Возможности применения метода экстракорпоральной фотохимиотерапии при синдроме вторичной клинической неэффективности терапии псориаза препаратом нетакимаб

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Возможности применения метода экстракорпоральной фотохимиотерапии при синдроме вторичной клинической неэффективности терапии псориаза препаратом нетакимаб

Дерматология

265

24 июля 2026

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

ООО «ЭЙЧ КЛИНИК», Москва, Российская Федерация

ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, Москва, Россия

Введение: вторичная клиническая неэффективность генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) вульгарного псориаза (синдром «ускользания» клинического эффекта) является одной из наиболее актуальных проблем современной дерматологии на фоне все более частого применения этой группы препаратов в терапии псориаза. Причины развития вторичной клинической неэффективности остаются во многом не изучены, а коррекция синдрома «ускользания» представляет собой достаточно сложную проблему для специалистов. В качестве одного из перспективных подходов к терапии пациентов с развитием вторичной клинической неэффективности ГИБТ рассматривается метод экстракорпоральной фотохимиотерапии (ЭФХТ).

Цель исследования: оценить клиническую эффективность метода ЭФХТ с учетом динамики показателей субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови при вторичной клинической неэффективности терапии псориаза препаратом нетакимаб.

Материал и методы: проведено неконтролируемое проспективное обсервационное исследование. Процедуры ЭФХТ выполняли пациентам с зарегистрированным синдромом вторичной клинической неэффективности ГИБТ двумя курсами по 4 процедуры через день в промежутке между инъекциями нетакимаба (не ранее 1 нед. после предыдущего введения генно-инженерного биологического препарата), интервал между курсами ЭФХТ составлял 2 мес. Оценивали клиническую динамику по индексу PASI. Изучали популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови анализировали особенности экспрессии активационных, костимулирующих, адгезивных и цитотоксических молекул.

Результаты исследования: синдром вторичной клинической неэффективности зафиксирован у 15 (11,53%) из 130 пациентов, получающих ГИБТ препаратом нетакимаб. Среднее время развития синдрома от начала ГИБТ составило 64,20±8,75 нед. Спустя 2 мес. после проведения последнего курса ЭФХТ положительный эффект от проводимой терапии сохранялся у 11 (91,6%) из 12 пациентов, спустя 6 мес. — у 10 (83,3%) из 12; средний индекс PASI составлял 8,5±1,9. Положительная динамика сопровождалась изменением исходно измененных иммунологических параметров.

Заключение: результаты проведенного исследования позволяют рассматривать ЭФХТ в качестве перспективной стратегии в терапии псориаза у пациентов с «эффектом ускользания» клинического ответа на генно-инженерные биологические препараты.

Ключевые слова: псориаз, вторичная клиническая неэффективность ГИБТ, нетакимаб, ЭФХТ, эффект ускользания.

Opportunities for extracorporeal photochemotherapy in psoriasis patients with secondary failure to netakimab

I.A. Baranov¹, V.K. Son², A.V. Molochkov¹, M.V. Pikhovkina¹, Yu.Yu. Chuksina¹, M.A. Gureeva¹, E.D. Filonenko¹, R.D. Egorova³

¹ Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russian Federation

² H-CLINIC LLC, Moscow, Russian Federation

³Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russia, Moscow, Russian Federation

Background: secondary failure to genetically engineered biological therapy (GEBT) for psoriasis vulgaris (''escape'' syndrome) is one of the most pressing issues of modern dermatology given the increasing use of these drugs in psoriasis treatment. Mainly, causes of secondary failure remain underinvestigated, and the syndrome management poses a significant challenge for a practitioner. Extracorporeal photochemotherapy (ECP) can be considered as one of promising therapeutic approaches for patients with secondary failure to GEBT.

Aim: to evaluate clinical efficiency of ECP taking into account changes in the subpopulation profile of peripheral blood lymphocytes in psoriasis individuals with secondary failure to netakimab.

Materials and Methods: an uncontrolled prospective observational study was conducted. In patients with reported secondary failure to GEBT, ECP was performed as two courses (by 4 sessions every other day) between netakimab injections (at least 1 week after the previous use of GEBT), an interval between the ECP courses was 2 months. Clinical progress was assessed according to PASI. The population and subpopulation profiles of peripheral blood lymphocytes were assayed, and expression features of activation, costimulating, adhesive, and cytotoxic molecules were analyzed.

Results: secondary failure to GEBT was reported in 11.53% (n=15) of 130 subjects receiving GEBT (i.e., netakimab). On average, the syndrome was reported in 64.20±8.75 weeks after the GEBA therapy onset. In 2 months after the last course of ECP, a favorable positive effect persisted in 91.6% (n=11) of 12 patients, and 10 of 12 (83,3%) individuals demonstrated the effect in 6 months; mean PASI value was 8.5±1.9. The improvement was associated with changes in the immunological parameters altered at baseline.

Conclusion: the study results allow us to consider ECP as a promising strategy to manage psoriasis in patients with GEBT escape syndrome.

Keywords: psoriasis, secondary failure to GEBT, netakimab, ECP, escape phenomena.

For citation: Baranov I.A., Son V.K., Molochkov A.V., Pikhovkina M.V., Chuksina Yu.Yu., Gureeva M.A., Filonenko E.D., Egorova R.D. Opportunities for extracorporeal photochemotherapy in psoriasis patients with secondary failure to netakimab. Russian Medical Inquiry. 2026;10(6):359–368 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2026-10-6-3

Для цитирования: Баранов И.А., Сон В.К., Молочков А.В., Пиховкина М.В., Чуксина Ю.Ю., Гуреева М.А., Филоненко Е.Д., Егорова Р.Д. Возможности применения метода экстракорпоральной фотохимиотерапии при синдроме вторичной клинической неэффективности терапии псориаза препаратом нетакимаб. РМЖ. Медицинское обозрение. 2026;10(6):359-368. DOI: 10.32364/2587-6821-2026-10-6-3.

Введение

Псориаз — это хроническое, генетически детерминированное, иммуноассоциированное заболевание мультифакторной природы, обусловленное нарушениями в работе врожденной и адаптивной иммунных систем, дисбалансом взаимодействия иммунных клеток и цитокинов, а также гиперпролиферацией кератиноцитов [1]. По данным ВОЗ, от псориаза страдают более 60 млн человек по всему миру¹.

