Антиагреганты в комплексной медикаментозной поддержке при синдроме диабетической стопы

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Медицинское обозрение» №7 от 30.10.2020 стр. 457-462

DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-7-457-462

Рубрика: Ангиология Эндокринология

Актуальность проблемы лечения синдрома диабетической стопы обусловлена неоднозначностью патогенеза данной патологии, склонностью к рецидивированию трофических дефектов и увеличению объема на фоне консервативного лечения, устойчивостью к нему, ухудшением качества жизни больных, сложностью и длительностью лечения, значительными экономическими затратами на лечение и реабилитацию. К особенностям комплексного медикаментозного воздействия можно отнести недостаточную доказательность в отношении большинства препаратов, отсутствие общепринятых схем и низкую эффективность существующих схем лечения. С учетом собственного опыта и с помощью математической модели доказано преимущество применения цилостазола в составе комбинированных схем медикаментозной поддержки пациентов с синдромом диабетической стопы и хронической ишемией конечностей стадии IIА, IIБ по классификации Фонтейна — Лериша — Покровского. Обоснована необходимость придерживаться национальных клинических рекомендаций.

Ключевые слова: синдром диабетической стопы, национальные клинические рекомендации, дезагреганты, пульсоксиметрия, сатурация кислорода, хроническая ишемия нижних конечностей, оценка исходов.




Для цитирования: Корейба К.А. Антиагреганты в комплексной медикаментозной поддержке при синдроме диабетической стопы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;7:457-462. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-7-457-462.

K.A. Koreyba

Kazan State Medical University, Kazan, Russian Federation

The urgency of the problem concerning treatment of diabetic foot disease is due to the following reasons: pathogenesis ambiguity of this pathology, tendency to trophic defects relapse and increase in volume during the conservative treatment, resistance to conservative treatment, deterioration of the life quality of patients, treatment complexity and duration, and significant economic costs for treatment and rehabilitation. The patterns of complex medication therapy effects include insufficient evidence for most drugs, the lack of generally accepted regimens and the low efficacy of existing ones. Given the own experience and using a mathematical model, it was proved that the benefits of using Cilostazol as part of combined medication therapy regimen for patients with diabetic foot syndrome and stage IIA, IIB chronic limb ischemia according to the classification of Fontaine-Leriche-Pokrovsky. The need to adhere to National Clinical Guidelines was justified.

Keywords: diabetic foot syndrome, national clinical guidelines, disaggregants, pulse oximetry, chronic limb ischemia, oxygen saturation,outcomes assessment.

For citation: Koreyba K.A. Antiplatelet agents in complex medication therapy in diabetic foot disease. Russian Medical Inquiry. 2020;4(7):457–462. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-7-457-462.



Сахарный диабет, по данным Всемирной организации здравоохранения, является одним из четырех приоритетных неинфекционных заболеваний с высоким риском развития осложнений [1]. Сахарный диабет — один из основных факторов, обусловливающих раннее развитие и быстрое прогрессирование ангиопатии. Поражение артериального русла при сахарном диабете морфологически представляет собой атеросклероз, который, однако, имеет целый ряд отличительных особенностей: поражение носит более дистальный характер, наблюдается двусторонняя и множественная локализация стенозов, патологический процесс развивается в молодом возрасте, частота заболевания у мужчин и женщин сопоставима. В процесс также вовлекаются и сосуды, расположенные рядом с окклюзией. Это препятствует надежной компенсации ишемии тканей за счет нарушения функционирования коллатеральной сосудистой сети [2]. Кроме этого, сахарный диабет приводит к более раннему развитию, увеличению тяжести течения и видоизменению клинической картины таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания.

Ишемический компонент в области нижних конечностей при сахарном диабете прогрессирует гораздо быстрее, вместе с тем боль при ходьбе возникает не всегда. Боли локализуются не в области голеней, а в области стоп. Эквивалентами болей при синдроме диабетической стопы (СДС) являются чувство слабости и утомление мышц голеней [2]. Кроме того, у ряда пациентов с СДС, подвергнутых артериальной реконструкции нижних конечностей, развивается реперфузионный синдром. Это совокупность осложнений, следующих за восстановлением кровотока в ранее ишемизированных органах и тканях [3]. Местная составляющая данного синдрома проявляется в виде постоперационного отека реваскуляризированной конечности, болевого синдрома, усугубления раневого процесса (расширения зоны трофических нарушений), недостаточности функций
конечности.

