Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
33901
05 октября 2015
Ключевые слова:
Для цитирования: Ветошкина Л.Н., Умерова А.Р., Дорфман И.П., Ткаченко Т.А. Взгляд клинического фармаколога на лечение урогенитальных инфекций. РМЖ. 2015;19:1137.
В последние годы зарегистрирован рост числа случаев урогенитальных инфекций, в т. ч. передающихся половым путем [18]. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются важной медико-социальной проблемой в большинстве стран мира, а в России достигли уровня эпидемии. Среди этиологических агентов, преимущественно передаваемых половым путем и вызывающих воспалительные заболевания урогенитального тракта, наиболее распространены гонорея, трихомониаз и хламидиоз, которыми в совокупности страдают десятки миллионов людей [3]. Ежегодно в мире регистрируется 100 млн случаев заражения хламидиозом, 62 млн – гонореей, 170 млн – трихомониазом. Каждое из этих заболеваний наносит значительный вред здоровью человека.
В настоящее время наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации этих возбудителей, возникновению так называемых микст-инфекций, что, несомненно, существенно ухудшает течение и прогноз заболевания. Вероятнее всего, причиной формирования микст-инфекций является неэффективность антибактериальной терапии. Неправильно подобранный препарат, доза, режим приема, небрежность пациента в процессе лечения – все это приводит лишь к стиханию острых симптомов и развитию хронического процесса. В дальнейшем последующие заражения другими возбудителями формируют ассоциацию, которая, в свою очередь, целиком может передаваться партнеру [23].
В настоящее время ВОЗ предъявляет к препаратам для лечения ИППП следующие требования:
• эффективность не ниже 95%;
• доступная цена;
• низкая токсичность и хорошая переносимость;
• медленное развитие резистентности возбудителя болезни;
• возможность однократного приема;
• наличие пероральной формы;
• возможность использования во время беременности и лактации;
• возможность применения у детей [9].
Для проведения рациональной антибактериальной терапии урогенитальных инфекций нужно учитывать следующие принципы:
1. Выбор антибактериального препарата должен основываться на:
– высокой чувствительности возбудителя к данному препарату, т. е. отсутствии бактериальной резистентности;
– способности антибиотика создавать терапевтически эффективные концентрации;
– наименьшей токсичности препарата по сравнению с другими, обладающими такой же антимикробной активностью;
– отсутствии противопоказаний к назначению препарата конкретному пациенту (с учетом сопутствующей патологии, особенно печени и почек, взаимодействия с другими лекарственными препаратами, назначаемыми пациенту);
– хорошей переносимости;
– отсутствии выраженного влияния на микробиоценоз влагалища и кишечника;
– доступности приобретения и использования.
2. Способ введения и режим дозирования антибиотика должны предусматривать создание его эффективной концентрации в очаге воспаления и поддержание ее на необходимом уровне до стабильного терапевтического эффекта.
3. Выбор продолжительности курса антибактериальной терапии зависит от особенностей цикла развития и размножения возбудителей, характера течения заболевания и тяжести обострения, а также от индивидуальной переносимости антибактериальных препаратов.
4. Обязательное обследование и лечение половых партнеров.
Основными причинами роста резистентности микрофлоры к антибиотикам и неэффективности проводимой терапии могут быть:
– нерациональная антибактериальная терапия с применением двух и более антибиотиков;
– неправильный подбор дозы препарата и недостаточная длительность терапии;
– длительное нахождение пациентов в условиях стационара;
– частое бесконтрольное использование антибактериальных препаратов, особенно в домашних условиях [20].
Как в зарубежных, так и в российских рекомендациях перечень антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения бактериальных ИППП, как правило, ограничен 2–3 фармацевтическими группами. При этом в терапии гонореи приоритет принадлежит цефалоспориновым антибиотикам («золотым стандартом» является цефтриаксон), при лечении хламидиоза – препаратам класса макролидов (азитромицин) и тетрациклинов (доксициклин), трихомониаза – производным имидазолов (метронидазол, орнидазол, тинидазол и др.) [9].
Терапия гонококковой инфекции
До настоящего времени, несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудноконтролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы. Наиболее серьезной проблемой в терапии гонореи являются рост и быстрое распространение резистентности гонококка как к традиционно применяющимся, так и к новейшим антибиотикам [18]. Устойчивость гонококков по отношению к различным антибиотикам регистрируется повсеместно, но отношение к конкретному антибиотику зависит от географического региона, т. к. назначение определенного спектра тех или иных антибиотиков, так же как и других препаратов, весьма отличается в различных странах и регионах, а следовательно, механизмы и степень развития резистентности будут в значительной степени иметь «географический» характер [1].
Нужно отметить, что в настоящее время во всем мире отмечается рост устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам (уровень устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам в США вырос с менее 1% в 2001 г. до 13,3% к началу 2006 г., а среди мужчин-гомосексуалистов – с 1,6 до 38%) [39]. В России также уровень устойчивости гонококков к ципрофлоксацину остается стабильно высоким – 50% в 2005–2006 гг. и 49% – в 2007–2008 гг. [33, 34]. Таким образом, рост резистентности превысил допустимый порог в 5%, с которого начинают пересматривать тактику антибиотикотерапии, что привело к пересмотру зарубежных и российских рекомендаций по терапии гонококковой инфекции и исключению фторхинолонов [12, 35, 39]. Согласно данным о профиле резистентности гонококка в Российской Федерации, наблюдаются однонаправленные тенденции роста устойчивости к пенициллинам, тетрациклинам, фторхинолонам, азитромицину, и во всех федеральных округах, за исключением Уральского, – к спектиномицину. Лечение гонококковой инфекции препаратами, не вошедшими в российские клинические рекомендации (пенициллины, тетрациклины, фторхинолоны, азитромицин), возможно только при доказанной чувствительности выделенного клинического изолята к ним [10].