В настоящее время довольно хорошо изучен иммунопатогенез заболевания, установлена ведущая роль Т-хелперов (Th) 1-го типа в его развитии [2]. Углубленное изучение иммунологических механизмов послужило основой для создания таргетных биологических агентов, воздействующих на ключевые звенья иммунопатогенеза: анти-ФНО-α, анти-ИЛ-17, анти-ИЛ12/23 и анти-ИЛ-23 [3]. Внедрение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), в частности антицитокиновых молекул, ознаменовало смену парадигмы ведения пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами дерматоза. Тем не менее в клинической практике специалисты сталкиваются с рядом ограничений применения данной группы лекарственных средств. Наблюдаются случаи отсутствия терапевтического ответа с самого начала лечения (первичная клиническая неэффективность), утрата изначально достигнутого эффекта в процессе терапии (вторичная клиническая неэффективность), достижение лишь частичного, неудовлетворительного результата, а также вынужденная отмена препарата вследствие развития нежелательных явлений или токсических реакций [4]. Необходимо отметить, что, хотя побочные эффекты и случаи первичной клинической неэффективности терапии описываются довольно редко, с учетом необходимости продолжения терапии в течение длительного времени развитие вторичной клинической неэффективности терапии практически неизбежно.

Согласно результатам крупного многоцентрового регистра DERMBIO (2022) наиболее частой причиной отмены ГИБП при псориазе выступает именно вторичная клиническая неэффективность генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ), на долю которой приходится от 67 до 75% случаев [5]. При этом у значительной доли пациентов вторичная потеря ответа формируется уже в течение первого года лечения. Анализ литературы демонстрирует широкую вариабельность показателей удержания терапевтического эффекта на фоне применения биологических препаратов: по данным разных авторов, доля пациентов, сохраняющих клинический ответ спустя год, колеблется от 22 до 85% [6, 7].

Механизмы развития вторичной клинической неэффективности, или «эффекта ускользания», ГИБТ псориаза остаются предметом изучения многих исследователей. Формирование антилекарственных антител (АЛА) считается одной из наиболее доказанных причин развития вторичной утраты ответа при терапии моноклональными антителами, особенно для анти-ФНО-α агентов (инфликсимаб, адалимумаб). АЛА могут быть нейтрализующими (блокируют связывание мишени) или связывать препарат с образованием иммунных комплексов, что приводит к усиленному клиренсу и снижению сывороточных концентраций лекарственного средства [5]. Другим возможным механизмом формирования синдрома вторичной клинической неэффективности ГИБП при псориазе является биологическая редундантность или переключение патогенетических путей. В настоящий момент опубликованы исследования, посвященные изучению альтернативных иммунопатогенетических механизмов развития псориаза с участием в патологическом процесса резидентных и мезенхимальных клеток, ИЛ-33 и ИЛ-36, путей NF-κB, MAPK, PI3K/Akt/mTOR, JAK-STAT и TYK2, каспазы-1/GSDMD/IL-1β и др. [8–16]. Такие альтернативные варианты могут оказаться ключевыми для реализации воспаления при псориазе в условиях продолжающейся ГИБТ, блокирующей основной иммунопатогенетический паттерн.

Также необходимо отметить ряд причин, не связанных с иммунологическим профилем пациентов, способствующих развитию «эффекта ускользания», такие как: фармакокинетическая потеря препарата (низкие сывороточные концентрации препарата) [5]; клинические и поведенческие факторы (несоблюдение режима дозирования, увеличение массы тела, интеркуррентные инфекции, взаимодействие с другими лекарствами) [7]; фармацевтические/технические причины (проблемы хранения, ошибки при парентеральном введении, использование более доступных биосимиляров и др.) [18].

Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ, фотоферез) в лечении псориаза успешно применялась в ряде исследований [18–20]. Эффективность применения ЭФХТ при этом заболевании патогенетически обоснована ее многофакторным действием: процедура позволяет модулировать не только ключевой ИЛ-17-опосредованный путь воспаления, но и угнетает альтернативные воспалительные каскады, включая цитотоксические, адгезивные и врожденные иммунные механизмы [21]. Такой механизм действия позволяет рассчитывать на эффективность ЭФХТ и в отношении пациентов, столкнувшихся с биологической редундантностью при применении ГИБТ.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия представляет собой метод адоптивной клеточной иммунотерапии, реализуемый посредством лейкафереза. Данная технология продемонстрировала высокую клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности в терапии Т-клеточной лимфомы кожи, а впоследствии нашла применение при других патологических состояниях, опосредованных преимущественно активацией Т-клеточного звена иммунитета. Вопросы эффективности и обоснованности использования ЭФХТ в лечении аутоиммунных заболеваний активно дискутируются в научной медицинской литературе на протяжении последних 20 лет [21]. Технологическая основа метода заключается в экстракорпоральном облучении ультрафиолетом спектра А мононуклеарных клеток, предварительно выделенных из периферической крови пациента, в присутствии фотосенсибилизатора 8-метоксипсоралена (8-МОП). Реализация процедуры ЭФХТ индуцирует модуляцию иммунного ответа, характеризующуюся восстановлением физиологического баланса субпопуляций Т-хелперов (Th1/Th2) вне зависимости от их исходного соотношения до начала терапии. Нормализация иммунорегуляторного индекса, согласно современным представлениям, опосредована интерференцией сигнальных молекул, обладающих индуцирующим и ингибирующим потенциалом, предположительно на уровне их трансляционных или транскрипционных механизмов. Указанные процессы в свою очередь способствуют восстановлению нарушенных межклеточных взаимодействий как на стадии праймирования, так и в эффекторной фазе иммунного ответа [21].

Предполагаемая эффективность ЭФХТ в отношении вторичной клинической неэффективности ГИБТ псориаза может не только дополнить понимание механизмов развития «эффекта ускользания», но и открыть дополнительные возможности в клинической практике при планировании терапии.

Материал и методы

На базе отделения дерматовенерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского проведено неконтролируемое проспективное обсервационное исследование (экспертиза независимого комитета по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, заседание № 6 от 10.04.2025). Дизайн исследования приведен на рисунке 1.

