string(5) "20875"

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, которое в последнее десятилетие стали называть всемирной неинфекционной эпидемией: к 2025 году предполагается, что число больных СД превысит 300 млн. человек. А это значит, что будут расти и поздние осложнения, возникающие в результате метаболических нарушений, вызванных гипергликемией. Хорошо известно, что длительность и качество жизни больных СД определяются развитием и прогрессированием осложнений диабета.

К таким осложнениям относится и диабетическая нефропатия, которая примерно с одинаковой частотой осложняет течение сахарного диабета как 1, так и 2 ти­па. Известно, что по мере прогрессирования эта патология приводит к терминальной почечной недостаточности. По данным некоторых авторов, до 45% больных получают гемодиализ по причине развития хронической почечной недостаточности (ХПН) как исхода диабетической нефропатии (ДН) [16,17]. Если учесть, что в настоящее время каждый второй пациент с хроническим заболеванием почек страдает анемией [18,19], то СД сегодня выступает в роли достаточно значимой причины этого тяжелого и часто нераспознанного осложнения. По рекомендации EBPG почечную анемию диагностируют при снижении уровня гемоглобина (Hb) <11,5 г/дл у женщин, <13,5 г/дл у мужчин в возрасте до 70 лет и <12,0 г/дл у мужчин старше 70 лет [5]. По данным эпидемиологического исследования NHANES II (National Health and Nutritional Examination Survey II), проводившегося в США, анемия наиболее распространена у детей до 7 лет (5,7%), девочек подросткового возраста (5,9%), молодых женщин (5,8%) и пожилых мужчин (4,4%). В противоположность этому при одномоментном исследовании пациентов в одной из диабетологических клиник Австралии было обнаружено, что у 23% из них диагностировалась анемия по критериям ВОЗ [20]. Основ­ными предикторами анемии в данном случае были насыщение трансферрина, скорость клубочковой филь­трации (СКФ) и скорость экскреции альбумина. На каждой стадии заболевания почек наиболее часто встречается анемия, а ее тяжесть, безусловно, выше у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета [21], причем по мере ухудшения функции почек частота анемии экспоненциально увеличивается (рис. 1).

Так, D. Bosman и соавт. сравнили частоту анемии у 27 больных СД 1 типа, осложнившемся нефропатией, и у 26 пациентов с хроническим гломерулонефритом, которые имели сопоставимые уровни протеинурии и креатинина плазмы. В результате у 48,1% (13 из 27) пациентов с ДН наблюдалась анемия, которая отсутствовала у всех пациентов группы сравнения [22]. Анемия также до­воль­но распространенное осложнение у пациентов с СД 2 типа на ранних стадиях ДН. Так, Ishimura и соавт. [23] сравнили 19 пациентов с диабетом 2 типа и 21 пациента без диабета, но с ХПН. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и уровню креатинина. В результате было выявлено, что уровни гемоглобина достоверно ниже у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами в контрольной группе (95 г/л по сравнению с 112 г/л, p<0,005). Таким образом, повышенный уровень креатинина и диабет были признаны независимыми факторами риска анемии. Не вызывает сомнений и тот факт, что при ДН анемия развивается раньше и чаще, а протекает тяжелее, чем у пациентов с заболеванием почек другой этиологии, однако во многих случаях практикующие врачи ее наличию вообще не придают особого значения. Между тем существуют убедительные данные по­следних исследований, свидетельствующие, что анемия имеет неблагоприятное влияние на прогрессирование диабетических осложнений, повышает риск сердечно–сосудистых заболеваний и увеличивает смертность. Необходимо отметить, что пациенты с хроническими болезнями почек (ХБП) и анемией имеют более высокие показатели частоты госпитализаций, кардиоваскулярных заболеваний, когнитивных нарушений и смертности [24]. Анемия приводит к ложному снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), что делает не­возможной адекватную оценку углеводного обмена, а сохраняющаяся гипергликемия способствует прогрессированию микро– и макрососудистых осложнений [25]. Более того, установлено, что анемия у пациентов с СД независимо от тяжести нефропатии сама по себе способствует прогрессированию микро– и макроангиопатии [26].

Этиология анемии при СД многофакторна и требует тщательного детального изучения для возможности эффективного управления этим грозным осложнением. Несмотря на то, что подобная патология у пациентов с диабетом может быть обусловлена различными причинами, такими как воспалительный процесс, низкая усвояемость железа и витаминов, аутоиммунная патология, прием некоторых лекарственных препаратов или наличие хронического заболевания, все же ведущую роль в ее развитии играет как недостаток, так и неэффективность действия эритропоэтина – гликопротеина, который регулирует образование эритроцитов и синтезируется перитубулярными фибробластами коркового слоя почек. В этой связи наиболее целесообразно более раннее его применение у больных ДН, что, в свою очередь, может привести к улучшению прогноза при этом состоянии.

