вакцины эффективны в 90% случаев как минимум в течение 5 лет. Несмотря на высокую активность в плане профилактики инфицирования ВПЧ, вакцина не обладает терапевтическим эффектом в случае уже имеющейся инфекции. Однако совершенно очевидно, что своевременная вакцинация будет способствовать снижению заболеваемости кожи и слизистой аногенитальной области, обусловленной ВПЧ-инфекцией, и уменьшению заболеваемости раком шейки матки, вызванным онкогенными типами ВПЧ [18].
Литература
1. Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е. и др. Результаты деятельности медицинских организаций дерматовенерологического профиля в Российской Федерации за 2012 год // Вестик дерм. и венер. 2013. № 5. С. 21–39.
2. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Л., Осадчев В.Б. Папилломавирусная и герпетическая инфекции а акушерстве и гинекологии. Учебно-методическое пособие. М., 2009. 46 с.
3. Миченко А.В., Львов А.Н.. Аногенитальные кондиломы: современные представления о патогенезе и подходы к терапии // Consilium Medicum (прил/ Дерматология). 2010. № 2. С. 37–42.
4. Doorbar J. The papillomaviruses life cycle // J.Clin. Virol. 2005. Vol. 32 (Suppl. 1). P. 57.
5. Молочков И.А., Киселев В.И., Рудых И.В. и др. Папилломавирусная инфекция – клиника, диагностика, лечение. Пособие для врачей. М., 2005. 31с.
6. Goncalves M.A., Donadi E.A. Immune cellular response to HPV: current concepts // Braz. J. Infect. Dis. 2004. Vol. 8. P. 1–9.
7. Хэбиф Т.П. Кожные болезни. Диагностика и лечение. Пер. с англ.; 2-е изд., 2006. С. 194–120.
8. Хандсфилд Х.С. Заболевания, передающиеся половым путем. М.: Бином, 2004. С. 126–142.
9. Андрофи Э.Д., Лови Д.Л. Дерматология Фицпатрика в клинической практике. Пер. с англ. 2013. Т. № 3. С. 2085–2096.
10. Игнатьев Д.В. Борьба с вирусом папилломы человека // Consilium Medicum (прил. Дерматология). 2009. № 3. С. 29–34.
11. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней / Под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти; пер. с англ.; 2-е изд. 2009. С. 84–88.
12. Poochareon V., Berman B., Villa A. Successful treatment of butcher's warts with imiquimod 5% cream // Clin. Exp. Dermatol. 2003. Vol. 28 (Suppl. 1). P. 42–44.
13. Разнатовский К.И., Котрехова Л.П. Современные методы лечения остроконечных кондилом // Лечащий врач. 2007. № 9. C. 24–26.
14. Kimberlin D.W. Current status of antiviral therapy for juvelini-onset recurrent papillomatosis // Antiviral. Res. 2004. Vol. 63. P. 141–151.
15. Fox P.A., Tung M.Y. Human papillovirus: burden of illness and treatment cost considerations // Am. J. Clin. Dеrmatol .2005. Vol. 6(6). P. 365–381.
16. Rivera A.R., Tyring S.K. Therapy of cutaneous human papillomavirus infections // Dermatol. Ther. 2004. Vol. 17. P. 441–448.
17. Gibbs S., Harvey I., Sterling J.C. et al. Local treatments for cutaneous warts // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. Vol. 3:CD001781.
18. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M. et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases // N. Engl. Med. 2007. Vol. 356 (19). P. 1928–1943.