Отличительной чертой современных методов лечения не только гонореи, но и других урогенитальных инфекций является преобладание однократных (одномоментных) методик. Препаратом первого выбора для лечения гонореи во всем мире остается цефтриаксон при внутримышечном однократном введении в дозе 250 мг. Цефтриаксон обладает выраженным антибактериальным действием и одновременно оказывает профилактическое трепонемоцидное действие [1]. Цефтриаксон в виде однократной инъекции 250 мг обеспечивает продолжительную высокую бактерицидную концентрацию в крови. Крупномасштабные клинические исследования показывают, что цефтриаксон безопасен и эффективен для лечения неосложненной гонореи различной локализации с эффективностью 99,2% в лечении неосложненной урогенитальной и аноректальной и 98,9% – фарингеальной инфекции. Нет клинических данных, поддерживающих использование цефтриаксона в дозе больше 250 мг [42].
В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями (2012 г.), из цефалоспоринов также рекомендуется использовать цефиксим по 400 мг внутрь (однократно) (табл. 1). Для больных, проживающих в Уральском федеральном округе, рекомендуется применять спектиномицин в дозе 2,0 г однократно внутримышечно [10]. Согласно рекомендациям по лечению ИППП Центров США по контролю и профилактике заболеваний (2015 г.), терапией первой линии является комбинация цефтриаксона в дозе 250 мг внутримышечно и азитромицина в дозе 1 г перорально. Двойная терапия препаратами с различными механизмами действия используется для предупреждения развития резистентности. К тому же часто у пациентов встречается сочетание гонококковой инфекции с хламидийной, а данный режим терапии воздействует сразу на два возбудителя. Применение цефиксима перорально в дозе 400 мг может рассматриваться только как альтернативная схема, потому что он не создает такой же высокой устойчивой сывороточной концентрации, как применение 250 мг цефтриаксона внутримышечно. Цефиксим также используется в сочетании с азитромицином [42].
Лечение беременных, больных гонококковой инфекцией, осуществляется на любом сроке беременности антибактериальными препаратами с учетом их влияния на плод при участии акушеров-гинекологов. Терапия новорожденных, родившихся от матерей, больных гонококковой инфекцией, проводится при участии неонатологов. Рекомендуется проводить профилактическое лечение даже при отсутствии у них гонококковой инфекции. Лечение гонококковой инфекции у детей с массой тела более 45 кг проводится в соответствии со схемами назначения у взрослых [10].
Лечение хламидийной инфекции
Препаратами выбора для лечения урогенитального хламидиоза как в российских, так и зарубежных рекомендациях являются азитромицин, который дается в однократной дозе 1 г, и доксициклин по 0,1 г 2 р./сут внутрь в течение 7 дней (табл. 2). В российских рекомендациях кроме азитромицина также присутствует другой представитель макролидов – джозамицин [10, 42]. Согласно данным метаанализа, у мужчин с хламидийным уретритом использование доксициклина в дозе 100 мг в течение 7 дней достоверно чаще приводит к эрадикации C. trachomatis на 4-й нед. после начала терапии, чем применение азитромицина в дозе 1 г однократно. При этом не выявлено достоверных различий в частоте эрадикации возбудителя и клинической эффективности на 2-й нед. после начала лечения, частоте достижения стойкого клинического ответа и развития нежелательных лекарственных реакций [11].
Рекомендуется использовать доксициклина моногидрат, который переносится гораздо лучше, чем доксициклин в форме гидрохлорида. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален. Также этот препарат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции [13]. Недостатком доксициклина является противопоказание к назначению детям до 8 лет и беременным женщинам [8].
Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1,0 г (однократно) в 9,5 раза, а через 7 дней – в 5,5 раза превышали концентрации препарата в сыворотке [19]. К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкую частоту развития побочных эффектов.
Альтернативные режимы предусматривают назначение фторхинолонов (левофлоксацин 500 мг внутрь 1 р./сут или офлоксацин 400 мг внутрь 2 р./сут) в течение 7 дней [10]. Нужно отметить, что левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. In vitro левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина и близок к нему по фармакокинетическим параметрам. На основании широкого применения в клинике этот препарат рассматривается как фторхинолон с наилучшими показателями в отношении переносимости и рекомендуется для применения, в зависимости от тяжести или локализации инфекции, 1–2 р./сут [15, 16, 24]. В рекомендациях по лечению ИППП, выпущенных Центром США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), к альтернативным режимам также относится применение эритромицина [42].
Имеются различия в лечении беременных и детей в российских и зарубежных рекомендациях. В российских рекомендациях препаратом выбора у беременных женщин и детей является джозамицин [10], в зарубежных – азитромицин, в качестве альтернативных препаратов рекомендуются эритромицин и амоксициллин [10, 42].
Несмотря на то, что джозамицин включен в европейские и российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данные о его эффективности и безопасности у этой категории пациенток практически отсутствуют. Сведений о степени проникновения препарата через плаценту найти не удалось. Опыт клинического применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования эффективности и безопасности данного антибиотика у беременных не проводились, возможные неблагоприятные перинатальные исходы могли остаться незамеченными, следовательно, нет оснований рекомендовать джозамицин в качестве препарата выбора для лечения беременных женщин [21]. По данным метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований [25, 26, 28–31, 38, 41], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с таковыми эритромицина или амоксициллина при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [36], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (относительный шанс (OШ) =1,45; 95% ДИ 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки, n=344) [14]. Кроме того, использование азитромицина сопровождалось меньшим числом побочных эффектов, особенно гастроэнтерологических, и большей комплаентностью [19, 36, 37]. Таким образом, азитромицин является эффективным антибиотиком в лечении хламидийной инфекции и обладает благоприятным профилем безопасности во время беременности, что подтверждается результатами исследований.
Лечение урогенитального трихомониаза
Единственной группой лекарственных препаратов, эффективных в отношении T. vaginalis, являются производные 5-нитроимидазолов (5-НИМЗ), антипротозойная активность которых была установлена в 1956 г. В 1960 г. впервые для лечения трихомонадной инфекции был применен метронидазол, который является родоначальником этой группы препаратов [6]. В последнее десятилетие на основе ядра имидазола созданы препараты с улучшенными фармакокинетическими параметрами (секнидазол, орнидазол, тинидазол и др.), которые позволяют снижать дозировки и уменьшать длительность лечения, обладают лучшей переносимость у больных отмечается хорошая приверженность лечению такими препаратами [7]. Хотя однотипный механизм действия обусловливает возможность развития перекрестной резистентности трихомонад к нитроимидазолам, она тем не менее является неполной и выявляется относительно редко [2]. Препараты этой группы обладают высокой активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, B. caccae, B. uniformis; Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus, Peptostreptococcus; Trichomonas spp., в т. ч. T. vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Leishmania spp. Производные 5-НИМЗ отличаются быстрым бактерицидным действием: величины минимальных бактерицидных концентраций в отношении большинства анаэробных бактерий чаще всего равны или превышают МПК в 2–4 раза [6]. При наличии как T. vaginalis, так и анаэробных бактерий (например, при бактериальном вагинозе) нитроимидазолы проникают внутрь через клеточную стенку возбудителя [7]. В настоящее время синтезированные препараты из группы нитроимидазолов используют как для системного, так и для местного применения [17].