В настоящее время в диагностике и лечении пациентов с СДС выделяют целый ряд векторных проблем:

выбор оптимальных методов медицинской визуализации с определением дальнейшей тактики ведения;

формирование «дорожной карты» (технология получения информации о больном и решения вопроса о лечебной тактике);

способы общего и местного лечения, влияющего на все звенья патогенеза данной патологии, его этапность и своевременность.

К слабым сторонам комплексного медикаментозного лечения СДС относятся: недостаточная доказательность в отношении большинства препаратов; отсутствие общепринятых схем; низкая эффективность, особенно при критической ишемии нижних конечностей, и, как следствие, полипрагмазия.

С 01.01.2019 все медицинские учреждения Российской Федерации организуют свою работу согласно национальным клиническим рекомендациям [4]. Как только документ приобретает «рекомендательный характер», он сразу переходит под юрисдикцию правоохранительных органов. Проверкой и контролем выполнения рекомендаций и стандартов оказания медицинской помощи с 2019 г. занимается Следственный комитет РФ (из доклада д.м.н., академика РАН, директора ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России А.Ш. Ремишвили на Общероссийском хирургическом форуме, Москва, 2019). Таким образом, основаниями для привлечения к уголовной ответственности медицинских работников является ненадлежащее исполнение лицом своих профессиональных обязанностей, повлекшее причинение вреда здоровью или жизни. Под этим подразумевается нарушение установленных порядков, стандартов оказания медицинской помощи и действующих клинических рекомендаций.

Как показывают результаты судебно-медицинских экспертиз, при соблюдении стандартов и клинических рекомендаций эксперты зачастую прогнозируют вероятность благоприятных исходов. Вместе с тем врачебные ошибки, не связанные с нарушением порядков, стандартов и клинических рекомендаций, не являются основанием для уголовного преследования (из доклада заместителя руководителя Главного управления криминалистики Следственного комитета РФ, руководителя методико-криминалистического управления Следственного комитета РФ полковника юстиции А.И. Сазонова, 2019).

Таким образом, в разработке и практическом применении схем медикаментозной терапии основополагающим принципом является применение тех препаратов, которые включены в национальные клинические рекомендации и стандарты лечения.

В своей работе мы используем предложенную нами схему [5] диагностического и лечебного алгоритма для пациентов с СДС, при создании алгоритма руководствовались действующими клиническими рекомендациями. Разработанный нами единый лечебно-диагностический комплекс позволяет оперативно назначить своевременное лечение и избежать тяжелых необратимых последствий заболевания.

Неврологический дефицит определяем по тяжести диабетической периферической нейропатии в соответствии с общепринятой шкалой нейропатического дисфункционального счета (НДС). Рентгенографию стоп и нижних конечностей используем для верификации диабетической нейроостеоартропатии и склероза Менкеберга.

Для определения выраженности диабетической ангиопатии (оценка состояния кровотока и кислородотранспортной функции крови) исследуем пульсацию магистральных артерий путем пальпации, определяем уровень гликолизированного гемоглобина (HbA1c; гемоглобина, не обладающего кислородотранспортной функцией) и выполняем транскутанную пульсоксиметрию. Результаты транскутанной пульсоксиметрии сопоставляем с данными цветового дуплексного сканирования (ЦДС) артерий нижних конечностей.

При СДС сатурацию кислорода (SpО2) 90–92% и выше считаем нормальной. Эти данные получены нами эмпирическим путем. Одной из важнейших характеристик состояния сосудистого русла стоп при СДС является показатель насыщения кислородом артериальной крови, определяемый с помощью пульсоксиметра. Пульсоксиметрия основана на определении способности гемоглобина, связанного (НbО2) и не связанного с кислородом (Нb), абсорбировать свет различной длины волны. В норме показатель SpО2 равен или превышает 95% [6]. Данные пульсоксиметрии позволяют косвенно определить показатели парциального давления О2 крови (PaO2), которое в норме составляет 80–100 мм рт. ст. Уменьшение PaO2 сопровождается снижением SpO2: PaO2 80–100 мм рт. ст. соответствует 95–100% SpO2; PaO2 60 мм рт. ст. соответствует 90% SpO2; PaO2 40 мм рт. ст. соответствует 75% SpO2 [6].

После описанного выше диагностического этапа с учетом данных транскутанной пульоксиметрии мы разделяем всех больных на 4 когорты по следующим критериям:

Показатели мониторинга равны или ниже 90–92%, пальпаторно не определяется пульсация на магистральных артериях стоп (голеней). Такого больного направляем на консультацию ангиохирурга без дополнительного обследования для выбора дальнейшей тактики диагностики и лечения.