Недостаточность эритропоэтина
при диабетической нефропатии

У здорового взрослого человека синтезируется более 2 млн. эритроцитов в секунду, или 138 млн. каждую минуту. Огромную роль в этом процессе играет эритропоэтин, который представляет собой 165 аминокислотный гликопротеин, относящийся к суперсемейству цитокинов. По химической структуре эритропоэтин имеет 40%–ю углеводную составляющую, которая прикреплена к сиаловой кислоте. Известно, что при снижении уровня эритропоэтина уровень гемоглобина может снизиться до 70 г/л. С одной стороны, эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференциацию эритроцитов, а с другой – снижает скорость их апоптоза [41]. Важно отметить, что в отличие от других гормонов, регулирующихся по принципу обратной связи, на количество эритропоэтина влияет не уровень гемоглобина, а наличие гипоксии и степень вазоконстрикции [42]. Рецепторы к эритропоэтину существуют во многих тканях [43]. Так, у взрослых эритропоэтин и его рецепторы найдены в центральной нервной системе, сетчатке, кишечнике, матке, поджелудочной железе, легких, гонадах и во всех типах мышц (гладких, скелетных и сердечной). Интересно, что в изолированных человеческих клетках островка поджелудочной железы аденовирусный перенос гена эритропоэтина обеспечивает диагностируемые уровни его внутри клеток и как результат – их защиту от апоптоза [44]. Однако в настоящее время пока так и не понятно, будет ли эритропоэтин полезен при трансплантации или неогенезе островковых клеток.

Первично эритропоэтин синтезируется в перитубулярных фибробластах почек в ответ как на гипоксию, так и (в меньшем объеме) на вазоконстрикцию [45]. Хорошо известно, что недостаточность эритропоэтина является причиной нормохромной, нормоцитарной анемии, которая часто развивается у пациентов с ДН еще до снижения почечной функции. Почему это происходит? Как известно, перитубулярные фибробласты, продуцирующие эритропоэтин, подвергаются фиброзу на ранних стадиях ДН. Причиной же перитубулярного фиброза является повреждение эпителиальных клеток проксимальных канальцев гипергликемией, повышающей капиллярное давление, или протеинурией. Это повреждение приводит к продукции цитокинов, привлечению клеток воспаления, а в конечном итоге – к активации интерстициальных миофибробластов, которые становятся главными медиаторами фиброза [46]. Однако повреждение перитубулярных фибробластов на ранних стадиях нефропатии не приводит к полной потере их функции, и в ответ на выраженную гипоксию уровень эритропоэтина все же может повышаться [45]. Предполагается, что на ранних этапах ДН «чувствительность» перитубулярных фибробластов повреждается больше, чем «секреторный» механизм, что, в свою очередь, и приводит к развитию анемии [47]. Но дальнейшее прогрессирование ДН и снижение почечной функции приводит к потере и «секреторного механизма» эритропоэтинпродуцирующих фибробластов, снижая ответ на все стимулы.

По данным приведенного выше исследования D.Bosman и соавт., у здоровых людей и пациентов с железодефицитной анемией существует отрицательная линейная зависимость между натуральным логарифмом концентрации эритропоэтина в плазме и концентрацией Hb. При обследовании пациентов с ДН было установлено, что несмотря на снижение Hb, концентрация эритропоэтина в плазме оставалась относительно стабильной, что подтверждает недостаточный ответ на анемию. Для выявления возможных причин пациенты были разделены на две группы: с наличием анемии (13 пациентов) и без таковой (14 пациентов). После проведенного анализа результатов исследования достоверной разницы в возрасте, длительности диабета, гликемическом контроле или уровне креатинина плазмы выявлено не было, за исключением несколько более выраженной протеинурии у пациентов с ДН и анемией. Однако концентрации эритропоэтина у пациентов с ДН и анемией были практически идентичны показателям пациентов с ДН, но без анемии и контрольной группы с гломерулонефритом. Из чего исследователи сделали вывод, что у пациентов с ДН и анемией снижена продукция эритропоэтина в ответ на снижение гемоглобина даже на относительно ранних стадиях нефропатии.