Производные 5-НИМЗ характеризуются высокой биодоступностью при пероральном применении (80–100%), что позволяет использовать внутривенное введение только при тяжелых формах анаэробной инфекции. Препараты имеют большой объем распределения, проникают в жидкости и ткани организма, грудное молоко, преодолевают плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Нитроимидазолы медленно выводятся из организма и обеспечивают после приема однократной дозы терапевтический уровень в отношении анаэробов и простейших в течение 2 дней. Их отличительной особенностью является оказание длительного постантибиотического эффекта в отношении анаэробных бактерий и простейших [6, 7].
В современных рекомендациях по лечению ИППП Центра США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) 2015 г. для лечения трихомонадной инфекции рекомендуется использование метронидазола и тинидазола (табл. 3). Из всех препаратов они одобрены FDA для перорального и парентерального лечения трихомониаза. В качестве терапии первой линии рассматривается назначение этих препаратов в дозе 2 г однократно [42]. Сравнительные исследования по использованию метронидазола и других нитроимидазолов при трихомонадной инфекции показали, что однократный прием большинства препаратов в дозе 1,5–2 г сопровождается хорошим клиническим эффектом при относительно благоприятном профиле безопасности [2, 27]. Альтернативная терапия – метронидазол по 500 мг 2 р./сут в течение 7 сут [42].
Тинидазол достигает более высоких концентраций в сыворотке и урогенитальном тракте, имеет больший период полувыведения по сравнению с метронидазолом (12,5 против 7,3 ч) и вызывает меньше гастроинтестинальных побочных эффектов. В рандомизированных клинических исследованиях с использованием рекомендованных режимов метронидазола частота излечения составила приблизительно 84–98%, тинидазола – 92–100%. Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие однократный прием в дозе 2 г метронидазола и тинидазола, показали, что тинидазол равнозначно или лучше метронидазола способствует паразитологическому излечению и уменьшению интенсивности симптомов [42].
В российских рекомендациях кроме вышеуказанных препаратов также рекомендуется использование орнидазола. В качестве первой линии указано курсовое применение препаратов, однократное введение рекомендуется как альтернативная терапия [10].
Орнидазол имеет ряд клинических и фармакокинетических преимуществ по сравнению с метронидазолом. Препарат более длительное время поддерживает эффективные значения минимальной подавляющей концентрации, т. к. имеет более длительный период полувыведения (13–14 ч у орнидазола против 7,3 ч у метронидазола) и высокие показатели свободной фракции (связь с белками плазмы менее 15% для орнидазола и более 20% – у метронидазола). В сравнительном исследовании эффективности метронидазола и орнидазола в лечении урогенитального трихомониаза клиническая эффективность метронидазола составила 57,6% по сравнению с 94,5% для орнидазола [32]. Меньшая частота приема и удобство применения повышают приверженность пациентов к лечению. Со структурными особенностями молекулы орнидазола связана более низкая частота развития нежелательных реакций, в т. ч. со стороны желудочно-кишечного тракта [4, 22]. Препарат можно применять вместе с антикоагулянтами, орнидазол не взаимодействует с алкоголем. Проведенные исследования также показали хорошую переносимость препарата. Так, частота нежелательных реакций на фоне приема метронидазола составила 59%, орнидазола – 3,7% [5, 32].
Во время лечения имидазолами необходимо избегать приема алкоголя. В зависимости от физико-химических свойств препаратов этой группы наблюдается различное их взаимодействие с алкоголем. Метронидазол и тинидазол ингибируют в организме активность фермента альдегиддегидрогеназы, вследствие чего возникает дисульфирамоподобная реакция, в то время как орнидазол и некоторые другие производные этой группы совместимы с алкоголем [6]. Дисульфирамоподобная реакция проявляется такими симптомами, как тахикардия, тревожность, пульсирующая головная боль, покраснение лица, слабость, головокружение, тошнота, рвота, гипотензия, аритмия и зуд. Эти реакции – результат увеличения уровня ацетальдегида вследствие ингибирования его метаболизма. Повышение уровня ацетальдегида вызывает описанные проявления как вследствие прямого эффекта, так и из-за высвобождения гистамина. Реакции различаются по тяжести и даже могут приводить к смертельному исходу, особенно вследствие аритмий. Для снижения риска развития дисульфирамоподобной реакции воздерживаться от приема алкоголя необходимо в течение 24 ч после применения метронидазола и в течение 72 ч – после приема тинидазола [40, 42].
Метронидазол проникает через плацентарный барьер, однако данные проведенных исследований свидетельствуют, что он представляет низкий риск для беременных женщин. Для предотвращения преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов и низкой массы плода лечение беременных может осуществляется на любом сроке беременности с однократным применением метронидазола в дозе 2,0 г. Такой режим введения указан как в зарубежных, так и в российских рекомендациях [10, 42].
В заключение можно сказать, что внедрение в практику современных клинических рекомендаций по диагностике и тактике ведения больных с ИППП будет способствовать улучшению качества лечения этих пациентов, что приведет к дальнейшему повышению контроля за ИППП, являющимися социально значимыми заболеваниями.
Литература
1. Аковбян В.А. Рациональная терапия инфекций, передаваемых половым путем // Consilium Medicum. 2000. № 4.
2. Белькова Ю.А., Козлов С.Н. Общие подходы к терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Тrichomonas vaginalis // Фарматека. 2007. № 10. С. 20–24.
3. Дмитриев Г.А. Наиболее распространенные урогенитальные инфекции: диагностика и терапия // Consilium Medicum. 2003. № 7. С. 5–11.
4. Дмитриев Г.А., Брагина Е.Е., Кисина В.И. и др. Морфофункциональные особенности устойчивого к метронидазолу штамма Trichomonas vaginalis // Вестник дерматологии. 1994. № 4. С. 12–15.