Показатели мониторинга равны или ниже 90–92%, но пульсация на магистральных артериях стоп (голеней) пальпаторно определяется. Такого пациента направляем на ЦДС артерий нижний конечностей. После этого при необходимости направляем на консультацию ангиохирурга. Подобная картина может соответствовать склерозу Менкеберга, этиологическим фактором развития которого является диабетическая нейропатия.

Показатели мониторинга равны или выше 90–92%, пульсация на магистральных артериях стоп (голеней) пальпаторно определяется. Это свидетельствует о нейротрофической форме СДС. Такого больного направляем на рентгенографию стоп при наличии дефектов кожи и мягких тканей и/или деформации стоп.

Показатели мониторинга равны или выше 90–92%, пульсация на магистральных артериях стоп (голеней) пальпаторно не определяется. Данная диагностическая картина характерна для атеросклеротического поражения артерий. Такого больного направляем на консультацию сосудистого хирурга с параллельным проведением ЦДС артерий нижних конечностей.

Основываясь на результатах исследований, проводим рентгенохирургические эндоваскулярные вмешательства и/или открытые реконструкции артерий нижних конечностей. Выбор методов коррекции поражений осуществляется индивидуально. Основной принцип проводимого лечения — использование органо- и тканесохраняющих методик.

С 2018 г. в схемы медикаментозной поддержки пациентов с СДС нами введен цилостазол. Этот дезагрегант согласно Кокрейновской базе данных систематических обзоров, включающей не менее 15 двойных слепых рандомизированных клинических исследований препарата,  рекомендован к применению на практике, что связано с уменьшением выраженности симптомов перемежающейся хромоты. Прямое сравнение пентоксифиллина с цилостазолом показало, что последний в большей степени увеличивает дистанцию безболевой ходьбы (от 30% до 54%). Цилостазол является эффективным препаратом для уменьшения выраженности симптомов и увеличения дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой при отсутствии сердечной недостаточности (класс рекомендаций IIа, уровень доказательности А) [7]. В Международных рекомендациях по лечению хронической ишемии, угрожающей потерей конечности [8], указано, что цилостазол, ингибитор фосфодиэстеразы, обладает антитромбоцитарным и антипролиферативным действием. Результаты ряда исследований позволяют предположить, что цилостазол снижает риск рестеноза после катетерных вмешательств. Так, O. Iida et al. [9] провели открытое рандомизированное исследование, в которое вошло 200 пациентов, у 90% из которых имелась перемежающаяся хромота. Частота ангиографически подтвержденного рестеноза через 12 мес. после вмешательства на бедренно-подколенных артериях (ангиопластика с временным стентированием) в группе получавших цилостазол составила 20%, тогда как среди пациентов, не получавших цилостазол, — 49% (p=0,0001). Метаанализ исследований с включением 75% пациентов с хромотой также показал, что существует связь между применением цилостазола и сниженным риском развития рестеноза в стенте после стентирования бедренно-подколенных артерий у пациентов высокого
риска [10].

Кроме этого, цилостазол ингибирует экспрессию матриксной металлопротеиназы-9, являющейся одной из протеаз, связанных со снижением упругости стенки мелких сосудов, и одним из биохимических маркеров развития хронического раневого процесса при СДС [11, 12], и замедляет дегенерацию мелких проникающих артерий мозга у гипертензивных крыс [13]. Ретроспективный анализ, проведенный в 2013 г. в Калифорнии, обнаружил улучшение (на 20%) заживления ишемических некрозов при длительном приеме цилостазола [14].

Учитывая патогенез патологических изменений при СДС, ориентируясь на рекомендации экспертных групп по изучению сахарного диабета и национальные стандарты и клинические рекомендации оказания медицинской помощи пациентам с СДС, нами предложены и применяются две основные схемы поддерживающей медикаментозной терапии у данной группы больных на фоне гипогликемической терапии [15] и одна схема медикаментозной поддержки на амбулаторном этапе.

Схема № 1

Показания:

 хроническая ишемия нижних конечностей стадии I, IIА, IIВ (по классификации Фонтейна — Лериша — Покровского) и клинические проявления диабетической полинейропатии при отсутствии показаний к реконструктивным операциям на артериях нижних конечностей.

Состав: 1) дезагреганты (цилостазол); 2) нейропротективные средства / препараты янтарной кислоты; 3) габапентины 300 мг + нестероидные противовоспалительные средства (НПВС); 4) антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут); 5) антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины); 6) антибактериальные препараты с учетом чувствительности микрофлоры.