Интересно отметить, что по данным некоторых авторов, потеря «чувствительного» механизма перитубулярными фибробластами может быть ассоциирована с диабетической автономной нейропатией [48]. Однако физиологическая секреция эритропоэтина в денервированных трансплантированных почках подтверждает необходимость дальнейших крупномасштабных исследований в этой области [49]

Влияние анемии
на уровень НвА1с у больных СД

Как известно, измерение интегрального показателя углеводного обмена HbA1c является частью стандартного обследования пациентов с диабетом и оценки адекватности гликемического контроля. HbA1c – это устойчивый необратимый продукт неэнзиматического гликозилирования b–цепи гемоглобина глюкозой плазмы. Следовательно, измеряемый уровень зависит от среднего уровня глюкозы за определенный период времени, наличия гемоглобина А, состоящего из двух α– и двух b–цепей, продолжительности существования эритроцита, которая в среднем составляет 120 дней у здоровых людей [50,51]. Сокращение продолжительности существования эритроцита вследствие гемолитической анемии, беременности, кровопотери или переливания эритромассы могут привести к снижению значений HbA1c [52]. Стоит отметить, что применение эритропоэтина стимулирует эритропоэз и, следовательно, приводит к искусственно заниженным уровням HbA1c, в то время как уровень гликемии не изменяется [53].

Анемия – независимый фактор риска развития диабетических осложнений

Анемия ассоциирована с развитием и прогрессированием как микро–, так и макрососудистых осложнений СД. Так, в одномоментном исследовании, проводившемся в Финляндии, с участием 1691 пациента с диабетом уровень Hb<12,0 г/дл ассоциировался с увеличением частоты ретинопатии в 2, а тяжелой ретинопатии в 5,3 раза даже при условии контроля почечной функции и протеинурии [27]. Низкий уровень гематокрита в другом исследовании являлся независимым фактором риска прогрессирования ретинопатии до стадии пролиферативных изменений и тяжелой потери зрения [28]. У пациентов с ДН наличие анемии на момент включения в исследование стало предиктором сокращения периода до наступления почечной недостаточности [29,30]. В другом ретроспективном исследовании было обнаружено, что анемия является независимым фактором риска госпитализации или смерти у пациентов в додиализном периоде [24].

По данным McClellan и соавт. (2002), при наличии у пациентов с диабетом макрососудистого заболевания (периферическая ангиопатия, ишемическая болезнь сердца и головного мозга) в додиализном периоде выявление анемии ассоциируется с увеличением частоты госпитализации и летальных исходов [31]. У пациентов с СД после трансплантации почки или комплекса «почка–поджелудочная железа» более высокий гематокрит ассоциируется с более низким риском кардиоваскулярных событий. Если гематокрит превышал 30%, риск кардиоваскулярного события достоверно снижался на 76%. Связь оставалась достоверной, даже когда возраст и наличие претрансплантационной ишемической болезни сердца были включены в мультивариантный анализ (RR=0,65, p=0,02) [32].

Таким образом, наличие анемии относит пациентов с диабетом к группе риска прогрессирования ретинопатии, нефропатии, учащения госпитализаций и фатальных исходов.

Известно также, что анемия стимулирует пролиферативные и фиброзирующие процессы в таких органах, как сердце и почки. Эти процессы реализуются через усиление экспрессии генов факторов роста, гормонов и факторов, опосредующих вазоконстрикцию [33]. Тер­мин «кардио–ренально–анемический синдром» характеризует взаимосвязь между хронической сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек (ХБП) и анемией [40]. Доказано, что ХБП способствует прогрессированию анемии и сердечной недостаточности, которые, в свою очередь, ухудшают состояние почек и отрицательно влияют друг на друга. Патогенез этого синдрома достаточно сложный. У больных анемией на фоне гипоксии развивается периферическая вазодилатация, происходит снижение сосудистого сопротивления и артериального давления (АД). Далее в ответ на артериальную гипотензию увеличивается активность симпатической нервной системы, что, в свою очередь, приводит к сужению периферических сосудов, увеличению частоты сердечных сокращений и сердечного выброса. Однако необходимо отметить, что одновременно происходит и сужение сосудов почек, вызывая снижение почечного кровотока и СКФ. Данные изменения под влиянием ренин–ангиотензин–альдо­стеро­но­вой системы прогрессируют. Задержка жидкости и увеличение объема плазмы приводят к развитию гипертрофии левого желудочка, на фоне которой происходит некроз и апоптоз кардиомиоцитов, что в конечном итоге приводит к развитию сердечной недостаточности. Известно также, что у больных хронической сердечной недостаточностью отмечается повышенный уровень фактора некроза опухоли–альфа, что может также играть роль в развитии почечной анемии и ее прогрессировании [40].

Суммируя все вышесказанное, считаем, что крайне важно учитывать в клинической практике связь между ХБП, хронической сердечной недостаточностью и анемией, так как анемия без лечения постоянно нарастает и может привести к ухудшению течения ХБП и развитию или прогрессированию хронической сердечной недостаточности (рис. 2).