5. Елисеева Е.В., Торговицкая И.П., Тыртышникова А.В. и др. Эмпирическая антибиотикотерапия воспалительных заболеваний органов малого таза на стационарном этапе // Гинекология. 2013. №1. С.12–15.
6. Кисина В.И. Клинические аспекты и лечение урогенитального трихомониаза препаратами группы 5-нитроимидазолов // Consilium Medicum. 2003. № 3. С. 162–164.
7. Кисина В.И. Урогенитальный трихомониаз: терминология, классификация, лечение // Consilium Medicum. 2002. № 5. С. 252–255.
8. Кисина В.И., Ковалык В.П., Колиева Г.Л. Критерии выбора рекомендованных и альтернативных методов лечения урогенитальных инфекций // Трудный пациент. 2005. № 2. С. 3–6.
9. Кисина В.И., Колиева Г.Л., Рахматулина М.Р. Клиническое значение и оптимальная терапия урогенитального хламидиоза у женщин // Consilium Medicum. 2003. № 3. С. 164–167.
10. Клинические рекомендации по ведению больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. М.: Издательский дом «Деловой экспресс», 2012. 112 с.
11. Королев С.В. Оптимизация антибактериальной терапии острого негонококкового уретрита у мужчин: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Смоленск, 2012.
12. Королев С.В., Козлов С.Н., Андреева И.В. и др. Подходы к диагностике и лечению острого уретрита у мужчин: результаты многоцентрового наблюдательного исследования // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13. № 1. С. 4–24.
13. Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом // Дерматологiя та венерологiя. 2001. № 2 (12). С. 66–69.
14. Никонов А.П., Чилова Р.А., Остроумова М.В. и др. Актуальные вопросы лечения хламидийной инфекции у беременных женщин // Лечащий врач. 2010. № 3.
15. Падейская Е.Н. Левофлоксацин (Таваник) – препарат группы фторхинолонов для лечения инфекционных заболеваний с широкими показаниями к применению. Обзор литературы // Качественная клиническая практика. 2002. № 2. С. 80–95.
16. Падейская Е.Н. Фторхинолоны: 20 лет в клинической практике. Значение в терапии урогенитальных инфекций // Фарматека. 2004. № 1. С. 6–14.
17. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И. Применение нитроимидазолов в акушерстве и гинекологии // РМЖ. 2004. № 24. С.1372–1375.
18. Рахматулина М.Р. Новые возможности терапии урогенитальных инфекционных заболеваний // Фарматека. 2007. № 10. С. 26–31.
19. Решетников О.В., Хрянин А.А. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность) // РМЖ. 2008. № 16. С. 23–27.
20. Серов В.Н., Баранов И.И. Лечение урогенитальных инфекций у женщин в современных условиях // РМЖ. 2004. № 8. С. 564–570.
21. Стецюк О.У., Андреева И.В. Актуальные аспекты применения макролидов при беременности и лактации // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. Т. 12. № 1. С. 41–51.
22. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: Боргес, 2002.
23. Тихомиров А.Л., Юдаев В.Н., Лубнин Д.М. Современный алгоритм терапии воспалительных заболеваний половой системы // РМЖ. 2003. № 1. С.12–18.
24. Щекина Е.Г. Фторхинолоны: современная концепция применения // Провизор. 2007. № 21.
25. Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin // Obstet. Gyn. 1998. Vol. 91. P.165–168.
26. Bush M.R., Rosa C. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy // Obstet. Gyn. 1994. Vol. 84. P. 61–63.
27. Cudmore S.L., Delgaty K.L., Hayward-McClelland S.F. et al. Treatment of infections caused by metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis // Clin. Microbiol. Rev. 2004. Vol. 17 (4). P. 783–793.
28. Edwards M.S., Newman R.B., Carter S.G. et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gyn. 1997. Vol. 4. P. 333–337.
29. Gunter M.E., Adair C.D., Ernest J.M., McElroy G. Azithromycin powder versus erythromycin in the treatment of chlamydial cervicitis in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 4. P. 53.
30. Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S. et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy // Am. J. Obstet. Gyn. 2001.Vol. 184. P.1352–1354.
31. Kacmar J., Cheh E., Montagno A., Peipert J.F. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gyn. 2001. Vol. 9. P.197–202.
32. Khrianin A.A., Reshetnikov O.V. Clinical and microbiological efficacy of metronidazole and ornidazole in the treatment of urogenital trichomoniasis in men // Antibiot. Khimioter. 2006. Vol. 51 (1). P. 18–21.
33. Kubanova A., Frigo N., Kubanov A. et al. National surveillance of antimicrobial susceptibility in Neisseria gonorrhoeae in 2005–2006 and recommendations of first-line antimicrobial drugs for gonorrhoea treatment in Russia // Sex. Transm. Infect. 2008. Vol. 84. P. 285–289.
34. Kubanova A., Frigo N., Kubanov A. et al. The Russian gonococcal antimicrobial susceptibility programme (RU-GASP)--national resistance prevalence in 2007 and 2008, and trends during 2005–2008 // Euro Surveill. 2010. Vol.15:pii 19533.
35. Naber K.G., Schaeffer A.J., Heyns C. et al. Urogenital infections. European Association of Urology, 2010.
36. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials // Int. J. Antimicrob. Agents. 2007. Vol. 30 (3). P. 213–221.
37. Radcliffe K. et al. European STD Guidelines // Int. J. STD & AIDS. 2001. Vol. 12 (3). P. 30–33.
38. Rosenn M.F., Macones G.A., Silverman N.S. Randomized trial of erythromycin and azithromycin for treatment of chlamydial infection in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gyn. 1996. Vol. 3. P. 241–244.
39. Update to CDC’s sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006: fluoroquinolones no longer recommended for treatment of gonococcal infections // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2007. Vol. 56. P. 332–336.
40. Sharma V., Sharma A., Kumar V., Aggarwal S. Disulfiram-like reaction with ornidazole // ADR REPORT. 2009. Vol. 55 (4). P. 292–293.
41. Wehbeh H.A., Ruggeirio R.M., Shahem S. et al. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women // J. Reprod. Med. 1998. Vol. 43. P. 509–514.