Схема № 2

Показания:

 хроническая ишемия нижних конечностей стадии II–IV;

 в периоперационном периоде у больных, подвергнутых реконструктивным сосудистым операциям на нижних конечностях (более выраженный клинический эффект получен при применении данной схемы в дооперационном периоде);

 критическая ишемия в случае невозможности проведения хирургической сосудистой коррекции на артериях нижних конечностей.

Состав: 1) простагландины Е1; 2) нейропротективные средства; 3) тромболитики; 4) дезагреганты; 4) габапентины + НПВС; 5) трициклические антидепрессанты; 6) антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины); 7) антибактериальные препараты с учетом чувствительности микрофлоры.

Схема медикаментозной поддержки на амбулаторном этапе (дневной стационар).

Состав: 1) дезагреганты при хронической ишемии нижних конечностей стадии IIА, IIБ без признаков хронической сердечной недостаточности, в периоперационном периоде при артериальной реконструкции в составе комплексной терапии; 2) нейропротективные препараты / препараты янтарной кислоты; 3) антикоагулянты; 4) НПВС; 5) миорелаксанты центрального действия; 6) статины всем пациентам с хроническими заболеваниями периферических артерий, диабетической нейро-остеоартропатией.

Нами проведено клиническое исследование влияния цилостазола на значимость клинических результатов у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей стадии IIА, IIБ, дистальной сенсомоторной нейропатией, умеренно выраженной или выраженной согласно шкале НДС, и поражением тканей W1–W3.

В исследование были включены 155 пациентов с СДС, получавших лечение по технологии Центра диабетической стопы (г. Казань) с включением в схемы терапии цилостазола (основная группа, n=49) и без применения цилостазола (группа сравнения, n=106) за период 2018–2019 гг. Цилостазол (Плетакс®) применяли на этапе дневного стационара и/или амбулаторного ведения пациентов. Больные были распределены в две группы, репрезентативные по исходным параметрам (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика групп Table 1. Group characteristics

В лечении пациентов обеих групп использовалась внедренная методика «step-by-step medical-surgical approach» [5], предусматривающая постоянное наблюдение пациента сотрудниками центра.

Клиническая значимость результатов исследования — основополагающий принцип оценки результатов лечения. Она определяется эффективностью и исходом лечения. Истинный клинический исход — это клиническое проявление, которое имеет существенное значение для пациента [16]. Косвенный критерий оценки — лабораторные показатели и/или симптомы, которые заменяют клинически значимый исход [17].

Для оценки результатов лечения использовали клинически значимую для пациента величину — благоприятный или неблагоприятный исход [16]. К благоприятным исходам относили: эпителизацию дефекта, купирование клинических симптомов. К неблагоприятным исходам: незаживление дефекта, осложнения, ампутацию на уровне стопы и выше, смерть пациента. Полученные данные исходов заносили в таблицу сопряженности (табл. 2).

Таблица 2. Таблица сопряженности исходов лечения пациентов исследуемых групп Table 2. Contingency table of treatment outcomes for patients in the study groups

В основу интерпретации полученных клинических данных по исходам лечения заложена математическая модель [16, 17], в которой учитываются (по расчетным формулам) следующие показатели:

Относительная частота благоприятных исходов в основной группе: ЧБИОГ = А / (А+В) × 100%.

Относительная частота благоприятных исходов в группе сравнения: ЧБИГС = C / (C+D) ×100%.

Частота неблагоприятных исходов в основной группе: ЧНИОГ = В / (А+В).

Частота неблагоприятных исходов в группе сравнения: ЧНИГС = D / (C+D).

Снижение относительного риска исследуемых групп: СОРИГ = (ЧНИГС - ЧНИОГ) ×100%.

Повышение относительной пользы (ПОП) — этот показатель определялся как относительное увеличение частоты благоприятных исходов в основной группе по отношению к группе сравнения по формуле: ПОП = (ЧБИОГ - ЧБИГС) / ЧБИГС × 100%.

Число больных группы сравнения, которых необходимо лечить за определенное время, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход: ЧБНЛ =
1 / САРИГ, где САРИГ — снижение абсолютного риска исследуемых групп.

При сравнении результатов лечения пациентов основной группы и группы сравнения по представленной модели с учетом значимых для самих пациентов исходов мы получили следующие данные.

Относительная частота благоприятных исходов в основной группе — 91%.

Относительная частота благоприятных исходов в группе сравнения — 56%.

Частота неблагоприятных исходов в основной группе — 0,09.