Более того, наличие анемии усиливает оксидативный стресс, так как эритроциты являются сильными антиоксидантами [34]. Вероятно, именно тканевая гипоксия и является общим знаменателем, привязывающим анемию к органоспецифической дисфункции. С этой точки зрения можно объяснить, почему сочетание анемии и гипергликемии ускоряет прогрессирование диабетических микро– и макрососудистых осложнений. Из этого должно следовать, что лечение анемии предотвращает или замедляет их развитие, однако необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования. Изучая результаты международных исследований (например, CREATE, ACORD, TREAT), можно сделать выводы, что большинство пациентов с ХБП, включая и пациентов с ДН, не достигают диализа или другой заместительной почечной терапии, так как умирают от кардиоваскулярных осложнений [35]. Дальнейший анализ данных демонстрирует тот факт, что пациенты с хроническими почечными заболеваниями и анемией, получавшие лечение эритропоэтином до диализа, имели достоверно более низкие показатели смертности, частоты кардиальных событий, госпитализаций и затрат на медицинскую помощь по сравнению с теми, кто никогда не получал подобного лечения [36]. В научных кругах высказываются предположения о том, что подобная терапия может замедлять прогрессирование заболевания почек. Так, Gouva, Nikolopoulos, Ioannidis и Siamopoulos в 2004 году [37] продемонстрировали положительное влияние раннего назначения эритропоэтина на функции почек. В проведенном ими исследовании участвовали 88 пациентов с хроническими заболеваниями почек, средним креатинином плазмы 2–6 мг/дл и гемоглобином <11,6 г/дл. В группе основного лечения, где эритропоэтин назначался сразу, был достигнут уровень гемоглобина 12,9 г/дл по сравнению с 10,3 г/дл в группе, где терапия назначалась только после снижения Нb <9,0 г/дл. В процессе исследования было выявлено достоверное замедление прогрессирования нефропатии у пациентов, получавших раннюю терапию эритропоэтином, кроме того, было отмечено уменьшение гипертрофии миокарда. Хорошо известно, что у пациентов с начальными стадиями хронических заболеваний почек анемия способствует развитию гипертрофии левого желудочка – независимого фактора риска смертности [39].

Другими авторами были получены убедительные данные, что применение эритропоэтина имеет прямой эффект на кардиальные фибробласты и миоциты, изменяя процессы ремоделирования и продлевая выживаемость клеток после ишемии. Например, применение эритропоэтина непосредственно после лигирования левой нисходящей коронарной артерии у грызунов снижало на 50% миокардиальный апоптоз и приводило к уменьшению размера инфаркта на 15–25% [38].

Лечение анемии

Анемия – это клинико–гематологический синдром, обусловленный снижением уровня гемоглобина и в большинстве случаев уменьшением количества эритроцитов в единице объема крови. В повседневной жизни пациентов беспокоит снижение работоспособности, толерантности к физической нагрузке, появление таких симптомов, как одышка, головокружение, плохой аппетит. Помимо этого, при наличии анемии увеличивается риск развития сердечно–сосудистых заболеваний, наблюдается прогрессирование болезни почек, повышается количество госпитализаций и резко снижается качество жизни больного [2]. Поэтому сразу после установления диагноза анемии почечного генеза еще до значительного снижения уровня Hb необходимо начинать лечение этого грозного осложнения, которое может привести к серьезным и, возможно, необратимым последствиям. Положительные эффекты терапии по­чечной анемии состоят в повышении уровней Hb, снижении потребности в гемотрансфузиях, улучшении качества жизни и толерантности к физической нагрузке.

К настоящему времени разработаны клинические рекомендации по лечению анемии у пациентов с ХБП (табл. 1), в которых рассматриваются применение стимуляторов эритропоэза и целевые уровни Hb. Все руководства рекомендуют поддерживать уровень Hb в среднем выше 11,0 г/дл. Необходимо отметить, что при вы­боре целевых значений следует индивидуально подходить к каждому конкретному клиническому случаю, учи­тывая наличие сопутствующих заболеваний, таких как СД, тяжелые поражения сердечно–сосудистой си­сте­мы, хронические заболевания легких и т.д. [5]. Однако данные международных исследований на сегодняшний день не позволяют рекомендовать поддерживать уровень Hb больше 13,0 г/дл при лечении стимуляторами эритропоэза.

В настоящее время существует 5 стимуляторов эритропоэза, которые применяются для лечения анемии у больных с ХБП, в том числе и при диабетической нефропатии:

• Эпоэтин α

• Эпоэтин β

• Дарбэпоэтин α

• Эпоэтин γ

• Мирцера (метоксиполиэтиленгликоль – эпоэтин β)

Стимуляторы эритропоэза взаимодействуют с эритропоэтиновыми рецепторами и стимулируют образование эритроцитов в красном ростке костного мозга. Эндогенный эритропоэтин состоит из центрального полипептидного ядра, с которым связаны углеводы. Интересно отметить, что эпоэтин α, эпоэтин β и дарбэпоэтин α создаются генной инженерией с помощью линий клеток яичников китайского хомячка, а эпоэтин γ – с помощью клеток злокачественной опухоли человека [8].