42. Workowski K.A., Bolan G.A. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015 // MMWR Recomm Rep. 2015. Vol. 64(RR-03). P. 1–137.
В настоящее время наблюдается неуклонная тенденция к ассоциации этих возбудителей, возникновению так называемых микст-инфекций, что, несомненно, существенно ухудшает течение и прогноз заболевания. Вероятнее всего, причиной формирования микст-инфекций является неэффективность антибактериальной терапии. Неправильно подобранный препарат, доза, режим приема, небрежность пациента в процессе лечения – все это приводит лишь к стиханию острых симптомов и развитию хронического процесса. В дальнейшем последующие заражения другими возбудителями формируют ассоциацию, которая, в свою очередь, целиком может передаваться партнеру [23].
В настоящее время ВОЗ предъявляет к препаратам для лечения ИППП следующие требования:
• эффективность не ниже 95%;
• доступная цена;
• низкая токсичность и хорошая переносимость;
• медленное развитие резистентности возбудителя болезни;
• возможность однократного приема;
• наличие пероральной формы;
• возможность использования во время беременности и лактации;
• возможность применения у детей [9].
Для проведения рациональной антибактериальной терапии урогенитальных инфекций нужно учитывать следующие принципы:
1. Выбор антибактериального препарата должен основываться на:
– высокой чувствительности возбудителя к данному препарату, т. е. отсутствии бактериальной резистентности;
– способности антибиотика создавать терапевтически эффективные концентрации;
– наименьшей токсичности препарата по сравнению с другими, обладающими такой же антимикробной активностью;
– отсутствии противопоказаний к назначению препарата конкретному пациенту (с учетом сопутствующей патологии, особенно печени и почек, взаимодействия с другими лекарственными препаратами, назначаемыми пациенту);
– хорошей переносимости;
– отсутствии выраженного влияния на микробиоценоз влагалища и кишечника;
– доступности приобретения и использования.
2. Способ введения и режим дозирования антибиотика должны предусматривать создание его эффективной концентрации в очаге воспаления и поддержание ее на необходимом уровне до стабильного терапевтического эффекта.
3. Выбор продолжительности курса антибактериальной терапии зависит от особенностей цикла развития и размножения возбудителей, характера течения заболевания и тяжести обострения, а также от индивидуальной переносимости антибактериальных препаратов.
4. Обязательное обследование и лечение половых партнеров.
Основными причинами роста резистентности микрофлоры к антибиотикам и неэффективности проводимой терапии могут быть:
– нерациональная антибактериальная терапия с применением двух и более антибиотиков;
– неправильный подбор дозы препарата и недостаточная длительность терапии;
– длительное нахождение пациентов в условиях стационара;
– частое бесконтрольное использование антибактериальных препаратов, особенно в домашних условиях [20].
Как в зарубежных, так и в российских рекомендациях перечень антибактериальных препаратов, рекомендуемых для лечения бактериальных ИППП, как правило, ограничен 2–3 фармацевтическими группами. При этом в терапии гонореи приоритет принадлежит цефалоспориновым антибиотикам («золотым стандартом» является цефтриаксон), при лечении хламидиоза – препаратам класса макролидов (азитромицин) и тетрациклинов (доксициклин), трихомониаза – производным имидазолов (метронидазол, орнидазол, тинидазол и др.) [9].
Терапия гонококковой инфекции
До настоящего времени, несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудноконтролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы. Наиболее серьезной проблемой в терапии гонореи являются рост и быстрое распространение резистентности гонококка как к традиционно применяющимся, так и к новейшим антибиотикам [18]. Устойчивость гонококков по отношению к различным антибиотикам регистрируется повсеместно, но отношение к конкретному антибиотику зависит от географического региона, т. к. назначение определенного спектра тех или иных антибиотиков, так же как и других препаратов, весьма отличается в различных странах и регионах, а следовательно, механизмы и степень развития резистентности будут в значительной степени иметь «географический» характер [1].
Нужно отметить, что в настоящее время во всем мире отмечается рост устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам (уровень устойчивости N. gonorrhoeae к фторхинолонам в США вырос с менее 1% в 2001 г. до 13,3% к началу 2006 г., а среди мужчин-гомосексуалистов – с 1,6 до 38%) [39]. В России также уровень устойчивости гонококков к ципрофлоксацину остается стабильно высоким – 50% в 2005–2006 гг. и 49% – в 2007–2008 гг. [33, 34]. Таким образом, рост резистентности превысил допустимый порог в 5%, с которого начинают пересматривать тактику антибиотикотерапии, что привело к пересмотру зарубежных и российских рекомендаций по терапии гонококковой инфекции и исключению фторхинолонов [12, 35, 39]. Согласно данным о профиле резистентности гонококка в Российской Федерации, наблюдаются однонаправленные тенденции роста устойчивости к пенициллинам, тетрациклинам, фторхинолонам, азитромицину, и во всех федеральных округах, за исключением Уральского, – к спектиномицину. Лечение гонококковой инфекции препаратами, не вошедшими в российские клинические рекомендации (пенициллины, тетрациклины, фторхинолоны, азитромицин), возможно только при доказанной чувствительности выделенного клинического изолята к ним [10].
Отличительной чертой современных методов лечения не только гонореи, но и других урогенитальных инфекций является преобладание однократных (одномоментных) методик. Препаратом первого выбора для лечения гонореи во всем мире остается цефтриаксон при внутримышечном однократном введении в дозе 250 мг. Цефтриаксон обладает выраженным антибактериальным действием и одновременно оказывает профилактическое трепонемоцидное действие [1]. Цефтриаксон в виде однократной инъекции 250 мг обеспечивает продолжительную высокую бактерицидную концентрацию в крови. Крупномасштабные клинические исследования показывают, что цефтриаксон безопасен и эффективен для лечения неосложненной гонореи различной локализации с эффективностью 99,2% в лечении неосложненной урогенитальной и аноректальной и 98,9% – фарингеальной инфекции. Нет клинических данных, поддерживающих использование цефтриаксона в дозе больше 250 мг [42].
