Введение

Одна из главных задач XXI в. — это борьба со старением, определяемым как набор физиологических механизмов, изменяющих физические и интеллектуальные способности человека. Старение кожи — лишь одна, видимая часть этого процесса. Оно связано с серьезными дефектами заживления, частично обусловленными изменением биомеханических свойств клеток кожи [1]. Понимание механизмов старения кожи человека требует глубоких знаний в области молекулярных и функциональных свойств различных типов клеток кожи [2]. Нарушение барьерной функции в стареющей коже объясняется дефектами обновления и дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, в частности связанными с аномальной экспрессией микроРНК, регулирующей клеточную смерть и аутофагию [3].

Кожа — самая обширная ткань в человеческом организме. Как и многие другие органы, с возрастом кожа, как эпидермис, так и дерма, подвергается постепенной атрофии. Это в первую очередь связано с уменьшением количества эпидермальных стволовых клеток (СК) и коллагена — основного структурного белка в организме человека [4]. Секвенирование РНК отдельных клеток и пространственная транскриптомика позволяют получить уникальные данные о клеточных и молекулярных путях, участвующих в процессах старения и регенерации кожи человека. Стареющие клетки — это отдельные клетки, которые необратимо останавливают свой клеточный цикл и могут накапливаться на протяжении всей жизни человека [5]. Эпидермис и придатки кожи постоянно обновляются на протяжении всей жизни. Нарушение межклеточной координации между различными типами клеток способствует возрастному снижению иммунной функции эпидермиса и нарушению пигментации [6].

Цель обзора: на основе анализа литературы синтезировать современные представления о патофизиологии старения эпидермиса, акцентируя внимание на взаимосвязи между структурными изменениями и утратой специфических функций.

Материал и методы

Проведен систематический поиск публикаций в базах данных PubMed/MEDLINE, Web of Science, eLibrary за период 2020–2025 гг. Поисковые запросы включали: "keratinocytes", "epidermis", "skin aging", "photoaging", "ultraviolet influence", "keratinization process", "hyperkeratosis". Критерии включения: систематические обзоры, метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), проспективные и ретроспективные когортные исследования, опубликованные на английском и русском языках. Критерии исключения: описания отдельных случаев, материалы конференций, дублирующие публикации, исследования на животных, не имеющие клинической значимости. В результате в анализ было включено 52 публикации.

Хронологическое старение характеризуется прогрессирующим истончением эпидермиса (на 10–50% в зависимости от локализации), что связано со снижением пролиферативной активности и уменьшением количества рядов клеток в ростковом слое [7]. Наиболее значимым морфологическим маркером является сглаживание дермо-эпидермального соединения (DEJ) — уменьшение высоты и числа ретейновых гребней (сосочков) [8]. Это приводит к резкому сокращению площади контакта и, как следствие, ухудшению обмена питательными веществами и сигнальными молекулами между эпидермисом и дермой, а также к снижению упругости кожи [9]. При фотостарении картина более гетерогенна: на фоне общей атрофии могут наблюдаться зоны акантоза, гипер- или гипопигментации и выраженный эластоз подлежащей дермы [10].

Снижение пролиферативного потенциала базальных кератиноцитов напрямую коррелирует с увеличением продолжительности клеточного цикла и нарушением ответа на митогенные стимулы [11]. Транскриптомные исследования выявили дисрегуляцию ключевых сигнальных путей, регулирующих судьбу клеток: Notch, Wnt, TGF-β и p53 [12]. Нарушение процесса дифференцировки кератиноцитов проявляется в изменении экспрессии и пространственной организации структурных белков: кератинов K1/K10, филаггрина, инволюкрина, лорикрина [13]. Это ведет к формированию неполноценного рогового слоя с нарушенной организацией липидных пластов и корнеодесмосом [14].