Важно отметить, что с появлением различных стимуляторов эритропоэза результаты лечения почечной анемии резко улучшились. Однако, к сожалению, препараты, имеющие более короткое время действия, обладают рядом серьезных ограничений, так как колебания уровня Hb, которые влекут за собой повреждения органов–мишеней, обусловливают необходимость частых инъекций, ухудшающих качество жизни больных и т.д. [9]. Помимо этого, существуют данные по поводу того, что увеличение интервала дозирования препаратов с коротким временем действия может привести к развитию неоцитолиза (деструкции молодых эритроцитов) [10] за счет резкого повышения сывороточных уровней эритропоэтина с последующим их быстрым снижением [11]. Считается, что вариабельность уровней Hb свидетельствует о неадекватности лечения почечной анемии. Колебания концентрации Hb, в норме отсутствующие, сопровождаются повышенным риском госпитализаций и смертности. В одном недавно завершившемся исследовании было продемонстрировано, что высокоамплитудные колебания уровня Hb связаны с увеличением смертности диализных больных на 33–45% [12].

В ретроспективном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2005 году, анализировалось лечение диализных больных с ХБП [9]. По данным этого исследования, только 5% больных, получавших эпоэтин, имели средний уровень Hb в пределах целевого диапазона (11,0–12,0 г/дл) в течение 6 месяцев (рис. 3).

В последнее время на российском рынке появился препарат нового поколения для лечения анемии у больных с ХБП – Мирцера. Мирцера – это активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия. Мирцера отличается от эпоэтина наличием амидного мостика между N–терминальной аминогруппой или ε–амино­группой лизина (в основном Lys52 и Lys45) и метоксиполиэтиленгликольбутаноевой кислотой [1]. По молекулярной массе Мирцера примерно в 2 раза превосходит эритропоэтин. Пониженное сродство Мирцеры к эритропоэтиновым рецепторам, замедленная ассоциация с рецепторами, быстрая диссоциация комплекса с рецептором и более длительное взаимодействие с ними обеспечивают постоянную стимуляцию эритропоэза. С помощью поверхностного плазмонного резонанса было установлено, что аффинность к растворимым рецепторам эритропоэтина у Мирцеры примерно в 50 раз меньше, чем у эпоэтина β (рис. 4) [14].

Следует отметить, что Мирцера характеризуется самым длительным периодом полувыведения у больных почечной анемией по сравнению с другими стимуляторами эритропоэза, что, в свою очередь, позволяет увеличить интервал дозирования и приводит к плавному повышению уровня Hb и стабильному его контролю на фоне поддерживающей терапии [13]. После внутривенного введения период полувыведение препарата (134 часа) более чем в 20 раз превосходит таковой эпоэтина и в 6 раз – дарбэпоэтина α (рис. 5) [13]. Помимо этого, важно уточнить, что возможно как внутривенное, так и подкожное введение лекарственного средства. Дока­за­но, что подкожный способ так же эффективен, как и вну­тривенный, но в то же время он более безопасен и экономичен. После подкожного введения пери­од полувыведения препарата составляет 139 часов, что в 7 раз больше эпоэтина α и в 3 раза – дарбэпоэтина α [15]. Таким образом, уникальное взаимодействие Мирцеры с эритропоэтиновыми рецепторами в сочетании с длительным периодом полувыведения позволяют вводить препарат один раз в месяц в качестве поддерживающей терапии. Эти данные были подтверждены ря­дом открытых, рандомизированных, многоцентровых сравнительных исследований (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA). Поддерживающая терапия Мирцерой 1 раз в месяц внутривенно или подкожно по эффективности не уступает стимуляторам эритропоэтина короткого действия и позволяет сохранить стойкий и стабильный контроль уровеня гемоглобина (р<0,0001 для всех сравнений) вне зависимости от возраста, пола или наличия СД.

При лечении стимуляторами эритропоэза крайне важным аспектом является возможность снижения повышенных уровней Hb путем перерыва в лечении. Необходимо отметить, что длительный период полувыведения Мирцеры не отражается на скорости снижения уровня Hb после его временной отмены. В международных клинических исследованиях оценивали скорость снижения Hb после отмены стимулятора эритропоэза из–за повышения уровня Hb более 14 г/дл. После отмены препарата уровень гемоглобина снижался до 13 г/дл и ниже в среднем через 4–5 недель, а после отмены стимулятора эритропоэза короткого действия – через 4–6 недель [55].