В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями (2012 г.), из цефалоспоринов также рекомендуется использовать цефиксим по 400 мг внутрь (однократно) (табл. 1). Для больных, проживающих в Уральском федеральном округе, рекомендуется применять спектиномицин в дозе 2,0 г однократно внутримышечно [10]. Согласно рекомендациям по лечению ИППП Центров США по контролю и профилактике заболеваний (2015 г.), терапией первой линии является комбинация цефтриаксона в дозе 250 мг внутримышечно и азитромицина в дозе 1 г перорально. Двойная терапия препаратами с различными механизмами действия используется для предупреждения развития резистентности. К тому же часто у пациентов встречается сочетание гонококковой инфекции с хламидийной, а данный режим терапии воздействует сразу на два возбудителя. Применение цефиксима перорально в дозе 400 мг может рассматриваться только как альтернативная схема, потому что он не создает такой же высокой устойчивой сывороточной концентрации, как применение 250 мг цефтриаксона внутримышечно. Цефиксим также используется в сочетании с азитромицином [42].
Лечение беременных, больных гонококковой инфекцией, осуществляется на любом сроке беременности антибактериальными препаратами с учетом их влияния на плод при участии акушеров-гинекологов. Терапия новорожденных, родившихся от матерей, больных гонококковой инфекцией, проводится при участии неонатологов. Рекомендуется проводить профилактическое лечение даже при отсутствии у них гонококковой инфекции. Лечение гонококковой инфекции у детей с массой тела более 45 кг проводится в соответствии со схемами назначения у взрослых [10].
Лечение хламидийной инфекции
Препаратами выбора для лечения урогенитального хламидиоза как в российских, так и зарубежных рекомендациях являются азитромицин, который дается в однократной дозе 1 г, и доксициклин по 0,1 г 2 р./сут внутрь в течение 7 дней (табл. 2). В российских рекомендациях кроме азитромицина также присутствует другой представитель макролидов – джозамицин [10, 42]. Согласно данным метаанализа, у мужчин с хламидийным уретритом использование доксициклина в дозе 100 мг в течение 7 дней достоверно чаще приводит к эрадикации C. trachomatis на 4-й нед. после начала терапии, чем применение азитромицина в дозе 1 г однократно. При этом не выявлено достоверных различий в частоте эрадикации возбудителя и клинической эффективности на 2-й нед. после начала лечения, частоте достижения стойкого клинического ответа и развития нежелательных лекарственных реакций [11].
Рекомендуется использовать доксициклина моногидрат, который переносится гораздо лучше, чем доксициклин в форме гидрохлорида. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Риск развития побочных эффектов при применении доксициклина моногидрата минимален. Также этот препарат показал высокую эффективность в лечении различных форм хламидийной инфекции [13]. Недостатком доксициклина является противопоказание к назначению детям до 8 лет и беременным женщинам [8].
Важной фармакокинетической особенностью азитромицина является создание высоких и стабильных концентраций в тканях и средах репродуктивных органов, причем это достигается даже при однократном приеме. Концентрации азитромицина в слизистой цервикального канала в первый день после приема 1,0 г (однократно) в 9,5 раза, а через 7 дней – в 5,5 раза превышали концентрации препарата в сыворотке [19]. К дополнительным достоинствам азитромицина следует отнести его хорошую переносимость и низкую частоту развития побочных эффектов.
Альтернативные режимы предусматривают назначение фторхинолонов (левофлоксацин 500 мг внутрь 1 р./сут или офлоксацин 400 мг внутрь 2 р./сут) в течение 7 дней [10]. Нужно отметить, что левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. In vitro левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина и близок к нему по фармакокинетическим параметрам. На основании широкого применения в клинике этот препарат рассматривается как фторхинолон с наилучшими показателями в отношении переносимости и рекомендуется для применения, в зависимости от тяжести или локализации инфекции, 1–2 р./сут [15, 16, 24]. В рекомендациях по лечению ИППП, выпущенных Центром США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), к альтернативным режимам также относится применение эритромицина [42].
Имеются различия в лечении беременных и детей в российских и зарубежных рекомендациях. В российских рекомендациях препаратом выбора у беременных женщин и детей является джозамицин [10], в зарубежных – азитромицин, в качестве альтернативных препаратов рекомендуются эритромицин и амоксициллин [10, 42].
Несмотря на то, что джозамицин включен в европейские и российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данные о его эффективности и безопасности у этой категории пациенток практически отсутствуют. Сведений о степени проникновения препарата через плаценту найти не удалось. Опыт клинического применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования эффективности и безопасности данного антибиотика у беременных не проводились, возможные неблагоприятные перинатальные исходы могли остаться незамеченными, следовательно, нет оснований рекомендовать джозамицин в качестве препарата выбора для лечения беременных женщин [21]. По данным метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований [25, 26, 28–31, 38, 41], сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с таковыми эритромицина или амоксициллина при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин [36], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (относительный шанс (OШ) =1,45; 95% ДИ 0,82–2,57 в популяции пациенток, пригодных для клинической оценки, n=344) [14]. Кроме того, использование азитромицина сопровождалось меньшим числом побочных эффектов, особенно гастроэнтерологических, и большей комплаентностью [19, 36, 37]. Таким образом, азитромицин является эффективным антибиотиком в лечении хламидийной инфекции и обладает благоприятным профилем безопасности во время беременности, что подтверждается результатами исследований.
Лечение урогенитального трихомониаза
Единственной группой лекарственных препаратов, эффективных в отношении T. vaginalis, являются производные 5-нитроимидазолов (5-НИМЗ), антипротозойная активность которых была установлена в 1956 г. В 1960 г. впервые для лечения трихомонадной инфекции был применен метронидазол, который является родоначальником этой группы препаратов [6]. В последнее десятилетие на основе ядра имидазола созданы препараты с улучшенными фармакокинетическими параметрами (секнидазол, орнидазол, тинидазол и др.), которые позволяют снижать дозировки и уменьшать длительность лечения, обладают лучшей переносимость у больных отмечается хорошая приверженность лечению такими препаратами [7]. Хотя однотипный механизм действия обусловливает возможность развития перекрестной резистентности трихомонад к нитроимидазолам, она тем не менее является неполной и выявляется относительно редко [2]. Препараты этой группы обладают высокой активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, B. caccae, B. uniformis; Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus, Peptostreptococcus; Trichomonas spp., в т. ч. T. vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Leishmania spp. Производные 5-НИМЗ отличаются быстрым бактерицидным действием: величины минимальных бактерицидных концентраций в отношении большинства анаэробных бактерий чаще всего равны или превышают МПК в 2–4 раза [6]. При наличии как T. vaginalis, так и анаэробных бактерий (например, при бактериальном вагинозе) нитроимидазолы проникают внутрь через клеточную стенку возбудителя [7]. В настоящее время синтезированные препараты из группы нитроимидазолов используют как для системного, так и для местного применения [17].