Частота неблагоприятных исходов в группе сравнения — 0,44.

Снижение относительного риска исследуемых групп — 35%, т. е. риск развития неблагоприятных исходов в основной группе на 35% ниже, чем в группе сравнения.

Повышение относительной пользы данной методики — 62,5%.

Число больных группы сравнения, которых необходимо лечить за определенное время, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход, — 2,85.

Таким образом, полученные цифры и результаты сравнения наглядно доказывают преимущества применения цилостазола в составе комбинированных схем медикаментозной поддержки пациентов с СДС.


Благодарность

Редакция благодарит компанию ESKO PHARMA за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Acknowledgment

Editorial Board is grateful to ESKO PHARMA for the assistance in technical edition of this publication.


Сведения об авторе:

Корейба Константин Александрович — к.м.н., доцент кафедры хирургическиx болезней, заведующий центром «Диабетическая стопа», ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0002-0821-2249.

Контактная информация: Корейба Константин Александрович, e-mail: korejba_k@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 10.09.2020, поступила после рецензирования 24.09.2020, принята в печать 08.10.2020.


About the author:

Konstantin A. Koreyba — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Surgical Diseases, Head of the «Diabetic Foot» Center, Kazan State Medical University: 49, Butlerova str., Republic of Tatarstan, Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0821-2249.

Contact information: Konstantin A. Koreyba, e-mail: korejba_k@mail.ru. Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.09.2020, revised 24.09.2020, accepted 08.10.2020.


Литература
1. Всемирная организация здравоохранения. Диабет. (Электронный ресурс). URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes (дата обращения: 28.08.2020).
2. Бенсман В.М. Хирургия гнойно-некротических осложнений диабетической стопы: Руководство для врачей. М.: Медпрактика-М; 2015.
3. Blaisdell F.W. The pathophysiology of skeletal muscle and the reperfusion syndrome: a review. Cardiovasc. Surg. 2002;10(6):620–630. DOI: 10.1016/s0967-2109 (02) 00070-4.
4. Федеральный закон от 25 декабря 2018 г. № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций». (Электронный ресурс). URL: https://rg.ru/2018/12/28/klinika-dok.html (дата обращения: 28.08.2020).
5. Патент RU2506894C1 «Система помощи больным с синдромом диабетической стопы». Опубл. 20.02.2014. Бюл. № 5.
6. Ступин В.А., Силина Е.В., Корейба К.А., Горюнов С.В. Синдром диабетической стопы (эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение). М.: Литтерра; 2019.
7. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019;25(2, прил. 2).
8. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58(1S):S1–S109.e33. DOI: 10.1016/j.ejvs.2019.05.006.
9. Iida O., Yokoi H., Soga Y. et al. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteal lesions in the Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol study. Circulation. 2013;127;2307–2315. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000711.
10. Iftikhar O., Oliveros K., Tafur A.J., Casanegra A.I. Prevention of femoropopliteal in-stent restenosis with cilostazol: a metaanalysis. Angiology. 2016;67(6):549–555. DOI: 10.1177/0003319715604768.
11. Іshiguro M., Mishiro K., Chen H. et al. Phosphodiesterase-III ingibitor prevents hemorrhagic transformation induced by focal cerebral ischemia in mice treated with tPA. PLoS One. 2010;5(12):5178. DOI: 10.1371/journal.pone.0015178.
12. De Franciscis S., Gallelli L., Battaglia L. et al. Cilostazol prevents foot ulcers in diabetic patients with peripheral vascular disease. Int Wound J. 2015;12(3):250–253. DOI: 10.1111/iwj.12085.
13. Fujita Y., Lin J.X., Takahashi R., Tomimoto H. Cilostazol alleviates cerebral small-vessel pathology and white-matter lesions in stroke prone spontaneously hypertensive rats. Brain Res. 2008;1203:170–176.
14. Resnick K.A., Gordon I.L. Effects of cilostazol on arterial wound healing: a retrospective analysis. Ann Vasc Surg. 2014:28 (6):1513–1521. DOI: 10.1016/j.avsg.2014.02.018.
15. Патент RU2549459C2 «Способ лечения нейропатических трофических язв при синдроме диабетической стопы». Опубл. 27.04.2015. Бюл. № 12.
16. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика. Самара: СамГМУ; 2000.
17. Воронин А.С. Разработка и экспериментально-клиническое обоснование использования фитотерапевтических раневых покрытий в местном лечении ран и раневой инфекции кожи и мягких тканей: дис. … канд. мед. наук. Волгоград; 2012.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?