Хронологическое старение характеризуется общим снижением метаболической активности и атрофией кожи, появлением сенесцентных кератиноцитов — клеток, которые переходт в состояние старения (senescence). Такие клетки утрачивают способность к делению, но становятся резистентными к апоптозу и накапливаются в тканях [15]. Они секретируют провоспалительные факторы (SASP — senescence-associated secretory phenotype — секреторный фенотип, ассоциированный со старением), которые негативно влияют на микроокружение и способствуют хроническому вялотекущему воспалению [16].

В отличие от хронологического старения, хроническое воздействие УФ-излучения индуцирует, по крайней мере на начальных этапах, гипертрофический репаративный ответ. Фотостарение может приводить к утолщению эпидермиса, что является попыткой защитить нижележащие слои от повреждения. Под действием солнечного света происходит компенсаторное утолщение рогового слоя (stratum corneum), что обеспечивает естественное усиление фотопротекции примерно в 2 раза. В ответ на повреждение может нарушаться процесс созревания кератиноцитов, что приводит к появлению очагов паракератоза (задержки ядер в роговом слое) и дискератоза. Накопление сенесцентных клеток — один из ключевых драйверов старения [17].

Таким образом, изменение процесса кератинизации является неотъемлемой частью как хронологического старения, так и фотостарения. Возрастные изменения проявляются в двух основных фенотипах: атрофия (истончение) при хроностарении и диспластический гиперкератоз при фотоповреждении [18]. Ключевую роль в этих процессах играют сенесцентные кератиноциты, нарушение кальциевого градиента и дисбаланс между пролиферацией, дифференцировкой и десквамацией. Сенесцентные кератиноциты не только перестают правильно делиться и дифференцироваться, но и активно изменяют среду вокруг себя [19]. Они секретируют провоспалительные цитокины, матриксные металлопротеиназы (ММП) и другие факторы, которые могут нарушать сигнальные пути, необходимые для нормальной кератинизации, и способствовать развитию возраст-ассоциированного гиперкератоза [20].

Понимание этих механизмов открывает перспективы для разработки новых терапевтических стратегий. Будущие исследования, в том числе с использованием сложных 3D-моделей кожи и направленные на изучение роли микробиома и гликозаминогликанов, будут нацелены на поиск мишеней для сенолитиков (препаратов, удаляющих сенесцентные клетки), модуляторов дифференцировки кератиноцитов с высокой селективностью воздействия и средств, восстанавливающих правильную архитектонику эпидермиса [21].

Общее количество меланоцитов уменьшается примерно на 8–20% за десятилетие, а оставшиеся клетки гипертрофируются и распределяются неравномерно, что клинически проявляется в виде возникновения очагов дисхромии, сенильного лентиго и гипомеланоза [22]. Явление дисхромии представляет собой неравномерное распределение меланоцитов и нарушение накопления пигмента, что ведет к появлению лентиго, веснушек и участков гипомеланоза [23].

Также с возрастом уменьшается количество клеток Лангерганса. Отмечается снижение их собственной клеточной плотности (до 50%) и антиген-презентирующей функции, редуцирование у них части отростков, что в результате ведет к ослаблению иммунного надзора в коже [24, 25].

Уменьшение количества и плотности сенсорных нервных окончаний в эпидермисе способствует развитию возрастной гипочувствительности [26].

Барьерная функция, в значительной степени определяемая состоянием рогового слоя, с возрастом существенно ослабевает. Во-первых, происходит изменение липидного состава: снижается общее содержание и изменяется соотношение церамидов, холестерина и свободных жирных кислот. Особенно резко падает уровень длинноцепочечных церамидов и увлажняющих факторов — производных филаггрина [27]. Во-вторых, усиливается трансэпидермальная потеря воды (TEWL) и снижается гидратация рогового слоя, что субъективно ощущается как сухость (ксероз) [28]. Также отмечают замедление восстановления эпителиального барьера после повреждения из-за снижения синтетической активности кератиноцитов и нарушения секреции липидов ламеллярными тельцами [29].