Производные 5-НИМЗ характеризуются высокой биодоступностью при пероральном применении (80–100%), что позволяет использовать внутривенное введение только при тяжелых формах анаэробной инфекции. Препараты имеют большой объем распределения, проникают в жидкости и ткани организма, грудное молоко, преодолевают плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Нитроимидазолы медленно выводятся из организма и обеспечивают после приема однократной дозы терапевтический уровень в отношении анаэробов и простейших в течение 2 дней. Их отличительной особенностью является оказание длительного постантибиотического эффекта в отношении анаэробных бактерий и простейших [6, 7].
В современных рекомендациях по лечению ИППП Центра США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) 2015 г. для лечения трихомонадной инфекции рекомендуется использование метронидазола и тинидазола (табл. 3). Из всех препаратов они одобрены FDA для перорального и парентерального лечения трихомониаза. В качестве терапии первой линии рассматривается назначение этих препаратов в дозе 2 г однократно [42]. Сравнительные исследования по использованию метронидазола и других нитроимидазолов при трихомонадной инфекции показали, что однократный прием большинства препаратов в дозе 1,5–2 г сопровождается хорошим клиническим эффектом при относительно благоприятном профиле безопасности [2, 27]. Альтернативная терапия – метронидазол по 500 мг 2 р./сут в течение 7 сут [42].
Тинидазол достигает более высоких концентраций в сыворотке и урогенитальном тракте, имеет больший период полувыведения по сравнению с метронидазолом (12,5 против 7,3 ч) и вызывает меньше гастроинтестинальных побочных эффектов. В рандомизированных клинических исследованиях с использованием рекомендованных режимов метронидазола частота излечения составила приблизительно 84–98%, тинидазола – 92–100%. Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие однократный прием в дозе 2 г метронидазола и тинидазола, показали, что тинидазол равнозначно или лучше метронидазола способствует паразитологическому излечению и уменьшению интенсивности симптомов [42].
В российских рекомендациях кроме вышеуказанных препаратов также рекомендуется использование орнидазола. В качестве первой линии указано курсовое применение препаратов, однократное введение рекомендуется как альтернативная терапия [10].
Орнидазол имеет ряд клинических и фармакокинетических преимуществ по сравнению с метронидазолом. Препарат более длительное время поддерживает эффективные значения минимальной подавляющей концентрации, т. к. имеет более длительный период полувыведения (13–14 ч у орнидазола против 7,3 ч у метронидазола) и высокие показатели свободной фракции (связь с белками плазмы менее 15% для орнидазола и более 20% – у метронидазола). В сравнительном исследовании эффективности метронидазола и орнидазола в лечении урогенитального трихомониаза клиническая эффективность метронидазола составила 57,6% по сравнению с 94,5% для орнидазола [32]. Меньшая частота приема и удобство применения повышают приверженность пациентов к лечению. Со структурными особенностями молекулы орнидазола связана более низкая частота развития нежелательных реакций, в т. ч. со стороны желудочно-кишечного тракта [4, 22]. Препарат можно применять вместе с антикоагулянтами, орнидазол не взаимодействует с алкоголем. Проведенные исследования также показали хорошую переносимость препарата. Так, частота нежелательных реакций на фоне приема метронидазола составила 59%, орнидазола – 3,7% [5, 32].
Во время лечения имидазолами необходимо избегать приема алкоголя. В зависимости от физико-химических свойств препаратов этой группы наблюдается различное их взаимодействие с алкоголем. Метронидазол и тинидазол ингибируют в организме активность фермента альдегиддегидрогеназы, вследствие чего возникает дисульфирамоподобная реакция, в то время как орнидазол и некоторые другие производные этой группы совместимы с алкоголем [6]. Дисульфирамоподобная реакция проявляется такими симптомами, как тахикардия, тревожность, пульсирующая головная боль, покраснение лица, слабость, головокружение, тошнота, рвота, гипотензия, аритмия и зуд. Эти реакции – результат увеличения уровня ацетальдегида вследствие ингибирования его метаболизма. Повышение уровня ацетальдегида вызывает описанные проявления как вследствие прямого эффекта, так и из-за высвобождения гистамина. Реакции различаются по тяжести и даже могут приводить к смертельному исходу, особенно вследствие аритмий. Для снижения риска развития дисульфирамоподобной реакции воздерживаться от приема алкоголя необходимо в течение 24 ч после применения метронидазола и в течение 72 ч – после приема тинидазола [40, 42].
Метронидазол проникает через плацентарный барьер, однако данные проведенных исследований свидетельствуют, что он представляет низкий риск для беременных женщин. Для предотвращения преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов и низкой массы плода лечение беременных может осуществляется на любом сроке беременности с однократным применением метронидазола в дозе 2,0 г. Такой режим введения указан как в зарубежных, так и в российских рекомендациях [10, 42].
В заключение можно сказать, что внедрение в практику современных клинических рекомендаций по диагностике и тактике ведения больных с ИППП будет способствовать улучшению качества лечения этих пациентов, что приведет к дальнейшему повышению контроля за ИППП, являющимися социально значимыми заболеваниями.
Литература
1. Аковбян В.А. Рациональная терапия инфекций, передаваемых половым путем // Consilium Medicum. 2000. № 4.
2. Белькова Ю.А., Козлов С.Н. Общие подходы к терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Тrichomonas vaginalis // Фарматека. 2007. № 10. С. 20–24.
3. Дмитриев Г.А. Наиболее распространенные урогенитальные инфекции: диагностика и терапия // Consilium Medicum. 2003. № 7. С. 5–11.
4. Дмитриев Г.А., Брагина Е.Е., Кисина В.И. и др. Морфофункциональные особенности устойчивого к метронидазолу штамма Trichomonas vaginalis // Вестник дерматологии. 1994. № 4. С. 12–15.
5. Елисеева Е.В., Торговицкая И.П., Тыртышникова А.В. и др. Эмпирическая антибиотикотерапия воспалительных заболеваний органов малого таза на стационарном этапе // Гинекология. 2013. №1. С.12–15.