Рекомендуемая стартовая доза препарата для пациентов, ранее не получавших лечение стимулятором эритропоэза, составляет 0,6 мкг/кг каждые 2 недели внутривенно или подкожно в область живота, плеча и/или бедра до достижения концентрации гемоглобина более 11 г/дл. Однако если уровень Hb увеличивается менее чем на 1,0 г/дл в течение месяца, то дозу увеличивают примерно на 25%, пока не будут достигнуты индивидуальные целевые значения уровня Hb. Если скорость увеличения концентрации Hb превышает 2 г/дл в месяц или приближается к 12 г/дл, то дозу снижают примерно на 25% (рис. 6).

Важно отметить, что пациентов, уже получающих стимулятор эритропоэза, можно также легко перевести на внутривенное или подкожное применение Мирцеры один раз в месяц. Стартовая доза рассчитывается на основании недельной дозировки предшествующего лекарственного препарата (рис. 7). Первую инъекцию Мирцеры рекомендуется выполнить в сроки очередного введения стимулятора эритропоэза короткого действия. Титрация дозы происходит стандартным способом.

Во многих случаях на фоне терапии эритропоэтином возникает необходимость дополнительного введения препаратов железа, учитывая ускоренные процессы эритропоэза; поэтому всем больным с сывороточным уровнем ферритина ниже 100 мкг/л или степенью насыщения трансферрина менее 20% показана заместительная терапия препаратами железа. Возникновение резистентности к эритропоэтину также наиболее вероятно объясняется наличием железодефицита, хотя не исключается весомая роль процессов воспаления. Таким образом, в роли предиктора резистентности к эритропоэтину может выступать С–реактивный белок.

Хочется обратить внимание на тот факт, что подавляющее большинство осложнений СД развиваются на додиализной стадии заболевания. И это важно с точки зрения необходимости как можно более раннего назначения лечения, до наступления терминальной почечной недостаточности.

Заключение

Распространенность анемии с каждым годом увеличивается среди пациентов с СД как 1, так и 2 типа. Этиология анемии мультифакторна, но наиболее распространенной причиной, вероятно, является недостаточность или неэффективность эритропоэтина. Анемия часто присутствует у пациентов с диабетом, альбуминурией и нормальной функцией почек вследствие повреждения «чувствительного механизма» перитубулярных эритропоэтинпродуцирующих фибробластов. При дальнейшем прогрессировании почечной патологии по­вреж­дается и «секреторный механизм», приводящий к более выраженному снижению уровня эритропоэтина и более тяжелой анемии.

Пациенты с СД и анемией подвергаются повышенному риску прогрессирования как микрососудистых (ретинопатия, нейропатия и нефропатия), так и макрососудистых осложнений. Коррекция анемии замедляет развитие осложнений, улучшает кардиоваскулярный статус, повышает качество жизни пациентов и улучшает прогноз [54].