Помимо уменьшения числа клеток Лангерганса, наблюдают снижение продукции антимикробных пептидов (кателицидина LL-37, β-дефензинов), что изменяет микробиом кожи и повышает риск инфекций [30]. Также искажается цитокиновый профиль, часто со смещением в сторону слабого хронического воспаления (инфламэйджинг), характеризующегося повышением уровней интерлейкинов (IL) 1β и IL-6, фактора некроза опухоли α (TNF-α) [31].

Нарушение пролиферативного гомеостаза и апоптоз

Баланс между пролиферацией, дифференцировкой и гибелью клеток смещается. Наряду со снижением пролиферации может наблюдаться резистентность к апоптозу в некоторых популяциях кератиноцитов, что способствует накоплению генетически нестабильных клеток [32]. Одновременно повышается чувствительность к УФ-индуцированному апоптозу в других клетках, что также нарушает гомеостаз.

Генерация активных форм кислорода (АФК) под воздействием УФ-излучения является основным естественным механизмом преждевременного старения эпидермиса [36]. УФ может вызывать образование АФК, воздействуя на клеточные компоненты напрямую или посредством механизмов фотосенсибилизации: активации каталазы и повышения синтеза синтазы оксида азота (NOS) — с одной стороны, и снижения экспрессии протеинкиназы С (PKC) — с другой. Также УФ способен модифицировать ДНК и другие хромофоры, что приводит к повышению уровня АФК. При возникновении дисбаланса, связанного с тем, что выработка АФК превышает ресурс антиоксидантных защитных механизмов организма, развивается окислительный стресс [37]. Окислительный стресс вызывает апоптоз, некроз и альтерацию клеток (например, перекисное окисление липидов и фрагментацию ДНК). Степень повышения уровня АФК варьирует в зависимости от внутриклеточного антиоксидантного потенциала клетки, который имеет и генетическую составляющую. Хронический окислительный стресс, обусловленный как эндогенным метаболизмом, так и УФ-излучением, приводит к пероксидации липидов мембран, повреждению белков и накоплению мутаций в ДНК кератиноцитов [20, 38]. Повреждение ДНК, особенно теломерная недостаточность, является мощным индуктором клеточного старения и апоптоза [22, 40]. Но немаловажное значение имеет состояние эволюционного защитного механизма — антиоксидантной системы (АОС), представленной совокупностью биохимических веществ, которые обеспечивают защиту от эндогенного и экзогенного окислительного стресса, удаляя свободные радикалы. К ним, в первую очередь, относят антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутазу, каталазу, глутатионпероксидазу) и неферментативные антиоксидантные молекулы (витамин E, витамин C, глутатион, убихинон). АОС подавляется УФ, так как при воздействии УФ-излучения повышается количество АФК и нарастает оксидативный стресс [41].

Старение эпидермиса сопровождается глобальными перестройками эпигенома: гипометилированием промоторов провоспалительных генов, гиперметилированием промоторов генов, ответственных за пролиферацию и дифференцировку, изменением паттернов модификаций гистонов (например, потерей ацетилирования H4K16) [42]. Эти изменения носят стойкий характер и программируют функциональное состояние клеток.

Низкоуровневое хроническое системное воспаление, характерное для старения всего организма, затрагивает и кожу [43]. Повышенный уровень провоспалительных медиаторов в дерме и эпидермисе способствует прогрессированию дегенеративных изменений и подавляет регенеративные процессы [44].

Роль внеклеточных везикул (экзосом): изучается изменение профиля экзосом, секретируемых стареющими кератиноцитами и фибробластами, и их влияние на межклеточную коммуникацию в коже [45].

Микробиом кожи: установлена связь между возрастными изменениями состава микробиоты, барьерной функцией и локальным иммунитетом [46].

Сенолитики и сеноморфетики: активно тестируются соединения (например, физетин, дазатиниб + кверцетин), способные избирательно элиминировать сенесцентные клетки или подавлять SASP в доклинических моделях старения кожи [47].

