Материал и методы

На наличие эндогенного СГ обследованы 55 пациентов, госпитализированных в отделение терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» с направительным диагнозом «алиментарное ожирение» (АО). В таблице 1 указаны основные параметры включенных в исследование пациентов.

Всем пациентам проведены рутинные лабораторные исследования: биохимический анализ крови, общий анализ крови и мочи. Критерии исключения из исследования: 1) отсутствие информированного согласия на обследование; 2) возраст моложе 18 лет; 3) беременность и лактация; 4) установленные ранее синдром эндогенного гиперкортицизма, депрессия, хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, алкоголизм, гипогликемические состояния; 5) прием препаратов, влияющих на интерпретацию результатов [3].

После разъяснения цели исследования и подписания пациентом информированного согласия проведены скрининговые исследования в 3 этапа.

1-й этап – исследования на исключение эндогенного гиперкортицизма (55 больных):

• кортизол плазмы натощак (КПН);
• суточная экскреция свободного кортизола с мочой (СКМ);
• кортизол плазмы после малой (ночной) пробы с дексаметазоном 1 мг (МДП-1). Проба считалась отрицательной (т. е. гиперкортицизм подтверждался) при уровне кортизола крови после МДП-1 >50 нмоль/л [3, 4].

2-й этап – исследования на верификацию СГ у лиц с отрицательной МДП-1 (независимо от результатов СКМ и КПН) (20 больных):

• кортизол плазмы после приема 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч (2 мг/сут) в течение 48 ч, так называемая вторая МДП (МДП-2).

3-й этап – установление источника эндогенного гиперкортицизма у лиц с отрицательной МДП-2 (5 больных):

• уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме (8:00);
• визуализирующие методы обследования (магнитно-резонансная томография области гипофиза или мультиспектральная компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства).

Лабораторные исследования проводились в биохимической лаборатории ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (руководитель – проф. Р.С. Тишенина). Уровень кортизола плазмы определяли методом радиоиммунного анализа после центрифугирования при 2000 об./мин (референсные значения утром – 190–650 нмоль/л). Уровень АКТГ в плазме крови определяли методом иммунорадиометрического исследования (Immulite 2000, США) (референсные значения утром – 0,8–11 пмоль/л). Суточную экскрецию СКМ определяли методом радиоиммунного анализа (DSL-2100, США) (референсные значения – 80–250 нмоль/л/сут).

Статистический анализ данных проводился при помощи программы IBM SPSS Statistics (версия 20.0.0.1). Сравнение между переменными проводили с использованием Mann – Whitney U-теста и t-критерия Стьюдента. Коэффициенты корреляции определены при помощи теста Спирмена. Статистическая значимость установлена на уровне 5% (р<0,05).

Результаты исследования и обсуждение

В результате обследования на 1-м этапе отрицательная МДП-1 выявлена у 20 из 55 пациентов (36,4%) (табл. 2). Методика проведения и результаты МДП-1 у больных АО оценивались согласно протоколу, т. е. погрешности технического выполнения пробы минимизированы.

С целью оптимизации алгоритма обследования проводилось сравнение групп с отрицательной и положительной МДП-1 по некоторым клинико-лабораторным показателям (табл. 2). В результате не выявлено статистически значимых различий (р>0,05) по клиническим (возраст, индекс массы тела (ИМТ)) и биохимическим параметрам (калий плазмы, общий холестерин). По уровню исходного КПН и суточной экскреции СКМ группы с отрицательной и положительной МДП-1 также достоверно не отличались.

В результате обследования на 2-м этапе уровень кортизола крови выше порогового значения 50 нмоль/л (отрицательная МДП-2) выявлен у 5 (женщины) из 55 пациентов (9%). Клинические и лабораторные данные больных в зависимости от результатов МДП-2 представлены в таблице 2. Исходный уровень кортизола плазмы у обследованных с отрицательной или положительной МДП-2 был в нормальных пределах. Различий в уровнях СКМ между этими группами не получено.

Таким образом, с помощью МДП-2 органический гиперкортицизм исключен у 15 больных из 20 (75%), у которых МДП-1 была отрицательной.

Оценивался риск выявления СГ у больных ожирением в зависимости от степени повышения уровня КПН, СКМ и от комбинации отрицательной МДП-1 с повышенными показателями кортизола крови и мочи.

У пациентов с АО мы не обнаружили такого уровня КПН, который впоследствии позволял бы с высокой вероятностью говорить об отсутствии снижения уровня кортизола плазмы в ходе МДП-1. Исследование СКМ также не выявило определенных значений, позволяющих диагностировать СГ, поскольку у значительного числа больных (64%) его уровень был в норме.

Пациенты с АО, обследованные по предложенному алгоритму, распределены по результатам диагностических тестов (табл. 3).

Оценим, насколько исследование уровня кортизола плазмы и мочи не совпадает или совпадает с результатами МДП-1 и МДП-2. В случае, когда МДП-1 положительна (эндогенный гиперкортицизм исключен), у 49% обследованных уровни СКМ и КПН нормальны (табл. 3). Следовательно, у 51% больных исследование экскреции кортизола с мочой или уровня кортизола крови может вводить в заблуждение и приводить к гипердиагностике гиперкортицизма. При этом чаще всего такого рода ошибки возникают, если ориентироваться только на уровень СКМ (23%), и в наименьшей степени, если учитывать только КПН или одновременное повышение уровня кортизола крови и мочи (14 и 14% соответственно).