6. Кисина В.И. Клинические аспекты и лечение урогенитального трихомониаза препаратами группы 5-нитроимидазолов // Consilium Medicum. 2003. № 3. С. 162–164.
7. Кисина В.И. Урогенитальный трихомониаз: терминология, классификация, лечение // Consilium Medicum. 2002. № 5. С. 252–255.
8. Кисина В.И., Ковалык В.П., Колиева Г.Л. Критерии выбора рекомендованных и альтернативных методов лечения урогенитальных инфекций // Трудный пациент. 2005. № 2. С. 3–6.
9. Кисина В.И., Колиева Г.Л., Рахматулина М.Р. Клиническое значение и оптимальная терапия урогенитального хламидиоза у женщин // Consilium Medicum. 2003. № 3. С. 164–167.
10. Клинические рекомендации по ведению больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. М.: Издательский дом «Деловой экспресс», 2012. 112 с.
11. Королев С.В. Оптимизация антибактериальной терапии острого негонококкового уретрита у мужчин: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Смоленск, 2012.
12. Королев С.В., Козлов С.Н., Андреева И.В. и др. Подходы к диагностике и лечению острого уретрита у мужчин: результаты многоцентрового наблюдательного исследования // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13. № 1. С. 4–24.
13. Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом // Дерматологiя та венерологiя. 2001. № 2 (12). С. 66–69.
14. Никонов А.П., Чилова Р.А., Остроумова М.В. и др. Актуальные вопросы лечения хламидийной инфекции у беременных женщин // Лечащий врач. 2010. № 3.
15. Падейская Е.Н. Левофлоксацин (Таваник) – препарат группы фторхинолонов для лечения инфекционных заболеваний с широкими показаниями к применению. Обзор литературы // Качественная клиническая практика. 2002. № 2. С. 80–95.
16. Падейская Е.Н. Фторхинолоны: 20 лет в клинической практике. Значение в терапии урогенитальных инфекций // Фарматека. 2004. № 1. С. 6–14.
17. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И. Применение нитроимидазолов в акушерстве и гинекологии // РМЖ. 2004. № 24. С.1372–1375.
18. Рахматулина М.Р. Новые возможности терапии урогенитальных инфекционных заболеваний // Фарматека. 2007. № 10. С. 26–31.
19. Решетников О.В., Хрянин А.А. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность) // РМЖ. 2008. № 16. С. 23–27.
20. Серов В.Н., Баранов И.И. Лечение урогенитальных инфекций у женщин в современных условиях // РМЖ. 2004. № 8. С. 564–570.
21. Стецюк О.У., Андреева И.В. Актуальные аспекты применения макролидов при беременности и лактации // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. Т. 12. № 1. С. 41–51.
22. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей. М.: Боргес, 2002.
23. Тихомиров А.Л., Юдаев В.Н., Лубнин Д.М. Современный алгоритм терапии воспалительных заболеваний половой системы // РМЖ. 2003. № 1. С.12–18.
24. Щекина Е.Г. Фторхинолоны: современная концепция применения // Провизор. 2007. № 21.
25. Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin // Obstet. Gyn. 1998. Vol. 91. P.165–168.
26. Bush M.R., Rosa C. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy // Obstet. Gyn. 1994. Vol. 84. P. 61–63.
27. Cudmore S.L., Delgaty K.L., Hayward-McClelland S.F. et al. Treatment of infections caused by metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis // Clin. Microbiol. Rev. 2004. Vol. 17 (4). P. 783–793.
28. Edwards M.S., Newman R.B., Carter S.G. et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gyn. 1997. Vol. 4. P. 333–337.
29. Gunter M.E., Adair C.D., Ernest J.M., McElroy G. Azithromycin powder versus erythromycin in the treatment of chlamydial cervicitis in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 4. P. 53.
30. Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S. et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy // Am. J. Obstet. Gyn. 2001.Vol. 184. P.1352–1354.
31. Kacmar J., Cheh E., Montagno A., Peipert J.F. A randomized trial of azithromycin versus amoxicillin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gyn. 2001. Vol. 9. P.197–202.
32. Khrianin A.A., Reshetnikov O.V. Clinical and microbiological efficacy of metronidazole and ornidazole in the treatment of urogenital trichomoniasis in men // Antibiot. Khimioter. 2006. Vol. 51 (1). P. 18–21.
33. Kubanova A., Frigo N., Kubanov A. et al. National surveillance of antimicrobial susceptibility in Neisseria gonorrhoeae in 2005–2006 and recommendations of first-line antimicrobial drugs for gonorrhoea treatment in Russia // Sex. Transm. Infect. 2008. Vol. 84. P. 285–289.
34. Kubanova A., Frigo N., Kubanov A. et al. The Russian gonococcal antimicrobial susceptibility programme (RU-GASP)--national resistance prevalence in 2007 and 2008, and trends during 2005–2008 // Euro Surveill. 2010. Vol.15:pii 19533.
35. Naber K.G., Schaeffer A.J., Heyns C. et al. Urogenital infections. European Association of Urology, 2010.
36. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials // Int. J. Antimicrob. Agents. 2007. Vol. 30 (3). P. 213–221.
37. Radcliffe K. et al. European STD Guidelines // Int. J. STD & AIDS. 2001. Vol. 12 (3). P. 30–33.
38. Rosenn M.F., Macones G.A., Silverman N.S. Randomized trial of erythromycin and azithromycin for treatment of chlamydial infection in pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gyn. 1996. Vol. 3. P. 241–244.
39. Update to CDC’s sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006: fluoroquinolones no longer recommended for treatment of gonococcal infections // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2007. Vol. 56. P. 332–336.
40. Sharma V., Sharma A., Kumar V., Aggarwal S. Disulfiram-like reaction with ornidazole // ADR REPORT. 2009. Vol. 55 (4). P. 292–293.
41. Wehbeh H.A., Ruggeirio R.M., Shahem S. et al. Single-dose azithromycin for Chlamydia in pregnant women // J. Reprod. Med. 1998. Vol. 43. P. 509–514.
42. Workowski K.A., Bolan G.A. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015 // MMWR Recomm Rep. 2015. Vol. 64(RR-03). P. 1–137.
Похожие статьи
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше