Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 27.02.2017 стр. 30-36
Рубрика: Эндокринология
Истинная распространенность гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков (ГАН), неизвестна. Эффективность и безопасность медикаментозного лечения ГАН остаются предметом дискуссий.
Цель: изучение эпидемиологии ГАН с определением влияния разных нейролептиков на уровни пролактина, оценка эффективности и безопасности лечения ГАН каберголином. 
Материал и методы: поперечное скрининговое исследование с последовательным набором 244 пациентов психиатрического стационара (140 женщин, 104 мужчин в возрасте 19–45 лет), у которых измеряли уровень общего и биоактивного пролактина независимо от наличия симптомов ГАН. Эффективность и безопасность каберголина изучали в открытом нерандомизированном проспективном контролируемом («натуралистическом») исследовании у 84 больных с ГАН. Для оценки качества жизни использовали опросник SF36, для оценки побочных действий нейролептиков и сексуальных расстройств – шкалы UKU и PRSexDQ.
Результаты: распространенность ГАН при сплошном скрининге составила 53% (женщины – 64%, мужчины – 38%). Макропролактинемия у мужчин отсутствовала, у женщин была выявлена лишь в пределах 4%. Клинически бессимптомная ГАН у мужчин обнаруживалась чаще, чем у женщин (37 и 16%; р=0,03). В наибольшей степени повышению уровня пролактина способствовали рисперидон и сульпирид, тогда как влияние флуфеназина, перициазина, хлорпротиксена, перфеназина, кветиапина и клозапина было пренебрежимо мало. Лечение ГАН каберголином было эффективным у 95% пациентов, эффективная доза каберголина составила от 0,25 до 3 мг/нед. (медиана 0,5 (0,5–1,25) мг). Для нормализации пролактина требовалось от 4 до 44 нед. терапии (медиана 14 (4–22) нед.). Нормализация пролактина сопровождалась уменьшением выраженности сексуальных нарушений у пациентов обоего пола и восстановлением регулярного менструального цикла у женщин, а также улучшением качества жизни по ряду доменов SF36. При суммарной экспозиции к каберголину 534 пациенто-недель обострений психических расстройств не было. 
Выводы: при сплошном скрининге ГАН обнаруживается в 1,5 раза чаще, чем при обращаемости. Предложен алгоритм замены нейролептиков в случае ГАН. Лечение каберголином позволяет достичь клинико-лабораторного эффекта у большинства пациентов и сопровождается значимым улучшением состояния здоровья и ряда показателей качества жизни. Длительный прием каберголина не приводит к ухудшению течения психического расстройства. 

Ключевые слова: пролактин, нейролептик, скрининг, лечение, каберголин.

Для цитирования: Юнилайнен О.А., Старостина Е.Г., Дзеранова Л.К., П.А.Баранов, Дедов И.И. Эпидемиология, диагностика и лечение гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков // РМЖ. 2017. №1. С. 30-36
Epidemiology, diagnostics and treatment of antipsychotic-induced hyperprolactinemia
Yunilainen O.A. 1, Starostina E.G. 2, Dzeranova L.K. 3, Baranov P.A. 4, Dedov I.I. 3

1 Scientific center of mental health, Moscow
2 M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Clinical and Research Institute, Moscow
3 Endocrinology research center, Moscow
4 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

True prevalence of antipsychotic-induced hyperprolactinemia (AIH) is unknown. Efficacy and safety of medical treatment for AIH remains disputable.
Aim: To study epidemiology of AIH with evaluation of the effects of various antipsychotics on prolactin levels and to assess efficacy and safety of cabergolin in the treatment of AIH.
Materials and methods: This was a cross-sectional screening study with consecutive recruitment of 244 in-patients in a psychiatric hospital (140 women and 104 men aged from 19 to 45 years), in whom total and bioactive prolactin levels were measured, irrespective on presence or absence of AIH-related symptoms. Efficacy and safety of cabergolin was assessed in a non-randomized prospective controlled (“naturalistic”) study in 84 patients with AIH. Quality of life was assessed with SF 36 questionnaire, side effects of antipsychotics and sexual dysfunction with UKU and PRSexDQ questionnaires.
Results: AIH prevalence by unselected screening was 53% (64% among women and 38% among men). Macroprolactinemia was absent in men and found only in 4% of women with AIH. Clinically asymptomatic AIH in men was more frequent than in women (37% vs 16%, р=0,03). Risperidone and sulpirid were the most potent prolactin inducers, whereas the effects of fluphenazine, periciazine, chlorprotixene, perphenazine, quetiapine and clozapine on prolactin levels were negligible. Treatment of AIH with cabergolin was effective in 95% of patients. The effective cabergolin dose was in the range from 0,25 to 3 mg once weekly (median, 0,5 [0,5-1,25] mg). Normalization of prolactin levels required from 4 to 44 weeks of treatment (median, 14 [4-22] weeks) and was associated with amelioration of sexual problems in both genders and restoration of regular menstrual cycle in women, as well as with improvement in some SF36 domains. With total exposure to cabergolin of 534 patient-weeks, there were no exacerbations of mental disorders. 
Conclusions: AIH prevalence assessed by screening is 1,5-fold higher that that assessed by referrals. We proposed an algorithm for switching of antipsychotics in case of AIH. Cabergolin treatment is clinically and hormonally effective in the majority of AIH patients and is associated with significant improvement of health status and quality of life.. Long-term cabergolin therapy does not result in any deterioration in the course of mental disorders. 
Key words: prolactin, antipsychotic, screening, treatment, cabergolin, quality of life.

For citation: Yunilainen O.A., Starostina E.G., Dzeranova L.K. et al. Epidemiology, diagnostics and treatment of antipsychotic-induced hyperprolactinemia // RMJ. 2017. № 1. P. 30–36.

Статья посвящена диагностике и лечению гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков

    Введение

    Гиперпролактинемия – один из наиболее распространенных эндокринных синдромов, приводящих к нарушению репродуктивной и сексуальной функции и лакторее. Примерно в 50–60% случаев гиперпролактинемия обусловлена аденомой гипофиза [1, 2]. Подходы к фармакотерапии гиперпролактинемии отражены в соответствующих международных и российских клинических рекомендациях [3, 4]. Одна из причин неопухолевой гиперпролактинемии – прием некоторых лекарств; ее механизм в подобном случае связан со снижением синтеза дофамина в ЦНС, блокадой транспорта дофамина в гипофиз и его взаимодействия с рецепторами [3]. Так, уровень пролактина повышается на фоне приема антипсихотических препаратов (нейролептиков), антидепрессантов, ряда гипотензивных средств, комбинированных оральных контрацептивов и противорвотных. 
    Нейролептики чаще повышают уровень пролактина, чем другие группы препаратов. В общей популяции частота психических расстройств, требующих их длительного применения, составляет 1–5% [5]. «Малые» нейролептики широко используются у соматических больных, страдающих заболеваниями с психосоматическим компонентом, депрессивными и тревожными расстройствами. Интересно, что гиперпролактинемия у пациентов с психическими расстройствами может быть вызвана не только воздействием нейролептиков, но и влиянием основного заболевания на обмен нейромедиаторов. Так, у больных с впервые возникшим психозом, еще не получавших психотропных препаратов, частота гиперпролактинемии достигала 40,5% (50% у женщин и 36,5% у мужчин) [6]. 
    Общая распространенность ГАН достигает 39–70% [7, 8]: 52–75% у женщин и 26–70% у мужчин [9]. В большинстве работ ГАН регистрируется соответственно обращаемости за медицинской помощью, т. е. при появлении симптомов; таким образом, некоторые из приведенных в литературе данных явно занижены [9]. Существуют факты, указывающие на связь ГАН с развитием аденом гипофиза. При анализе данных FDA (база регистрации побочных эффектов лекарственных препаратов, США) была выявлена ассоциация между типом нейролептика, встречаемостью аденом гипофиза, частотой ГАН и галактореи. Наибольшая частота аденом гипофиза, ГАН и галактореи отмечалась при приеме рисперидона, минимальная – при приеме арипипразола и кветиапина [10]. Учитывая возможное влияние ГАН на развитие аденом гипофиза, своевременное выявление и коррекция гиперпролактинемии весьма актуальны даже в отсутствие клинической симптоматики.
    Несмотря на частую встречаемость ГАН, данная патология изучена недостаточно. Она остается недиагностированной у многих пациентов с психическими расстройствами [11]. Большинство практикующих врачей-психиатров недооценивают значимость данной патологии как для самих пациентов, так и в клиническом плане, традиционно уделяя основное внимание экстрапирамидным побочным эффектам нейролептиков, тогда как на эндокринных нарушениях, ассоциированных с их приемом, обращают меньшее внимания. Активно обсуждается вопрос целесообразности скрининга пациентов, длительно принимающих нейролептики, на гиперпролактинемию, однако пока рекомендуется определять уровень пролактина только при наличии клинических симптомов [12, 13]. 
    Терапевтические подходы к ГАН остаются предметом дискуссий [14]. В клинических рекомендациях Американской психиатрической ассоциации по лечению шизофрении предлагаются следующие методы лечения ГАН: снижение дозы нейролептика или его отмена; замена препарата на другой, в меньшей степени повышающий пролактин; добавление к психотропной терапии арипипразола – нейролептика, являющегося одновременно антагонистом и агонистом дофаминовых рецепторов. Главная проблема заключается в том, что психическое состояние больного не всегда позволяет снизить дозу нейролептика, заменить и тем более отменить препарат. Кроме того, для радикального изменения лечебной схемы пациентам с психозами необходима госпитализация в специализированный стационар. Арипипразол может назначать только врач-психиатр, этот препарат относится к дорогостоящим и подходит далеко не всем пациентам с психическими расстройствами; в ряде случаев он может ухудшить психическое состояние. Один из методов коррекции ГАН, описанный в литературе, назначение метформина [15–17]. Данный лечебный подход пока недостаточно изучен и нуждается в дальнейшей разработке [18].
    Для купирования ГАН могут назначаться агонисты дофаминовых рецепторов [13]. Большинство психиатров в нашей стране избегают их назначения из-за возможности обострения психического расстройства. Так, описано обострение шизофреноподобного психоза у больных, получавших высокие дозы бромокриптина при болезни Паркинсона [19, 20]. Обострение или дебют психического расстройства отмечались у отдельных больных и при терапии каберголином [21, 22]. Эксперты Международного эндокринологического общества также высказываются с осторожностью: терапия ГАН агонистами дофаминовых рецепторов не всегда эффективна и может увеличивать риск обострения психического расстройства [3]. Наряду с этим ряд публикаций сообщает о безопасном использовании агонистов дофаминовых рецепторов у этих больных [23–25]. В большинстве работ для лечения ГАН агонисты дофаминовых рецепторов применялись в минимальных терапевтических дозах и в течение короткого времени, что не позволяет надежно оценить влияние терапии на течение психического расстройства, клинические симптомы ГАН и другие показатели состояния здоровья. 
    В связи с вышеизложенным наша работа была направлена на изучение эпидемиологии ГАН, сравнительный анализ нейролептиков по вероятности развития ГАН, оценку безопасности и эффективности медикаментозного лечения ГАН у больных с психическими расстройствами, длительно получающих нейролептики. Из группы агонистов дофаминовых рецепторов был выбран каберголин, который имеет удобный режим дозирования – 1 раз в неделю: это чрезвычайно актуально для данной группы больных, ежедневно получающих несколько психотропных препаратов. 

    Материал и методы

    В ходе поперечного (одномоментного) исследования мы выполнили сплошной скрининг: пациенты включались в исследование независимо от наличия симптомов гиперпролактинемии. Больных последовательно набирали в отделениях для лечения острых форм психических расстройств психиатрического стационара (ПКБ № 1 им. Н.А. Алексеева г. Москвы) с февраля 2011 г. по ноябрь 2012 г. (46% пациентов), в санаторном (23%) и в дневном стационаре (31%). Критериями включения были возраст 19–45 лет и психическое расстройство, требующее длительного приема нейролептиков; критериями исключения – заболевание гипофиза, прием других препаратов, кроме нейролептиков, которые могут вызывать гиперпролактинемию, беременность и послеродовая лактация, эндокринные и соматические заболевания, которые могут приводить к повышению пролактина (гипотиреоз, почечная, печеночная недостаточность и т. д.). 88,7% набранных в исследование больных страдали расстройствами шизофренического спектра, 4,8% – аффективными, 1,8% – невротическими и стрессовыми и 3,3% – иными психическими расстройствами. У всех больных в крови определяли содержание пролактина (норма для женщин 90–540 мЕд/л, для мужчин – 60–510 мЕд/л). Биоактивный пролактин определяли методом ПЭГ-преципитации (норма 64–395 мЕд/л у женщин и 73–380 мЕд/л у мужчин) [26]. Уровень макропролактина рассчитывали как разность между значением общего и биоактивного пролактина. 
    Лечение каберголином рекомендовали всем больным с ГАН после купирования острой психотической симптоматики. Согласие на прием каберголина дали 44 пациента (4 мужчины, 40 женщин); 40 больных с ГАН, отказавшиеся от терапии, вошли в контрольную группу, которая была сопоставима с группой лечения по возрасту, диагнозам, продолжительности психического расстройства, компонентам психотропной терапии. Рандомизация не проводилась, пациенты распределялись на группы в зависимости от их согласия принимать каберголин. Это зависело в т. ч. от экономических возможностей пациентов, которым предстояло приобретать препарат самостоятельно. Данный дизайн исследования называется «натуралистическим», он максимально приближен к реальной клинической практике. 
    Пациенты находились под динамическим наблюдением эндокринолога и психиатра. Эндокринолог осматривал пациентов 1 раз в 1–2 мес. – проводилось физикальное обследование, расчет индекса массы тела, исследование с помощью шкал (см. далее). Каберголин (дженерик) назначали в начальной дозе 0,25 мг/нед. с последующим увеличением дозы на 0,25–0,5 мг в месяц под контролем пролактина. Уровень пролактина и биоактивного пролактина оценивали до начала лечения, затем каждые 1–1,5 мес. до нормализации, затем каберголин отменяли и через 3 мес. после отмены выполняли повторный анализ крови на пролактин. Больные контрольной группы наблюдались на протяжении 2-х лет, фиксировались данные об обострении психического расстройства и госпитализациях.
    Методы шкальной оценки. Для полуколичественной оценки побочных действий нейролептиков использовалась шкала побочного действия препаратов (UKU – Udvalg for Kliniske Undersogelser scale) в той ее части, которая оценивает массу тела, сексуальную сферу, галакторею, менструальный цикл у женщин. Наличие и выраженность каждого побочного эффекта оценивали в баллах (0 баллов – отсутствие побочного эффекта, 1 балл – легкая степень, 2 балла – умеренная, 3 балла – тяжелая) [27]. 
    Для оценки нарушений половых функций использовали шкалу сексуальных расстройств на фоне лечения психотропными препаратами (PRSexDQ). Наличие и выраженность сексуальных нарушений оценивались в баллах (0 баллов – отсутствие нарушения, 1 балл – легкая степень, 2 балла – умеренная, 3 балла – тяжелая) [28].
    Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивали с помощью опросника SF-36. Его результаты представлены в баллах по 8 шкалам: физическое функционирование (PF), ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE), психическое здоровье. По значениям шкал рассчитывали 2 показателя – физический и психический компоненты здоровья [29].
    Статистический анализ осуществляли с использованием программы «Stata 11» компании Stata Corp LP, США. Для количественных данных приведены среднее и стандартное отклонение, при необходимости – медианы, 1-й и 3-й квартили. Для сравнения групп, в зависимости от типа распределения, использовали t-критерий Стьюдента (для данных с нормальным типом распределения) и критерий Манна – Уитни (для данных с распределением, отличающимся от нормального). Для анализа связи признаков применялся параметрический корреляционный анализ Пирсона и непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Для сравнения процентных долей использовался точный тест Фишера и тест хи-квадрат. Критическим значением статистической значимости считалось α=0,05. 
    Для оценки независимой взаимосвязи параметров пациента (пол, возраст, вид психического расстройства, продолжительность и течение заболевания, применяемые лекарственные препараты) с уровнем биоактивного пролактина была построена множественная регрессионная модель. В модель вводили параметры: пол, возраст, вид психического расстройства, продолжительность и течение психического расстройства (острый приступ, хроническое течение, ремиссия, вялотекущее заболевание), различные группы психотропных препаратов. За уровень статистической значимости в регрессионном анализе брали р<0,1. 
    Протокол исследования был утвержден этическим комитетом учреждения, все больные подписывали информированное согласие на участие.