Рис. 1. Схема дизайна исследования Fig. 1. Study design

В исследование включены пациенты с развившимся синдромом вторичной клинической неэффективности ГИБТ псориаза препаратом нетакимаб. Включение пациентов в исследование происходило в строгом соответствии с критериями включения и невключения. Все исследовательские и медицинские процедуры проведены после подписания пациентами информированного согласия.

Критерии включения:

информированное согласие на участие в исследовании;
установленный диагноз «вульгарный псориаз, прогрессирующая стадия»;
предшествующая биологическая терапия препаратом нетакимаб;
соответствие критериям развития синдрома «ускользания» (прогредиентное снижение клинической эффективности в течение двух и более периодов между введением препарата с достижением индекса PASI 50% и более от значения PASI до начала терапии у пациента, который ранее достиг ответа PASI 75% и более на 12–16-й неделе терапии) [22];
отсутствие противопоказаний к ЭФХТ.

Критерии невключения:

отказ от участия в исследовании;
противопоказания к ЭФХТ;
тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, в том числе стенокардия напряжения III–IV функционального класса (ФК), хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК, инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе, коронарная/каротидная реваскуляризация, заболевания периферических артерий);
получение пациентом иммуносупрессивной терапии (метотрексат, преднизолон и др.);
системные аутоиммунные заболевания;
наличие злокачественных новообразований в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением пациентов с радикально вылеченным базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи;
анемия (гемоглобин менее 90 г/л);
ожирение III степени и выше;
наличие АЛА в диагностически значимых титрах.

Критерии исключения:

трансфузиологические реакции;
развитие острого инфекционного процесса;
развитие аллергических реакций;
отзыв информированного добровольного согласия пациентом.

При формировании групп исследования учитывали критерии синдрома вторичной клинической неэффективности ГИБТ псориаза препаратом нетакимаб. Также проводили серологическое исследование крови для оценки титров нейтрализующих антител к ГИБП нетакимаб (исследование выполняли в лаборатории производителя препарата нетакимаб — Biocad).

Все пациенты в течение исследования получали ингибитор ИЛ-17 нетакимаб по стандартному протоколу согласно инструкции: 120 мг в виде двух подкожных инъекций по 1 мл (60 мг) препарата, каждая вводится 1 раз в неделю на неделях 0, 1 и 2, затем 1 раз каждые 4 нед.².

Оценку динамики течения псориаза и клинической эффективности терапии проводили с использованием индекса PASI, который рассчитывали на момент включения в исследование и каждые последующие 28 дней до 6 мес. после последнего курса ЭФХТ.

Эффективность ГИБТ определяли с использованием следующих критериев: первичная эффективность терапии — достижение ответа PASI 75% и выше на 12–16-й неделе терапии; первичная неэффективность терапии — ответ ниже PASI 75% на 12–16-й неделе терапии; вторичная клиническая неэффективность терапии («эффект ускользания») — прогредиентное ухудшение клинической картины заболевания в течение двух и более введений препарата, сопровождающееся снижением клинической эффективности ответа с достижением индекса PASI 50% и более от значения PASI до начала терапии [22]. Процедуры ЭФХТ проводили пациентам с зарегистрированным синдромом вторичной клинической неэффективности ГИБТ двумя курсами по 4 процедуры через день в промежутке между инъекциями нетакимаба (не ранее 1 нед. после предыдущего введения ГИБП), интервал между курсами ЭФХТ составлял 2 мес.

Методика ЭФХТ: за 1,5–2 ч до процедуры больные принимали 8-МОП в дозе 0,6 мг/кг. Затем выделяли мононуклеарные клетки посредством двойного центрифугирования в разных режимах с дальнейшим разведением физиологического раствора (0,9% NаС1), гематокрит доводили до уровня не более 2% (Mini Extracorporeal photopheresis). Клеточную суспензию в течение 30 мин подвергали облучению ультрафиолетовым светом типа А (λ=320–400 нм) на облучателе крови «Юлия» со скоростью 10–15 мл/мин, после чего реинфузировали больному.

Иммунологические исследования проводили методом многоцветной проточной цитометрии с использованием проточного цитофлуориметра BD FACSCanto™ II (BD Biosciences) с программным обеспечением FACSDiva™ (США). В работе использовали коммерческие реагенты и расходные материалы BD Biosciences (США), Beckman Coulter (США). Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови (относительное содержание клеток, экспрессирующих антигены CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 и CD56) оценивали в пределах гейта CD45+-лимфоцитов; содержание Т-регуляторных клеток с фенотипом CD3+CD4+CD25+hiCD127- осуществляли в гейте CD4+-лимфоцитов; aнализ структуры CD8+-лимфоцитов (эффекторные лимфоциты, эффекторные клетки памяти, регуляторные Т-лимфоциты, наивные лимфоциты) осуществляли в гейте CD8+-лимфоцитов; также анализировали особенности экспрессии активационных, костимулирующих, адгезивных и цитотоксических молекул (CD25, CD28, HLA-DR, CD11b, Perforin) на Т- и NK-лимфоцитах. В качестве контрольных значений использованы аналогичные показатели периферической крови доноров, опубликованные сотрудниками ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России [23].

Полученные результаты подвергали статистической обработке. Количественные показатели представлены как среднее и стандартное отклонение (M±SD). Статистический анализ включал определение критерия Шапиро — Уилка, парного t-теста и был проведен с использованием программы Exel.

Результаты исследования

Синдром вторичной клинической неэффективности зафиксирован у 15 (11,53%) из 130 пациентов, получающих ГИБТ препаратом нетакимаб в период 3-летнего наблюдения. Среднее время развития синдрома от начала ГИБТ составило 64,20±8,75 нед.

Согласно критериям включения, невключения и исключения в исследовании приняли участие 12 пациентов (трое отказались от участия). Всем пациентам проведено обследование для определения титров АЛА к препарату нетакимаб, при этом ни в одном случае не были определены титры антител, превышающие диагностические значения. Отсутствие АЛА, а также проведенный анализ анамнестических данных (исключение острых инфекционных процессов, резкого изменения массы тела, нарушения режимов введения препарата и подобных событий) позволяют рассматривать активацию альтернативных иммунопатологических механизмов развития заболевания как наиболее вероятную причину возникновения синдрома вторичной клинической неэффективности ГИБТ псориаза в исследуемой группе.

Таким образом, в исследование было включено 9 (75%) мужчин и 3 (25%) женщины, средний возраст пациентов составил 43±2,3 года, самому молодому пациенту было 30 лет, самому старшему — 65 лет. У 3 (25%) пациентов зарегистрирована гипертоническая болезнь, у 2 (16,6%) — избыточная масса тела, у 2 (16,6%) — сахарный диабет 2 типа. Средний индекс PASI у пациентов с развившимся «эффектом ускользания» перед инициацией ГИБТ составил 21,2±2,8, перед началом исследования (зарегистрирован «эффект ускользания») — 12,4±2,6.

Для оценки клинической эффективности двух курсов ЭФХТ проведен анализ динамики индекса PASI. После первой процедуры ЭФХТ средний индекс PASI составлял 10,9±2,6, после второй — 7,8±2,0. Ввиду нормального распределения разницы между показателями до и после терапии (проверено с использованием критерия Шапиро — Уилка, p=0,665) для сравнения использовали параметрический парный t-тест. Результаты анализа показали достоверное снижение PASI после завершения двух курсов ЭФХТ (p=0,00000107), что свидетельствует о статистически значимом клиническом улучшении (рис. 2).

Рис. 2. Значения индекса PASI до и после курса ЭФХТ у пациентов с синдромом ускользания клинического эффекта. На рисунке каждая точка отражает индивидуальную динамику одного пациента Fig. 2. PASI values in patients with escape syndrome before and after th

Спустя 2 мес. после проведения последнего курса ЭФХТ положительный эффект от проводимой терапии сохранялся у 11 (91,6%) из 12 пациентов. Спустя 6 мес. у 10 из 12 пациентов сохраняется положительный эффект, средний индекс PASI составил 8,5±1,9; у 2 (16,6%) пациентов отмечено ухудшение — индекс PASI вернулся к значениям во время определения «эффекта ускользания», у 1 пациента отмечено прогрессирующее ухудшение — проведена смена препарата для ГИБТ.

С целью оценки иммунологических механизмов эффективности ЭФХТ был проведен анализ популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (см. таблицу).

Таблица. Показатели субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови у больных псориазом при приме- нении ЭФХТ, % клеток, М±SD Table. Subpopulation profile indicators of peripheral blood lymphocytes in patients with psoriasis who underwent ECP, %

По результатам проведенного анализа выявлено статистически значимое повышение относительного содержания популяций Т-лимфоцитов (CD3+), при отсутствии различий в популяции В-лимфоцитов (CD19+) периферической крови по сравнению с нормальными показателями и вне зависимости от сроков иммунологического мониторинга при проведении ЭФХТ. На этом фоне содержание популяции NK-клеток (CD3-CD16+CD56+) на всех этапах проведения ЭФХТ и через 2 мес. после ее окончания определялось значительно ниже нормальных значений.

Исходно до проведения процедур ЭФХТ у пациентов выявлено значительное (р=0,0035) увеличение доли одной из минорных эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов — NKT-клеток (CD3+CD16+CD56+) по сравнению с нормальными показателями, непосредственно после проведения ЭФХТ этот показатель снижался до нормальных значений с некоторым ростом через 2 мес. после окончания процедур. Содержание Т-хелперной (CD3+CD4+) и Т-цитотоксической (CD3+CD8+) субпопуляций лимфоцитов за весь период наблюдения не отличалось от контрольных значений.

Необходимо отметить, что у пациентов с псориазом до начала ЭФХТ и через 2 мес. после ее окончания наблюдалось выраженное (почти в 3 раза) (р<0,001) увеличение относительного числа Т-хелперных лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИЛ-2 (CD4+CD25+) по сравнению с контрольными показателями, что может свидетельствовать о существенной активации Т-хелперного звена лимфоцитов как до процедуры, так и под влиянием ЭФХТ. С другой стороны, нами не выявлено значительного увеличения содержания Т-лимфоцитов, экспрессирующих поздний маркер активации, — активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+). Уровень этих клеток статистически значимо не отличался в течение всего периода применения ЭФХТ от аналогичного показателя у здоровых лиц.

До начала применения ЭФХТ в составе CD8+-лимфоцитов было выявлено преобладание популяции наивных Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+CD28+CD11b-, содержание которых незначительно превышало нормальные значения, но уже после 1-го курса ЭФХТ и после 2 мес. наблюдения уровень этих клеток значительно снизился по сравнению с исходным (р<0,001). Учитывая большую вариабельность значений этого показателя в группе доноров, данные изменения, несмотря на статистически значимые отличия, сложно интерпретировать. По данным ряда авторов, дифференцировка CD8+-лимфоцитов в эффекторные (цитотоксические) клетки характеризуется позитивной экспрессией молекулы CD11b и высокой цитотоксической активностью [24, 25]. NK-клетки, позитивные по CD11b, обладают высокой цитолитической активностью, в то время как у негативных по CD11b NK-лимфоцитов цитотоксическая активность практически отсутствует [26]. Таким образом, повышение доли CD11b+-лимфоцитов в периферической крови является отражением высокой цитотоксической активности эффекторных субпопуляций.

Второй по численности популяцией CD8+-лимфоцитов оказалась популяция цитотоксических клеток-эффекторов терминальной стадии дифференцировки (CD8+CD28-CD11b+), процентное содержание которых статистически значимо не отличалось от показателей доноров ни до начала, ни после проведения ЭФХТ.

Исходное содержание регуляторных CD8+CD28-CD11b--лимфоцитов у пациентов было незначительно сниженным до 1-го курса ЭФХТ по сравнению с нормальными значениями, затем существенно (р=0,011) повысилось ко 2-му курсу ЭФХТ, и по прошествии 2 мес. ЭФХТ не отличалось статистически от показателей контрольной группы. Индуцированные регуляторные CD8+CD28-CD11b--лимфоциты проявляют супрессивную активность и играют значимую роль в развитии иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных пациентов [27] и при онкологических заболеваниях [28–30].

Содержание субпопуляции эффекторных клеток ранней активации и памяти (CD8+CD28+CD11b+) статистически значимо не отличалось от нормальных показателей при проведении ЭФХТ на всех этапах наблюдения.

Одним из основных критериев оценки функциональной активности эффекторных клеток периферической крови (NK-клеток и CD8+-лимфоцитов) является детекция внутриклеточной экспрессии порообразующего белка цитолитических гранул — перфорина в цитоплазме этих клеток. В анализируемой группе пациентов нами выявлено выраженное снижение относительного числа NK-клеток, содержащих перфорин (CD16+Perforin+) как до, так и после проведения ЭФХТ по сравнению с контрольными значениями. Таким образом, в циркуляции имеет место не только снижение количественных показателей NK-клеток, возможно вследствие их перераспределения, но и их функциональная несостоятельность, не модулируемая проведением процедуры ЭФХТ. Содержание CD8+Perforin+-лимфоцитов исходно до проведения ЭФХТ было достоверно повышено по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,014), и оставалось достоверно высоким ко 2-му курсу терапии и далее через 2 мес. после окончания 2-го курса терапии, значимо превышая контрольные параметры (р<0,001).

Обсуждение

Полученные в ходе исследования данные о применении метода ЭФХТ у пациентов с синдромом вторичной клинической неэффективности ГИБТ препаратом нетакимаб показывают выраженную статистически значимую (p=0,00000107) зависимость проведения процедур ЭФХТ и клинического улучшения течения заболевания по индексу PASI, что подтверждает эффективность применения ЭФХТ у данного контингента пациентов в ближайшем периоде (снижение PASI на 37,1±3,8% после окончания двух курсов ЭФХТ), с некоторым снижением эффективности в отдаленной перспективе (повышение PASI на 8,3±3,8% относительно достигнутого значения через 6 мес. после окончания двух курсов ЭФХТ).

При анализе иммунологических показателей до применения ЭФХТ было выявлено выраженное снижение относительного количества NK-клеток и нарушение их функциональной активности, определяемой по внутриклеточной экспрессии белка перфорина, в то время как содержание популяций Т- и В-лимфоцитов не отличалось от показателей здоровых доноров. NK-клетки — основная популяция цитотоксических лимфоцитов врожденного иммунитета, принимающая активное участие в противовирусном и противоопухолевом иммунном ответе. Установлено, что помимо прямого цитотоксического действия на клетки-мишени, NK-клетки могут проявлять иммунорегуляторные свойства и способны не только стимулировать, но и подавлять активность CD4+- и CD8+-клеток, используя перфорин-зависимый, цитокин-зависимый, в том числе рецептор-опосредованные (рецепторы 2B4, NKG2D и NKp46) механизмы супрессии [31–35].

По данным ряда авторов [36], NK-клетки играют важную роль в развитии псориаза. Генетическая предрасположенность к этому заболеванию связана именно с NK-клетками и ассоциирована с экспрессией молекулы HLA-Cw6, которая распознается KIR-рецепторами NK-клеток. Вероятно, снижение содержания NK-клеток в циркуляции связано с перераспределением их в псориатические бляшки в результате взаимодействия хемокиновых рецепторов CXCR3 и CCL5 с активированными кератиноцитами, что является основным механизмом миграции NK-клеток из крови в кожу [37].

Также нами было отмечено существенное (р<0,001) увеличение относительного числа Т-хелперных лимфоцитов, экспрессирующих рецептор к ИЛ-2 (CD4+CD25+), по сравнению с показателями пациентов контрольной группы до начала ЭФХТ, что коррелировало с выраженным увеличением содержания Т-регуляторных клеток с фенотипом CD4+CD25+hi+CD127-. Позитивное значение увеличения числа активированных CD4+CD25+ Т-лимфоцитов вполне закономерно, так как экспрессия α-цепи рецептора (CD25) указывает на формирование на поверхности Т-клеток высокоаффинного рецептора ИЛ-2, который играет ключевую роль в запуске пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов в ответ на активационные сигналы, т. е. в формировании эффективного иммунного ответа [38, 39].

Необходимо отметить, что до начала применения ЭФХТ у пациентов, в составе CD8+-лимфоцитов выявлено преобладание популяции наивных Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+CD28+CD11b-. Доли цитотоксических клеток-эффекторов терминальной стадии дифференцировки (CD8+CD28-CD11b+) и эффекторных клеток ранней активации и памяти (CD8+CD28+CD11b+) статистически не отличались от нормальных показателей. Содержание регуляторных CD8+CD28-CD11b--лимфоцитов было незначительно сниженным до 1-го курса ЭФХТ по сравнению с нормальными значениями. На этом фоне относительное количество CD8+Perforin-позитивных клеток характеризовалось значительной вариабельностью и достоверно превышало контрольные параметры. Популяция CD8+Perforin+-лимфоцитов включает в свой состав Т-, NK- и NKT-клетки. Согласно данным литературы наиболее выраженная статистически значимая положительная корреляция количества CD8+Perforin+-лимфоцитов отмечалась как с цитотоксическими CD8+CD11b+CD28-Т-лимфоцитами, так и с NKT-клетками (CD3+CD16+CD56+) [40].

В целом применение метода ЭФХТ в исследуемой когорте пациентов оказывало разнонаправленный эффект на параметры клеточного адаптивного и врожденного иммунитета. Нами не отмечено изменений линейных показателей популяционного (Т-, В-, NK) и субпопуляционного (CD4+ и CD8+) состава Т-лимфоцитов. Под действием ЭФХТ значительно сниженное относительное количество NK-клеток и нарушение их функциональной активности существенно не изменялось, но отмечалась нормализация уровня эффекторной субпопуляции NKT-клеток. Уровень CD3+HLA-DR+ лимфоцитов периферической крови существенно не отличался от показателей доноров на всем протяжении ЭФХТ, но имела место значительная активация Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов по экспрессии рецептора к ИЛ-2 (ранний маркер активации) и увеличению в их составе содержания Т-регуляторных клеток с фенотипом CD4+CD25+hiCD127-. Таким образом, повышение числа CD4+CD25+-лимфоцитов в группе исследуемых пациентов после проведенной ЭФХТ, скорее всего, было обусловлено регуляторными CD4+CD25+CD127--лимфоцитами, которые супрессируют избыточный иммунный ответ и индуцируют толерогенный эффект. Действие ЭФХТ на структуру CD8+-лимфоцитов выражалось в нормализации пула исходно увеличенных наивных CD8+CD28+CD11b--лимфоцитов, отражающих избыточное количество малодифференцированных CD8+-клеток. Применение метода ЭФХТ продемонстрировало также значительное увеличение и последующую нормализацию содержания регуляторной субпопуляции CD8+CD28-CD11b-лимфоцитов — индуцированных Т-регуляторных клеток, также играющих важную роль в реализации механизмов периферической толерантности. Статистически значимое увеличение содержания CD8+Perforin+-лимфоцитов в результате действия ЭФХТ и после 2 мес. наблюдения на фоне сниженной функциональной активности NK-клеток может свидетельствовать о компенсаторной активации эффекторного звена адаптивного Т-клеточного иммунитета.

Ограничения исследования. Следует отметить, что интерпретация полученных иммунологических данных носит предварительный характер. Размер выборки был ограниченным (n=12), а спектр доступных иммунологических показателей — неисчерпывающим. В частности, не проводили прямое определение клеток Th17-подтипа, играющих ключевую роль в патогенезе псориаза. Тем не менее по полученным нами данным была зафиксирована динамика ряда параметров, позволяющая с уверенностью говорить о формировании системного иммунного сдвига под влиянием проведенной терапии. Полученные данные дают общее представление о направлениях иммунных изменений, однако не претендуют на абсолютную достоверность и требуют подтверждения в более масштабных и методологически расширенных исследованиях.

Заключение

На фоне достигнутых хороших клинических результатов ЭФХТ пациентов в отношении вторичной клинической неэффективности ГИБТ псориаза, по результатам анализа данных иммунологического мониторинга, наиболее значимыми изменениями являлись:

нормализация относительного содержания эффекторной субпопуляции NKT-клеток (CD3+CD16+CD56+) в сочетании с усилением цитотоксической активности CD8+-лимфоцитов (включающих цитотоксическую субпопуляцию (CD11b+CD28-) и NKT-лимфоциты (CD3+CD16+CD56+)) на фоне количественного дефицита и сниженной цитотоксической активности клеток врожденного иммунитета — NK-клеток в циркуляции. Этот факт может отражать компенсаторную реакцию эффекторного звена клеток адаптивного иммунитета;
структурирование пула CD8+-лимфоцитов периферической крови: нормализация исходно увеличенного количества малодифференцированных наивных CD8+CD28+CD11b-лимфоцитов и нормализация исходно сниженного числа индуцированных регуляторных CD8+CD28-CD11b-лимфоцитов;
восстановление иммунологической толерантности: выраженное увеличение содержания Т-регуляторных клеток с фенотипом CD4+CD25hi+CD127- и нормализация содержания субпопуляции CD8+CD28-CD11b-лимфоцитов — индуцированных Т-регуляторных клеток, поддерживающих периферическую иммунологическую толерантность.

Восстановление иммунологической толерантности можно рассматривать в качестве одного из ключевых эффектов при терапии аутоиммунных состояний, особенно значимого при вторичной неэффективности таргетных препаратов, когда воспалительный каскад может переключаться на альтернативные, неингибируемые, звенья иммунного ответа. T-регуляторные клетки при этом могут играть решающую роль в поддержании иммунного гомеостаза, подавлении воспаления и предотвращении избыточной активности эффекторных звеньев иммунитета. Последняя функция Т-регуляторных клеток, к сожалению, не была продемонстрирована нашими результатами в полном объеме, возможно, вследствие недостаточного количества наблюдений.

Таким образом, полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что ЭФХТ может эффективно модулировать не только основной ИЛ-17-зависимый путь воспаления, но и подавлять альтернативные воспалительные каскады, включая цитотоксические, а также поддерживать состояние периферической иммунологической толерантности. Это позволяет рассматривать ЭФХТ в качестве перспективной стратегии в терапии псориаза у пациентов с утратой ответа на ГИБП.

Сведения об авторах:

Баранов Илья Алексеевич — младший научный сотрудник отделения дерматовенерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0009-0006-1225-0420

Сон Валерия Константиновна — врач-дерматовенеролог ООО «ЭЙЧ-КЛИНИК»; 127083, Россия, г. Москва, ул. 8 Марта, д. 6А, стр. 1; ORCID iD 0009-0009-9728-3679

Молочков Антон Владимирович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0002-6456-998X

Пиховкина Марина Викторовна — врач-трансфузиолог заведующая отделением переливания крови ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0009-0005-3524-6304

Чуксина Юлия Юрьевна — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории биомедицинских методов исследования ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2;. ORCID iD 0000-0002-4393-1759

Гуреева Марина Александрована — к.м.н., ассистент кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0000-0001-8212-6210

Елизавета Дмитриевна Филоненко — аспирант кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2; ORCID iD 0009-0003-5831-4977

Егорова Руфь Даниловна — клинический ординатор курса дерматологии при кафедре пластической и эстетической хирургии ФГБУ ФНКЦ ФМБА России; 115682, Россия, г. Москва, Ореховый бульвар, д. 28; ORCID iD 0009-0001-9048-244Х

Контактная информация: Баранов Илья Алексеевич, e-mail: ilya.baranov98@inbox.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 24.03.2026.

Поступила после рецензирования 16.04.2026.

Принята в печать 13.05.2026.

About the authors:

Ilya A. Baranov — Junior Scientific Officer at the Department of Dermatovenerology, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0009-0006-1225-0420

Valeria K. Son — Dermatovenerologist, H-CLINIC LLC; 6A, bldg. 1, 8 Marta str., Moscow, 127083, Russian Federation; ORCID iD 0009-0009-9728-3679

Anton V. Molochkov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Dermatovenerology and Dermatooncology of the Faculty of Advanced Medical Training, Moscow

Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6456-998X

Marina V. Pikhovkina — Transfusiologist, Head of the Blood Transfusion Department, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0009-0005-3524-6304

Yulia Yu. Chuksina — C. Sc. (Med.), Senior Scientific Officer at the Laboratory of Biomedical Test Methods, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4393-1759

Marina A. Gureeva — C. Sc. (Med.), Teaching Assistant at the Department of Dermatovenerology and Dermatooncology, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8212-6210

Elizaveta D. Filonenko — Postgraduate Student at the Department of Dermatovenerology and Dermatooncology, Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2, Shchepkin str., Moscow, 129110, Russian Federation; ORCID iD 0009-0003-5831-4977

Ruth D. Egorova — Clinical Resident of the Dermatology Course at the Department of Plastic and Aesthetic Surgery, Federal Scientific and Clinical Center of the Federal Medical Biological Agency of Russia; 28, Orekhovyy blvd., Moscow, 115682, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-9048-244X

Contact information: Ilya A. Baranov, e-mail: ilya.baranov98@inbox.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 24.03.2026.

Revised 16.04.2026.

Accepted 13.05.2026.

¹WHO. Global report on psoriasis. Geneva: World Health Organization, 2016.

²Netakimab [package insert]. Moscow: BIOCAD; 2023 Feb 10. Registration No. LP-005439.

1. Дерматология по Фицпатрику. В 4 т (комплект). Под ред. Кана С., Амагаи М., Брукнер А.Л. и др. Пер. под ред. Н.Н. Потекаева. Т. 1. Главы 1–60. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2025. Kang S., Amagai M., Bruckner A.L. et al., eds. Fitzpatrick's dermatology. Translated from English under the editorship of N.N. Potekaev. Vol. 1. Chapters 1–60. M.: GEOTAR-Media; 2025 (in Russ.).
2. Singh R., Koppu S., Perche P.O., Feldman S.R. The Cytokine Mediated Molecular Pathophysiology of Psoriasis and Its Clinical Implications. Int J Mol Sci. 2021;22(23):12793. DOI: 10.3390/ijms222312793
3. Lee H.J., Kim M. Challenges and Future Trends in the Treatment of Psoriasis. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13313. DOI: 10.3390/ijms241713313
4. Бакулев А.Л. Современные проблемы генно-инженерной биологической терапии больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии. 2020;97(2):51–57. DOI: 10.25208/vdv1109. Bakulev A.L. The Actual Challenges of Biologics Treatment in Patients with Psoriasis. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2020;97(2):51–57 (in Russ.) DOI: 10.25208/vdv1109
5. Egeberg A., Rosenø N.A., Aagaard D. et al. Drug survival of biologics and novel immunomodulators for rheumatoid arthritis, axial spondyloarthritis, psoriatic arthritis, and psoriasis: a nationwide cohort study from the DANBIO and DERMBIO registries. Semin Arthritis Rheum. 2022;53:151979. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2022.151979
6. Vide J., Magina S. Moderate to severe psoriasis treatment challenges through the era of biological drugs. An Bras Dermatol. 2017;92(5):668–674. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20175603
7. Khalid J.M., Globe G., Fox K.M. et al. Treatment and referral patterns for psoriasis in United Kingdom primary care: a retrospective cohort study. BMC Dermatol. 2013;13:9. DOI: 10.1186/1471-5945-13-9
8. Gao Y., Yao X., Zhai Y. et al. Single cell transcriptional zonation of human psoriasis skin identifies an alternative immunoregulatory axis conducted by skin resident cells. Cell Death Dis. 2021;12:450. DOI: 10.1038/s41419-021-03724-6
9. Theoharides T.C., Alysandratos K.D., Angelidou A. et al. IL-33 augments substance P-induced VEGF secretion from human mast cells and is increased in psoriatic skin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(9):4448–4453. DOI: 10.1186/1742-2094-10-46
10. Madonna S., Girolomoni G., Dinarello C.A., Albanesi C. The significance of IL-36 hyperactivation and IL-36R targeting in psoriasis. Int J Mol Sci. 2019;20(12):3318. DOI: 10.3390/ijms20133318
11. Suzuki K., Tanaka K., Nishida E. et al. NF-κB1 contributes to imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation by inducing Vγ4(+)Vδ4(+)γδT17 cells. J Invest Dermatol. 2022;142(7):1639–1649.e1635. DOI: 10.1016/j.jid.2021.11.004
12. Yu X.J., Li C.Y., Dai H.Y. et al. Expression and localization of the activated mitogen-activated protein kinase in lesional psoriatic skin. Exp Mol Pathol. 2007;83(3):413–418. DOI: 10.1016/j.yexmp.2007.05.002
13. Mellett M., Wilson C.L., Billi A.C. et al. CARD14 gain-of-function mutation alone is sufficient to drive IL-23/IL-17-mediated psoriasiform skin inflammation in vivo. J Invest Dermatol. 2018;138(7):2010–2023. DOI: 10.1016/j.jid.2018.03.1525
14. Winthrop K.L. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(5):234–243. DOI: 10.1038/nrrheum.2017.23
15. Lian N., Chen Y., Chen S. et al. Gasdermin D-mediated keratinocyte pyroptosis as a key step in psoriasis pathogenesis. Cell Death Dis. 2023;14(9):595. DOI: 10.1038/s41419-023-06094-3
16. Lian N., Zhang L., Chen M. Tumor necrosis factors-α inhibition-induced paradoxical psoriasis: A case series and literature review. Dermatol Ther. 2020;33(6):e14225. DOI: 10.1111/dth.14225
17. Valenzuela F., Flores R. Immunogenicity to biological drugs in psoriasis and psoriatic arthritis. Clinics (Sao Paulo). 2021;76:e3015. DOI: 10.6061/clinics/2021/e3015
18. Esme P., Coban S.N., Ugur B. et al. A case of psoriasis successfully treated by extracorporeal photopheresis during COVID-19 pandemic. Transfus Apher Sci. 2021;60(5):103200. DOI: 10.1016/j.transci.2021.103200
19. Кильдюшевский А.В.. Ермилова А.И. Экстракорпоральная фотохимиотерапия в комплексном лечении псориаза. Альманах клинической медицины. Kil'dyushevskiy A.V., Ermilova A.I. Extracorporeal photochemotherapy in the complex treatment of psoriasis. Almanac of Clinical Medicine. 2006;(9):183–186 (in Russ.).
20. Якубовская Е.С., Молочков В.А., Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В. Экстракорпоральная фотохимиотерапия при псориазе и псориатическом артрите. Альманах клинической медицины. 2016;44(1):18–27. DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-1-18-27. Yakubovskaya E.S., Molochkov V.A., Kil'dyushevskiy A.V., Karzanov O.V. Extracorporeal photochemotherapy in psoriasis and psoriatic arthritis. Almanac of Clinical Medicine. 2016;44(1):18–27 (in Russ.). DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-1-18-27
21. Кильдюшевский А.В., Молочков В.А., Митина Т.А., Мойсюк Я.Г., Молочков А.В. Экстракорпоральный фотоферез — неспецифический метод иммунотерапии аутоиммунных заболеваний и Т-клеточной лимфомы кожи (обзор литературы и собственные исследования). Альманах клинической медицины. 2019;47(5):419–434. 10.18786/2072-0505-2019-47-061. Kil'dyushevskiy A.V., Molochkov V.A., Mitina T.A. et al. Extracorporeal photopheresis as a non-specific immune therapy of autoimmune diseases and skin T-cell lymphoma (a review of the literature and own studies). Almanac of Clinical Medicine. 2019;47(5):419–434 (in Russ.). DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-061
22. Баранов И.А., Молочков А.В., Пиховкина М.В. и др. Экстракорпоральная фотохимиотерапия при вторичной клинической неэффективности нетакимаба у больных псориазом: описание клинических случаев. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2026;29(1):80–89. DOI: 10.17816/dv688497. Baranov I.A., Molochkov A.V., Pikhovkina M.V. et al. Extracorporeal photochemotherapy in secondary clinical non-responsiveness to netakimab in psoriasis patients: case reports. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2026;29(1):80–89 (in Russ.). DOI: 10.17816/dv688497
23. Борунова А.А., Заботина Т.Н., Шоуа Э.К. и др. Субпопуляционная структура лимфоцитов периферической крови доноров. Российский биотерапевтический журнал. 2020;19(4):54–64. DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-54-64. Borunova A.A., Zabotina T.N., Shoua E.K. et al. Subpopulation structure of peripheral blood lymphocytes of donors. Russian Journal of Biotherapy. 2020;19(4):54–64 (in Russ.). DOI: 10.17650/1726-9784-2020-19-4-54-64
24. Fiorentini S., Licenziati S., Alessandri G. et al. CD11b expression identifies CD8+CD28+ T lymphocytes with phenotype and function of both naive/memory and effector cells. J Immunol. 2001;166(2):900–907. DOI: 10.4049/JIMMUNOL.166.2.900
25. Christensen J.E., Andreasen S.O., Christensen J.P., Thomsen A.R. CD11b expression as a marker to distinguish between recently activated effector CD8(+) T cells and memory cells. Int Immunol. 2001;13(4):593–600. PMID: 11282998.
26. Fu B., Tian Z., Wei H. Subsets of human natural killer cells and their regulatory effects. Immunology. 2014;141(4):483–489. DOI: 10.1111/imm.12224
27. Caruso A., Fiorentini S., Licenziati S. et al. Expansion of rare CD8+ CD28- CD11b- T cells with impaired effector functions in HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;24(5):465–474. PMID: 11035618.
28. Huff W.X., Kwon J.H., Henriquez M. et al. The evolving role of CD8+CD28- immunosenescent T cells in cancer immunology. Int J Mol Sci. 2019;20(11):2810. DOI: 10.3390/ijms20112810
29. Chen X., Liu Q., Xiang A.P. CD8+CD28- T cells: Not only age-related cells but a subset of regulatory T cells. Cell Mol Immunol. 2018;15:734–736. DOI: 10.1038/cmi.2017.153
30. Song Q., Ren J., Zhou X. et al. Circulating CD8+CD28- suppressor T cells tied to poorer prognosis among metastatic breast cancer patients receiving adoptive T-cell therapy: a cohort study. Cytotherapy. 2018;20(1):126–133.
31. Neo S.Y., Yang Y., Record J. et al. CD73 immune checkpoint defines regulatory NK cells within the tumor microenvironment. J Clin Invest. 2020;130(3):1185–1198. DOI: 10.1172/JCI128895
32. Chen T., Zhang T., Liu C. et al. NK cells suppress CD8(+) T cell immunity via NKG2D in severe aplastic anemia. Cell Immunol. 2019;335:6–14. DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.10.004
33. Crouse J., Xu H.C., Lang P.A., Oxenius A. NK cells regulating T cell responses: mechanisms and outcome. Trends Immunol. 2015;36(1):49–58. DOI: 10.1016/j.it.2014.11.001
34. Morandi F., Horenstein A.L., Chillemi A. et al. CD56brightCD16-NK cells produce adenosine through a CD38-mediated pathway and act as regulatory cells inhibiting autologous CD4+ T cell proliferation. J Immunol. 2015;195(3):965–972. DOI: 10.4049/jimmunol.1500591
35. Pallmer K., Barnstorf I., Baumann N.S. et al. NK cells negatively regulate CD8 T cells via natural cytotoxicity receptor (NCR) 1 during LCMV infection. PLoS Pathog. 2019;15(4):e1007725. DOI: 10.1371/journal.ppat.1007725
36. Tobin A.M., Lynch L., Kirby B., O'Farrelly C. Natural killer cells in psoriasis. J Innate Immun. 2011;3:403–410. DOI: 10.1159/000328011
37. Ottaviani C., Nasorri F., Bedini C. et al. CD56brightCD16(-) NK cells accumulate in psoriatic skin in response to CXCL10 and CCL5 and exacerbate skin inflammation. Eur J Immunol. 2006;36:118–128. DOI: 10.1002/eji.200535243
38. Ellery J.M., Nicholls P.J. Possible mechanism for the alpha subunit of the interleukin-2 receptor (CD25) to influence interleukin-2 receptor signal transduction. Immunol Cell Biol. 2002;80(4):351–357. DOI: 10.1046/j.1440-1711.2002.01097.x
39. Benczik M., Gaffen S.L. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes. Immunol Invest. 2004;33(2):109–142. DOI: 10.1081/imm-12003073233
40. Заботина Т.Н., Черткова А.И., Циклаури В.Т. и др. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и инфильтрирующих опухоль у больных плоскоклеточным раком головы и шеи. Иммунология. 2019;40(3):10–19. DOI: 10.24411/0206-4952-2019-13002. Zabotina T.N., Chertkova A.I., Tsiklauri V.T. et al. Features of peripheral blood lymphocytes and tumor infiltrating lymphocytes subpopulations in patients with squamous cell head and neck cancer. Immunologiya. 2019;40(3):10–19 (in Russ.). DOI: 10.24411/0206-4952-2019-13002