Литература
1. Roche data on file. Data on file; 2007.
2. McClellan WM, Jurkovitz C, Abramson J. The epidemiology and control of anaemia among pre–ESRD patients with chronic kidney disease. Eur J Clin Invest. 2005;35 (Suppl 3):58–65.
3. NICE Clinical Guidelines 39. Anaemia management in people with chronic kidney disease 2006. http//guidance.nice.org.uk/cd39
4. Pollock C, McMahon L. The CARI guidelines. Biochemical and haematological targets guidelines. Haemoglobin. Nephrology (Carlton). 2005; 10 (Suppl 4):S108–S115.
5. Locatelli F, Aljama P, Barany P, Canaud B, Carrera F, Eckardt KU, Horl WH, Macdougall IC, Macleod A, Wiecek A, Cameron S; European Best Practice Guidelines Working Group. European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure, Revised 2004. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (Suppl 2): ii1–ii47.
6. Barrett BJ, Fenton SS, Ferguson B, Halligan P, Longlois S, Mccready WG, Muirhead N, Weir RV. Clinical practice guidelines for the management of anaemia coexistent with chronic renal failure. Canadian Society of Nephrology. J Am Soc Nefrol. 1999; 10 (Suppl 13): S292–S296.
7. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anaemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2006; 47 (Suppl 3): S1–S146.
8. Dynepo Summary of Product Characteristics. Shire Pharmaceuticals Ltd. July 2006. http://www.emea.eu.int/humandocs/PDFs/EPAR/dynepo/H–372–PI–en.pdf.
9. Collins AJ, Brenner RM, Ofman JJ, Chi EM, Stuccio–White N, Krishnan M, Solid C, Ofsthun NJ, Lazarus JM. Epoetin alfa use in patients with ESRD: an analysis of recent US prescribing patterns and hemoglobin outcomes. Am J Kidney Dis. 2005; 46:481–488.
10. Rice L, Alfrey CP. The negative regulation of red cell mass by neocytolysis: physiologic and pathophysiologic manifestations. Cell Physiol Biochem. 2005; 15:245–250.
11. Fishbane S. Recombinant human erythropoietin: has treatment reached its full potential? Semin Dial. 2006; 19:1–4.
12. Feldman HI, Israni RK, Yang W, Fishbane F, Joffe M. Hemoglobin variability and mortality among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:583A.
13. Aranesp Summary of Product Characteristics. Amgen Ltd. January 2007. http://emc.medicines.org.uk.
14. Brandt M, Lanzendorfer M, Frische J, Haselbeck A, Jarsch M. Different receptor binding activity of C.E.R.A. compared with epoetin beta determined by syrface plasmon resonance and competition assay on UT–7 cells. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21 (Suppl 4):iv9.
15. Halstenson CE, Macres M, Katz SA, Schnieders JR, Watanabe M, Sobota JT, Abraham PA. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of epoetin alfa and epoetin beta. Clin Pharmacol Ther. 1991; 50:702–712.
16. Van Ypersele de Strihou C. Should anemia in subtypes of CRF patients be managed differently? Nephrol.Dial.Transpl.,1999,14 (Suppl.2), 37–45
17. Ведение больных сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью на диализе. Методические указания под. ред. И.И.Дедова, Н.А.Томилиной, 2004, с. 62.
18. McClellan W.,Aronoff S., Bolton W.et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease.Curr.Med.Res.Opin.,2004,201501–1510.
19. Добронравов В.А., Смирнов А.В. Анемия и хроническая болезнь почек. Анемия, 2005,2,2–8.
20. Thomas, M. C., MacIsaac, R. J., Tsalamandris, C., Power, D., & Jerums, G.(2003). Unrecognized anemia in patients with diabetes: A crosssectional survey. Diabetes Care, 26, 1164–1169.
21. Aston, B. C., Muntner, P., Levin, A., Eustace, J. A., & Coresh, J. (2002).Association of kidney function with anaemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Archives ofInternal Medicine, 162, 1401– 1408.
22. Bosman, D. R., Winkler, A. S., Marsden, J. T., et al. (2001). Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. DiabetesCare, 24 (3), 495–499.
23. Ishimura E et al (1998) Diabetes mellitus increases the severity of anemia in non–dialyzed patients with renal failure. J Nephrol 11:83–86
24. Holland, D. C., & Lam, M. (2000). Predictors of hospitalization and death among pre–dialysis patients: A retrospective cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation, 15, 650– 658.
25. Carmargo, J. L., & Gross, J. L. (2004). Conditions associated with very low values of glycohaemoglobin measured by an HPLC method. Journal of Clinical Pathology, 57, 346– 349.
26. Stevens P., O’Donogue D.,Lameire N. Anemia in patients with diabetes: unrecognized, undetected and untreated? Curr.Med.Res.Opin.,2003,19, 395–401.
27. Quio, Q., Keinanen–Kiukaanniemi, S., & Laara, E. (1997). The relationship between hemoglobin levels and diabetic retinopathy. Journal of Clinical Epidemiology, 50, 153–158.
28. David, M. D., Fisher, M. R., Gangnor, R. E., et al. (1998). Risk factors for high–risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #18. Investigative. Ophthalmology and Visual Science, 39 (2), 233– 252.
29. Ueda, H., Yokoyama, H., Ishimura, E., Emoto, M., Morioka, T., Matsumota, N., Fukumoto, S., Miki, T., Inaba, M., & Nishizawa, Y. (2003). Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 26 (5), 1530–1534.