При отрицательной МДП-1 также оказалось, что среди лиц с достаточно высокой вероятностью эндогенного гиперкортицизма (МДП-1 отрицательная) нормальные уровни СКМ и КПН встречаются в 45% случаев. В то же время у 55% обследованных с отрицательной МДП-1 были повышены уровни кортизола плазмы, мочи или одновременно плазмы и мочи, что могло бы навести врача на мысль о гиперкортицизме у обследуемого с АО (табл. 3). В этом случае повышенный уровень только СКМ (20%) или одновременно СКМ и КПН (25%) чаще совпадает с результатами МДП-1, чем повышенный уровень кортизола только в крови (10%).

После МДП-1 36% больным необходимо проводить дальнейшее обследование. Рассмотрим теперь результаты МДП-2 (табл. 4) и определим, возможно ли по данным исходных уровней СКМ и КПН сразу отобрать больных АО, которым целесообразно проводить МДП-2. Если не обследовать больных, у которых уровни СКМ и КПН нормальны, тогда потеря недиагностированного СГ составит лишь 10% против 35% у тех, у кого также в норме были диагностические пробы (табл. 4). Если включать в исследование МДП-2 только больных, у которых повышен уровень КПН (с или без высокого СКМ), тогда больных с СГ в данной группе не окажется, а больных, которым не было необходимости проводить МДП-2, будет 35% (табл. 4). И наоборот, если включать больных с повышенным уровнем СКМ (с или без высокого КПН), недиагностированных больных с СГ окажется 15%, а тех, которым не нужно было проводить обследование, – 30%. С учетом вышесказанного нельзя использовать данные исходных уровней КПН или СКМ для рекомендации проводить дальнейшее обследование (т. е. МДП-2) на исключение СГ у больных АО.

Все 3 показателя 1-го этапа обследования (уровни КПН, а также кортизола плазмы после МДП-1, СКМ) были выше нормальных значений у 5 (9%) больных. В некоторых работах повышения уровня этих 3-х показателей достаточно для подтверждения СГ [5]. В других работах в качестве дополнительного метода исследования рекомендовалось проведение МДП-2 [6, 7]. В нашем случае у всех 5 обследованных выявлено подавление уровня кортизола плазмы в ходе МДП-2 более 50 нмоль/л. Таким образом, диагноз СГ, скорее всего, не может быть установлен без МДП-2, даже если у обследуемого повышены уровни КПН, СКМ и отрицательная МДП-1.

В случае, когда после МДП-1 пороговое значение для кортизола плазмы после пробы согласно современным рекомендациям составляет 50 нмоль/л [7, 8], было выявлено большое число больных с отрицательной МДП-1 (38%). Использование традиционного диагностического порога в 140 нмоль/л в нашем случае привело к снижению процента больных с отрицательной МДП–1 – с 38 до 8%. Вместе с тем в группу больных АО с отрицательной МДП-2 (СГ) вошли только больные, имевшие уровень кортизола крови 50–140 нмоль/л после МДП-1. Таким образом, использование диагностического порога кортизола плазмы 140 нмоль/л после МДП-1 при АО не гарантирует выявление СГ. Однако повышение диагностического критерия в ходе МДП-1 до 60 нмоль/л дает 100% чувствительность и 78% специфичность, что говорит о возможности использования данного порога для диагностики СГ среди больных АО.

Итак, отсутствие подавления уровня кортизола плазмы после МДП-1, а затем и после МДП-2 было выявлено у 5 из 55 больных АО. Для выявления органической причины гиперкортицизма (синдром или болезнь Иценко – Кушинга) у этих больных проведен 3-й этап исследования – инструментальное обследование. По результатам обследования только у 1 из 5 выявлены изменения (микроаденома гипофиза) – по данным визуализирующих методов. У остальных пациентов органической причины СГ не выявили (4 человека).

Использование скрининговых тестов, возможно, может улучшить диагностику СГ у пациентов с АО [9]. Однако существуют исследования, указывающие, что результаты скрининговых тестов могут быть ложноположительными у пациентов с избыточным весом и ожирением [10, 11].

Ни у одного больного мы не получили «классический» вариант СГ, т. к. при имеющемся лабораторно подтвержденном гиперкортицизме не выявлены изменения в надпочечниках. Всем больным рекомендовано динамическое наблюдение с повторным обследованием.

Выводы

1. Не было получено таких исходных значений уровней СКМ или КПН, которые повышают вероятность выявления отрицательной МДП-1 или МДП-2.

2. Даже если у обследуемого с АО одновременно повышены уровни КПН и СКМ, и, кроме того, в МДП-1 не подавляется секреция кортизола, это не приводит к повышению вероятности СГ, верифицируемого в МДП-2. Отсюда следует, что указанная комбинация не может являться при ожирении критерием отбора для проведения МДП-2.

3. Не выявлено корреляции между показателем ИМТ и уровнями КПН или СКМ, а также достоверных различий в уровнях ИМТ в группах с отрицательными и положительными как МДП-1, так и МДП-2.

4. Наличие у пациента ожирения без сахарного диабета 2-го типа не является фактором, увеличивающим вероятность выявления эндогенного СГ, и потому ожирение не может рассматриваться как фактор повышенного риска выявления СГ.