Эпигенетическая терапия: исследуются ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC) и ДНК-метилтрансфераз (DNMT) как средств для омоложения эпигенетического ландшафта эпидермальных клеток [48, 49].

Таргетная активация аутофагии: стимуляция этого процесса очистки клетки рассматривается как способ уменьшения внутриклеточного накопления поврежденных компонентов и продления жизни кератиноцитов [50, 51].

Сегодня для борьбы с оксидативным стрессом в коже как наиболее перспективные рассматривают следующие группы средств: антиоксиданты, витамины, а также заместительную гормональную терапию [52]. Применение этих средств приводит к нейтрализации АФК, снижению производства ММП, длительной активации ядерного транскрипционного фактора NFR2 собственной антиоксидантной защитной системы клетки, а также вызывает снижение экспрессии фактора транскрипционного активирующего белка AP1 и ядерного транскрипционного фактора NF-kB, которые замедляют процесс фотостарения кожи (см. рисунок).

Обсуждение

Проведенный анализ современных данных литературы (2020–2025 гг.) позволяет рассматривать старение эпидермиса как динамический, многоуровневый и гетерогенный процесс, управляемый сложным взаимодействием генетических, клеточных и средовых факторов. В последние годы область исследований старения кожи активно расширяется, охватывая как фундаментальные механизмы, так и прикладные аспекты коррекции возрастных изменений. Научные работы фокусируются на роли окислительного стресса, генетических и эпигенетических факторов, воспалительных процессов, а также на разработке воздействующих на них новых профилактических и лечебных методик.

Окислительный стресс остается одним из основных негативных факторов, воздействующих на кожу. С возрастом увеличивается выработка АФК, а уровень ферментативных и неферментативных антиоксидантов снижается. Это приводит к повреждению клеток, ДНК и структур кожи. Накопление конечных продуктов гликирования (AGEs) также способствует старению, влияя на все слои кожи: эпидермис, дерму и подкожную клетчатку. 15]. Изменение липидного состава и организации рогового слоя напрямую связано не только с субъективной сухостью и ксерозом, но и с формированием состояния хронического субклинического воспаления (инфламэйджинга) [20, 34]. Ослабление барьерной функции кожи облегчает проникновение потенциальных антигенов и раздражителей, а сниженная продукция антимикробных пептидов [19] изменяет кожный микробиом [36]. В совокупности это создает персистирующую провоспалительную среду, которая, как показано в последних работах, является не только следствием, но и драйвером дальнейшего эпидермального старения, ускоряя клеточное старение и подавляя регенеративный потенциал [23].

Объединяющим клеточным механизмом, связывающим молекулярные повреждения с тканевой дисфункцией, выступает феномен клеточного старения и SASP [24]. Накопление сенесцентных кератиноцитов, теряющих пролиферативную способность, но активно секретирующих провоспалительные медиаторы, протеазы и факторы, нарушающие функцию соседних клеток, представляет собой ключевое патогенетическое звено старения эпидермиса. Это подтверждается исследованиями нового перспективного класса соединений — сенолитиков и сеноморфетиков, которые в доклинических моделях демонстрируют высокий потенциал по обращению вспять ряда возрастных изменений различных фенотипов кожи [35, 37].

Несмотря на значительный прогресс в исследованиях, в данной области сохраняются дискуссионные моменты и пробелы в знаниях. Во-первых, относительный вклад и временная динамика различных механизмов старения эпидермиса in vivo у человека требуют дальнейшей детализации (например, теломерное истощение, накопление повреждений ДНК, митохондриальная дисфункция). Во-вторых, необходимы более глубокие исследования роли внеклеточных везикул (экзосом) [35] в паракринной передаче стареющего фенотипа между клетками кожи и другими органами. В-третьих, клиническая трансляция многообещающих фундаментальных открытий (например, использование сенолитиков или модуляторов аутофагии [41]) сталкивается с необходимостью обеспечения высокой специфичности и безопасности их долгосрочного применения.