30. Yokoyama, H., Tomonaga, O., Hirayama, M., Ishii, A., Takeda, M., Babazoro, T., Ujihara, U., Takashashi, C., & Omori, Y. (1999).Predictors of the progression of diabetic nephropathy and the beneficial effect of angiotensin–converting enzyme inhibitors in NIDDM. Diabetologia, 40, 405–411.
31. McClellan, W. M., Flanders, W. D., Langston, R. B., Turkovitz, C., & Presley, R. (2002). Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: A population–based study. Journal of the American Society of Nephrology, 13, 1928– 1936.
32. Pyamali, A., Becker, T., Simmons, W. P., Johnson, C. A., Premasthian, A., & Becker, B. N. (2003). Increasing hematocrit reduces early post transplant cardiovascular risk in diabetic transplant recipients. Transplantation, 76 (5), 816– 820.
33. Fine, L. G., Bandyopadhay, D., & Norman, J. T. (2000). Is there a common mechanism for the progression of different types of renal disease other than proteinuria? Toward the unifying theme of chronic hypoxia. Kidney International, 57 (Suppl. 75), S22– S26.
34. Grune, T., Sommerburg, O., & Siems, W. G. (2000). Oxidative stress in anemia. Clinical Nephrology, 53 (Suppl. 1), S18– S22.
35. Foley, R. N., Murray, A. M., Li, S., Herzog, C. A., McBean, A. M., Eggers, P. W., & Collins, A. J. (2005). Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement and death in the United States Medicare Population, 1998 to 1999. Journal of the American Society of Nephrology, 16, 489– 495.
36. Collins, A. J. (2003). Anemia management prior to dialysis: Cardiovascular and cost benefit observations. Nephrology, Dialysis, Transplantation, 18 (Suppl. 2), 2–6.
37. Gouva, C., Nikolopoulos, P., Ioannidis, J. P. A., & Siamopoulos, K. C. (2004). Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: A randomized controlled clinical trial. Kidney International, 66, 753– 760.
38. Moon, C., Krawczyk, M., Ahn, D., Ahmet, I., Park, D., Lakatta, E. G., & Talan, M. I. (2003). Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (20), 11612–11617.
39. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barre PE. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end–stage renal disease. Am J Kidney Dis. 1996; 28:53–61.
40. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Schwartz D, Wollman Y, Iaina A. Erythropoietin should be part of congestive heart failure management. Kidney Int Suppl. 2003;(87):S40–S47.
41. Lappin, T. (2003). The cellular biology of erythropoietin receptors. Oncologist, 8 (Suppl. 1), 15– 18.
42. Ceriello, A., Giugliano, D., Quatraro, A., et al. (1991). Vitamin E reduction Fisher, J. W. (2003). Erythropoietin: Physiology and pharmacology update. Experimental Biology and Medicine, 228, 1 – 14.
43. Masuda, S., Okano, M., Yamagishi, K., et al. (1994). A novel site of erythropoietin production. Oxygen–dependent production in cultured rat astrocytes. Journal of Biological Chemistry, 269 (30), 19488–19493.
44. Fenjues, E. S., Ochoa, M. S., Gaj–Robenstein, C., et al. (2004). Adenoviral gene transfer of erythropoietin confers cytoprotection to isolated pancreatic islets. Transplantation, 77 (1), 13– 18.
45. Fisher, J. W. (2003). Erythropoietin: Physiology and pharmacology update. Experimental Biology and Medicine, 228, 1 – 14.
46. Bohle, A., Wehrmann, M., Bogenschatz, O., et al. (1991). The pathogenesis of chronic renal failure in diabetic nephropathy. Pathology, Research and Practice, 187, 251–259.
47. Bosman, D. R., Osborne, C. R., Marsden, J. J., MacDougall, I. C., Gardner, W. N., & Watkins, P. J. (2002). Erythropoeitin response to hyperemia in patients with autonomic neuropathy and non–diabetic chronic renal failure. Diabetic Medicine, 19, 65–69.
48. Hoeldtke, R. D., & Streeten, D. (1993). Treatment of orthostatic hypertension with erythropoietin. New England Journal of Medicine, 329, 611– 615.
49. Jeffrey, R. F., Kendall, R. G., Prabhu, P., Norfolk, D. R., Will, E. J., & Davidson, A. N. (1995). Re–establishment of erythropoietin responsiveness in end–stage–renal failure following renal transplantation. Clinical Nephrology, 44 (4), 241–247.
50. Baynes, K. R., McIntosh, C., & Feher, M. D. (2001). Artifactually low glycated hemoglobin is a potential pitfall in diabetes management: Consider congenital hemolytic anemias. Practical Diabetes International, 18, 103– 106.
51. Schnedl, W. J., Liebminger, A., Roller, R. I., Lipp, R. W., & Krejs, G. J. (2001). Hemoglobin variants and determination of glycated hemoglobin (HbA1c). Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 17, 94– 98.
52. Carmargo, J. L., & Gross, J. L. (2004). Conditions associated with very low values of glycohaemoglobin measured by an HPLC method. Journal of Clinical Pathology, 57, 346– 349.
53. Nakao T., Matsumoto H., Okada T., et al. (1998). Influence of erythropoietin treatment on hemoglobin A1c levels in patients with chronic renal failure on hemodialysis. Internal Medicine, 37, 826– 830.
54. Аметов А.С., Мельник А.В. Управление сахарным диабетом: анемия и необходимость ее коррекции. РМЖ, том 14, №26 (278), 2006, 1926–1931.
55. Монография. Мирцера. Новая эра в лечении анемии. ЗАО «Рош–Москва».