Таким образом, современные данные рисуют картину, в которой старение эпидермиса является результатом конвергенции множества взаимосвязанных путей. Этот интегративный взгляд смещает фокус от борьбы с отдельными симптомами (морщины, сухость) на таргетное вмешательство в ключевые механизмы (клеточное старение, SASP, эпигенетический дрейф, окислительный стресс). Дальнейшие исследования, сочетающие подходы системной биологии, геномики одной клетки и продольные клинические наблюдения, будут способствовать разработке персонализированных и эффективных стратегий для поддержания здоровья и полноценного функционирования кожи на протяжении всей жизни.

Таким образом, современные исследования старения кожи охватывают широкий спектр направлений — от молекулярных механизмов до клинических методов коррекции, что позволяет глубже понимать этот процесс и разрабатывать более эффективные подходы к его замедлению.

Заключение

Анализ литературы за период 2020–2025 гг. позволяет утверждать, что старение эпидермиса представляет собой сложный многоуровневый процесс, инициируемый и поддерживаемый совокупностью взаимосвязанных механизмов: от молекулярного повреждения и эпигенетической дисрегуляции до клеточного старения и дисфункции СК. Морфологические изменения (атрофия, сглаживание DEJ) являются прямым структурным отражением этих глубинных нарушений, закономерно ведущих к ухудшению всех ключевых функций эпидермиса — барьерной, иммунной, репаративной. Фокус внимания современных исследований смещается в сторону интегративного понимания старения кожи как системы, что открывает путь к разработке принципиально новых, патогенетически обоснованных вмешательств, направленных на коррекцию основных механизмов старения, а не только на маскировку его внешних проявлений. Таким образом, полученные данные не только расширяют фундаментальные представления о пато- и морфогенезе возрастных изменений эпидермиса, но и создают предпосылки для перехода к патогенетически ориентированным вмешательствам, базирующимся на комплексной оценке молекулярно-структурных нарушений, что позволяет обоснованно дифференцировать терапевтические подходы и прогнозировать их клиническую эффективность на доклиническом этапе.

Сведения об авторах:

Корнеева Лариса Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней факультета последипломного образования ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России; 675001, Россия, г. Благовещенск, ул. Горького, д. 95; врач-дерматовенеролог ГБУЗ АО «АОКВД»; 675007, Россия, г. Благовещенск, ул. Новая, д. 41; ORCID iD 0009-0004-2166-1243

Малюк Екатерина Алексеевна — врач-дерматовенеролог ООО МЛДЦ «Диагност»; 675000, Россия, г. Благовещенск, ул. Ленина, д. 113; ORCID iD 0009-0006-6662-0298

Комаров Владимир Алексеевич — студент 6-го курса ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России; 127006, Россия, г. Москва, ул. Долгоруковская, д.4; ORCID iD 0009-0001-5859-2542

Контактная информация: Корнеева Лариса Сергеевна, е-mail: larisa751975@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 09.04.2026.

Поступила после рецензирования 05.05.2026.

Принята в печать 29.05.2026.

About the authors:

Larisa S. Korneeva — C. Sc. (Med.), Assistant Professor of the Department of Internal Medicine, Faculty of Postgraduate Education, Amur State Medical Academy; 95, Gorkyi str., Blagoveshchensk, 675001, Russian Federation; Dermatovenerologist, Amur Regional Dermatological Venereological Dispensary; 41, Novaya str., Blagoveshchensk, 675007, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-2166-1243

Ekaterina A. Malyuk — Dermatovenerologist, Diagnost Medical Treatment Diagnostic Center LLC, 113, Lenin str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation; ORCID iD 0009-0006-6662-0298

Vladimir A. Komarov — student of the 6^th course Russian University of Medicine; 4, Dolgorukovskaya str., Moscow, 127006, Russian Federation; ORCID iD 0009-0001-5859-2542

Contact information: Larisa S. Korneeva, e-mail: larisa751975@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 09.04.2026.

Revised 05.05.2026.

Accepted 29.05.2026.