    Результаты и их обсуждение

    Суммарная распространенность ГАН среди обследованных пациентов составила 53% (N=129). Феномен макропролактинемии отсутствовал у мужчин и имел место лишь у 5 из 136 женщин (4%), в то время как при идиопатической или опухолевой гиперпролактинемии макропролактин повышен примерно в 25% случаев [30]. Повышение уровня пролактина при ГАН обычно было умеренным (в среднем 1022,2±609 мЕд/л). 
    Средний возраст больных с ГАН не отличался от аналогичного показателя в группе с нормальным уровнем пролактина. Группы ГАН и без ГАН не различались и по количеству лет с момента постановки психиатрического диагноза. Выявлена слабая отрицательная корреляция между известной продолжительностью заболевания и уровнем биоактивного пролактина (R=–0,17; p=0,014). 
    Медиана уровня биоактивного пролактина среди больных с острой психотической симптоматикой (N=86) была выше (508 (302; 1109) мЕд/л), чем у пациентов вне обострения (N=126) – 336 (202; 658); p<0,001. Данные различия, по всей видимости, связаны с тем, что при обострении психического расстройства пациенты получали большую дозу нейролептиков, чем в ремиссии. Кроме того, высокий уровень пролактина может отражать совокупное действие как нейролептика, так и непосредственное влияние психического расстройства на нейромедиаторы ЦНС. 
    Особенности ГАН в зависимости от пола. ГАН была выявлена у 89 из 140 женщин (64%). Медиана биоактивного пролактина у женщин с ГАН была выше, чем у мужчин с ГАН (1026 (662,6; 1650) и 540 (454; 732) мЕд/л; p<0,001). В группе с нормальным уровнем пролактина медианы биоактивного пролактина у женщин и мужчин не различались. Средний возраст пациенток с ГАН и без нее был одинаковым; различий в средней продолжительности заболевания в зависимости от наличия или отсутствия ГАН также не выявлено.
    Среди мужчин ГАН была диагностирована у 40 (38%) из 104 человек. Средний возраст пациентов с ГАН был меньше, чем возраст мужчин с нормальным уровнем пролактина (соответственно 30±6,5 и 34±6,5 года; p=0,004). Уровень биоактивного пролактина находился в обратной слабой, но значимой корреляции с возрастом (r=–0,25; р=0,012). Средняя продолжительность заболевания в группе мужчин с ГАН не отличалась от таковой в группе мужчин с нормопролактинемией. Клинически бессимптомные варианты ГАН чаще встречались у мужчин (37%,15 из 40), чем у женщин (16%, 13 из 80; р=0,03). Бессимптомное течение отмечалось как при умеренной, так и при выраженной гиперпролактинемии. Уровень биоактивного пролактина у пациентов с бессимптомным течением ГАН не отличался от аналогичного показателя у мужчин и женщин с клиническими проявлениями. 
    ГАН и виды нейролептиков. Для каждого нейролептика рассчитывали отношение шансов (ОШ) развития ГАН по отношению к галоперидолу как к стандартному нейролептику (табл. 1). 

Таблица 1. Вероятность развития гиперпролактинемии при приеме различных нейролептиков у женщин и мужчин

    Значения ОШ больше 1,0 с 95% ДИ, нижняя граница которого превышает 1,0, означают, что вероятность появления ГАН на конкретном препарате значимо выше, чем на фоне приема галоперидола. Если ОШ больше 1,0, но нижняя граница 95% ДИ меньше 1,0, это свидетельствует о тенденции к повышению риска ГАН на конкретном препарате, не достигшей статистической значимости из-за недостаточного количества пациентов в подгруппе. Значения ОШ меньше 1,0 указывают на более низкую, чем при лечении галоперидолом, вероятность ГАН. Из таблицы видно, что, хотя наиболее сильным провоцирующим фактором развития ГАН у мужчин и женщин был атипичный нейролептик рисперидон, многие другие препараты по вероятности развития ГАН у мужчин и женщин различались. Опираясь на ОШ, указанные в таблице 1, можно выбирать нейролептик для замены у больных с ГАН, отдельно у мужчин и у женщин, при этом препарат, вызвавший ГАН, можно заменить на препарат с более низким ОШ.
    Однако расчет ОШ без учета других факторов, которые могут влиять на ГАН, мог дать неполную картину. По этой причине для выявления факторов, независимо ассоциированных с ГАН у женщин и мужчин и включающих не только нейролептики, был выполнен множественный регрессионный анализ, зависимой переменной в котором была гиперпролактинемия (табл. 2). 

Таблица 2. Признаки, значимо ассоциированные с биоактивным пролактином (результаты множественного регрессионного анализа)

    По результатам множественного регрессионного анализа ГАН у женщин связана с приемом рисперидона, сульпирида, трифлуоперазина, тиоридазина и комбинации галоперидола с клозапином, а также с обострением психического расстройства. 
    По данным множественного регрессионного анализа, ГАН у мужчин связана с приемом амисульприда, рисперидона, комбинации галоперидола с хлорпромазином, галоперидола с клозапином, трифлуоперазина с хлорпротиксеном и с обострением психического расстройства. 
    Эффективность и безопасность каберголина в лечении ГАН. Лечение ГАН каберголином было начато у 44 пациентов, из них 6 больных прекратили терапию досрочно: 4 – из-за недостаточной комплаентности; 2 – вследствие субъективного ухудшения самочувствия, субъективно выражавшегося в усилении тревоги и эмоциональной лабильности. При этом психиатр, наблюдавший больных, не обнаружил клинически значимого ухудшения психического состояния. Два пациента принимали каберголин длительно и прекратили лечение самостоятельно из-за неэффективности, при этом у 1 пациентки была неэффективной доза каберголина 2 мг/нед., у 1 пациента – 2,5 мг/нед. У 36 больных (3 мужчины, 33 женщины) была достигнута нормализация пролактина, у 1 пациентки наступила беременность. Таким образом, при хорошей переносимости каберголина и высокой комплаентности к лечению уровень пролактина нормализовался у 95% больных. 
    Доза каберголина, с помощью которой удалось добиться нормализации пролактина, составила 0,25–3 мг/нед. (медиана 0,5 (0,5; 1,25) мг). У 17% больных клинический и лабораторный эффект был достигнут при приеме 0,25 мг/нед., у 34% – 0,5 мг/нед., у 9% – 0,75 мг/нед., у 14% – 1,0 мг/нед., у 3% – 1,25 мг/нед., у 11% – 1,5 мг/нед., у 6% – 1,75 мг/нед., у 3% – 2,5 мг/нед., у 3% – 3 мг/нед. Эффективные дозы каберголина у пациентов с ГАН на фоне приема типичных и атипичных нейролептиков значимо не различались и составляли соответственно 1,0 (0,5; 1,) и 0,5 (0,25; 1,0) мг/нед.
    Продолжительность приема препарата до нормализации пролактина варьировала от 4-х до 44 нед. (медиана 14 (4; 22) нед.). Суммарная длительность приема каберголина варьировала от 4 до 92 нед. У 37% пациентов нормализация пролактина отмечалась через 4–8 нед. лечения, у 34% – через 10–17 нед., у 17% – через 22–25 нед., у 11% – через 36–44 нед. терапии. 
    После нормализации пролактина каберголин был отменен у 34 пациентов, 2 пациентки продолжали терапию по показаниям. Уровень пролактина исследовали через 3 мес. после прекращения приема препарата, при этом рецидив ГАН с появлением клинической симптоматики был выявлен у 10 пациенток (29%). Большинству больных с рецидивом ГАН каберголин был назначен повторно. 
    Для оценки влияния каберголина на клиническую симптоматику ГАН мы проанализировали подгруппу больных, достигших нормализации пролактина (табл. 3). Большинство пациентов были женщины (n=33), но это лишь отражает преобладание женщин среди пациентов, которые начали лечение. Нарушения менструального цикла до начала терапии отмечались у 29 пациенток (87,9%). После нормализации пролактина нарушения менструального цикла сохранялись у 5 (15%) пациенток. Снижение частоты нарушений менструального цикла и частоты галактореи после нормализации пролактина было статистически значимым (см. табл. 3). Масса тела до начала приема каберголина составила 65 (55; 73) кг, после нормализации уровня пролактина она увеличилась до 68 (60; 76) кг (p=0,0047). Следовательно, можно предположить, что увеличение массы тела при приеме нейролептиков связано с ГАН, а опосредуется иными механизмами.

Таблица 3. Динамика клинических симптомов ГАН после нормализации уровня пролактина на фоне лечения каберголином

    Положительная динамика клинических проявлений ГАН при лечении каберголином подтвердилась и при анализе результатов шкалы UKU (табл. 4) по суммарному баллу побочных эффектов нейролептиков и баллов по таким нежелательным явлениям, как нарушение менструального цикла по типу олиго- и аменореи, галакторея, снижение полового влечения, нарушение оргазма.

Таблица 4. Динамика показателей опросника UKU после нормализации пролактина на фоне лечения каберголином

    При сравнении показателей опросника PRSexDQ у пациентов исходно и после нормализации пролактина статистически значимых различий не получено. 
    При сравнении показателей качества жизни (опросник SF-36) у пациентов исходно и после нормализации пролактина, получены следующие данные (табл. 5). 

Таблица 5. Результаты опросника SF-36 исходно и после лечения каберголином

    Пациенты хорошо переносили лечение, побочных эффектов не было даже при длительном приеме каберголина. Суммарная экспозиция к препарату составила 534 пациенто-недель. Ни один больной, получавший каберголин, за время лечения не был госпитализирован в психиатрический стационар. В отличие от этого, у 37,5% (15 из 40) больных контрольной группы за период наблюдения отмечалось обострение психического расстройства, которое потребовало госпитализации в психиатрический стационар. Одна из возможных причин высокой частоты обострений в группе не лечившихся каберголином, – более низкая общая мотивация на лечение у этих пациентов, что приводило к отказу как от приема каберголина, так и, возможно, от регулярного приема психотропных препаратов. 
    Таким образом, нормализация пролактина при ГАН сопровождается улучшением показателей качества жизни по шкалам социального функционирования, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, и по психологическому компоненту здоровья. Увеличение баллов по шкале социального функционирования означает вовлечение больных в социальную активность и уменьшение ограничений, связанных с физическим или эмоциональным состоянием. Увеличение баллов по шкале ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, свидетельствует об улучшении выполнения повседневной работы и об уменьшении ограничения, обусловленного эмоциональным состоянием. 
    Проведенное исследование продемонстрировало более высокую распространенность ГАН, чем указывается в большинстве публикаций [7, 8]. Несомненно, это объясняется тем, что мы проводили сплошной скрининг на гиперпролактинемию, независимо от наличия ее симптомов. В связи с выявлением высокой частоты бессимптомного течения мы полагаем целесообразным определять уровень пролактина у всех пациентов репродуктивного возраста, получающих антипсихотические препараты. 
    Полученные результаты влияния препаратов на уровень пролактина у мужчин и женщин демонстрируют, что большинство нейролептиков неодинаково влияют на уровень пролактина у пациентов разного пола: у женщин развитию ГАН в большей степени способствует прием тиоридазина и перициазина, а у мужчин – рисперидона и хлорпромазина. Разное влияние антипсихотиков на пролактин у мужчин и женщин может объясняться различиями в фармакокинетике препаратов в зависимости от пола [31], а также особенностями действия нейролептиков у мужчин и женщин. Уточнение причины полученных результатов может послужить задачей дальнейших исследований. 
    С помощью логистического регрессионного анализа мы подтвердили, что обострение психического расстройства способствует ГАН, причем это влияние не опосредовано видом и числом принимаемых нейролептиков. Механизмы, путем которых обострение психического расстройства способствует гиперпролактинемии, до конца не ясны, возможно, это связано с непосредственным влиянием психического расстройства на обмен нейромедиаторов в головном мозге. С учетом приведенных выше результатов, вызывает интерес вопрос взаимосвязи гиперпролактинемии с особенностями психопатологии у пациентов с психическими расстройствами. Данный вопрос изучен недостаточно, и имеющиеся результаты исследований крайне противоречивы [32]. Существует гипотеза, согласно которой стресс может приводить к гиперпролактинемии, что, в свою очередь, может служить триггером увеличения продукции дофамина путем регуляции с помощью обратной связи [6]. Возможно, именно с этим фактом связана самопроизвольная нормализация пролактина после купирования острой психотической симптоматики. 
    В нашем исследовании у большинства пациентов лечение ГАН каберголином проводилось более длительное время (почти до 2-х лет у ряда больных) и в больших дозах, чем это указывается в других опубликованных исследованиях [23, 24, 33–35]. Впервые каберголин применяли дольше 6 мес. (8 пациентов, 18%) и почти 12 мес. (3 пациента, 7%). Продолжительный прием препарата позволил надежно оценить возможную частоту обострений психического расстройства в процессе терапии. Нам удалось показать, что терапия ГАН каберголином не приводит к ухудшению течения психического расстройства даже в случае длительного приема препарата. Впервые оценивался уровень пролактина спустя 3 мес. после отмены каберголина, и была определена частота рецидива ГАН.
    Наши данные подтвердили, что лечение ГАН каберголином приводит к восстановлению регулярного менструального цикла и к исчезновению галактореи у женщин, что совпадает с литературными данными [33–35]. В представленной работе нормализация уровня пролактина с помощью каберголина сопровождалась уменьшением выраженности сексуальных нарушений. Коррекция сексуальных нарушений крайне актуальна для больных – этот побочный эффект психотропной терапии является, по мнению пациентов, самым неблагоприятным и больше ухудшает качество жизни, чем выраженная седация, экстрапирамидные нарушения или расстройства вегетативной регуляции [36]. 
    Впервые также удалось показать влияние коррекции ГАН каберголином на показатели качества жизни: лечение сопровождалось улучшением показателей качества жизни по шкалам социального функционирования, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, и по психологическому компоненту здоровья. Однако интерпретация полученных результатов требует учета ограничений нашего исследования, в рамках которого не оценивалось влияние других факторов на качество жизни. Не исключено, что терапия агонистами дофаминовых рецепторов влияет на течение психического расстройства независимо от динамики уровня пролактина. Например, в литературе сообщается об эффективности агонистов дофамина при негативных симптомах шизофрении [37], возможно, именно с этим связано улучшение социального функционирования и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, при приеме каберголина у обследуемых больных. При изучении динамики психопатологических проявлений у 80 пациентов, получавших каберголин для коррекции ГАН в течение 6 мес., С. Kalkavoura et al. продемонстрировали значимое снижение показателей шкалы PANSS в сравнении с исходными, что свидетельствует об улучшении психического состояния [25]. Не исключено и положительное влияние каберголина на течение психического расстройства и негативные симптомы шизофрении, изучение этого эффекта представляется весьма перспективным.
    Таким образом, ГАН широко распространена среди пациентов с психическими расстройствами и нередко протекает бессимптомно. Лечение каберголином может рассматриваться как эффективный и безопасный метод коррекции ГАН. Этот препарат могут назначать как эндокринологи, так и психиатры, не изменяя психотропную терапию. На современном этапе развития психиатрии многие больные с психозами (и тем более пациенты с пограничными психическими расстройствами) могут достичь стойкой и длительной клинической ремиссии благодаря терапии на основе нейролептиков. Обеспечить пациентам максимальную переносимость нейролептиков путем выбора препарата с меньшим риском, в частности каберголина, – общая задача эндокринологов и психиатров.

    Выводы

      1. При обследовании методом сплошного скрининга ГАН обнаруживается у 53% больных с психическими расстройствами, что в 1,5 раза больше, чем при обращаемости. Частота ГАН, включая бессимптомные формы, у женщин достигает 64%, у мужчин – 38%. В связи с этим всем больным, принимающим нейролептики с высоким риском развития ГАН, рекомендуется определение уровня пролактина.
    2. У женщин ГАН встречается чаще, а повышение пролактина более выражено, чем у мужчин. У мужчин фактором риска ГАН является молодой возраст. 
    3. Лечение ГАН каберголином позволяет достичь клинико-лабораторного эффекта у большинства пациентов. Прием каберголина длительностью до 92 нед. не сопровождается ухудшением течения психического расстройства. 
    4. Нормализация уровня пролактина у пациентов с ГАН с помощью каберголина сопровождается значимым улучшением качества жизни, в частности социального функционирования и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, психологического компонента качества жизни. Кроме того, лечение ГАН сопровождается существенным улучшением сексуальных функций (полового влечения и оргазма).

Литература
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М. – Тверь: Триада, 2004. С.165 [Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Romancova T.I. - Sindrom giperprolaktinemii. M.–Tver': Triada. 2004. S.165 (in Russian)].
2. Majumdar A., Mangal N.S. Hyperprolactinemia // J Hum Reprod Sci. 2013. Vol.6. P. 168–175.
3. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleinberg D.L., Montori V.M., Schlechte J.A., and Wass J.A. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol.96. P.273–288.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю., Рожинская Л.Я. Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения // Проблемы эндокринологии. 2013. № 6. С.19 [Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Dzeranova L.K., Pigarova E.A., Vorotnikova S.Ju., Rozhinskaja L.Ja. Federal'nye klinicheskie rekomendacii po giperprolaktinemii: klinika, diagnostika, differencial'naja diagnostika i metody lechenija // Problemy jendokrinologii. 2013. № 6. S.19 (in Russian)].
5. Дмитриева Т.Б. Клиническая психиатрия / пер. с англ. М.: ГЭОТАР-Медиа. 1998. С. 112 [Dmitrieva T.B. Klinicheskaja psihiatrija / per. s angl. M.: GEOTAR-Media. 1998. S. 112 (in Russian)].
6. Riecher-Rössler A., Rybakowski J. K., Pflueger M. O. et al. Hyperprolactinemia in antipsychotic-naive patients with first-episode psychosis // Psychological Medicine. 2013. Vol. 43(12). P. 2571–2582.
7. Johnsen E., Kroken R., Abaza M. et al. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a cross-sectional survey// J Clin Psychopharmacol. 2008. Vol. 28(6). P.686–690.
8. Bushe C., Shaw M. Prevalence of hyperprolactinaemia in a naturalistic cohort of schizophrenia and bipolar outpatients during treatment with typical and atypical antipsychotics // J Psychopharmacol. 2007. Vol. 21(7). P.768–773.
9. Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C. Hyperprolactinemia associated with psychotropics –a review// Hum Psychopharmacol .2010. Vol.25(4). P.281–297.
10. Szarfman A., Tonning J. Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study // Pharmacotherapy. 2006. Vol. 26(6). P.748–745.
11. Walters J., Jones I. Clinical questions and uncertainty - prolactin measurement in patients with schizophrenia and bipolar disorder // J Psychopharmacol. 2008. Vol. 22. P. 82.
12. Bushe C., Shaw M., Peveler R. A review of the association between antipsychotic use and hyperprolactinaemia // J Psychopharmacol. 2008. Vol.22. P.46.
13. Arlington V.A. American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the Treatment of Patients With Schizophrenia: American Psychiatric Association. 2004. Vol.6. P.14–16.
14. Alves Nunes L., Moreira H., Razzouk D. et al. Strategies for the treatment of antipsychotic-induced sexual dysfunction and/or hyperprolactinemia among patients of the schizophrenia spectrum: a review// Journal of Sex and Marital Therapy. 2012. Vol. 38. P. 281–301.
15. Krysiak R., Kowalcze K., Szkrobka W. et al. The effect of metformin on prolactin levels in patients with drug-induced hyperprolactinemia // Eur J Intern Med. 2016. Vol.30. P. 94–98.
16. Ren-Rong W., Hua Jin M., Keming G. et al. Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first-episode schizophrenia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study// Am J Psychiatry. 2012. Vol. 169(8). P. 813–821.
17. Liang C. Effect of metformin on antipsychotic drug-induced galactorrhea-amenorrhea syndrome // China Mod. Med. 2013. Vol.20. P. 54–56.
18. Bo Q., Wang Z., Li X., Ma X. et al. Adjunctive metformin for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: A systematic review // Psychiatry Res. 2016. Vol.30 (237). P. 257–263.
19. Calne D., Williams A., Neophytides A. et al. Long-term treatment of Parkinsonism with bromocriptine // Lancet . 1978. Vol. 1(8067). P. 735–738.
20. Lipper S. Psychosis in patient on bromocriptine and levodopa with carbidopa // Lancet. 1976. Vol.2(7985). P. 571–572.
21. Chang S., Chen C., Lu M. Cabergoline-induced psychotic exacerbation in schizophrenic patients // Gen Hosp Psychiatry. 2008. Vol. 30(4). P. 378–380.
22. Yüksel R., Elyas Kaya Z., Dilbaz N. et al. Cabergoline-induced manic episode: case report // Ther Adv Psychopharmacol. 2016. Vol. 6(3). P. 229–231.
23. Lee M., Song H., An H. et al. Effect of bromocriptine on antipsychotic drug-induced hyperprolactinemia: eight-week randomized, single-blind, placebo-controlled, multicenter study // Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2010. Vol. 64(1). P. 19–27.
24. Matsuoka I., Nakai T., Miyake M. et al. Effects of bromocriptine on neuroleptic-induced amenorrhea, galactorrhea and impotence // J Psychiatry Neurology. 1986. Vol. 40. P. 639–646.
25. Kalkavoura C., Michopoulos I., Arvanitakis P. et al. Effects of cabergoline on hyperprolactinemia, psychopathology, and sexual functioning in schizophrenic patients // Exp Clin Psychopharmacol. 2013. Vol. 21(4). P. 332–341.
26. Мельниченко Г., Гончаров Н., Дзеранова Л. и др. Клинические и лабораторные аспекты исследования изоформ пролактина методом ПЭГ-преципитации и ультрафильтрации // Проблемы эндокринологии. 2010. №1. С.19–25 [Mel'nichenko G., Goncharov N., Dzeranova L. i dr. Klinicheskie i laboratornye aspekty issledovanija izoform prolaktina metodom PJeG-precipitacii i ul'trafil'tracii // Problemy Endokrinologii. 2010. № 1. S.19–25 (in Russian)].
27. Lingjaerde O., Ahlfors U., Bech P. et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients // Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987. Vol. 334. P. 1–100.
28. Montejo A., Rico-Villademoros F. Psychometric properties of the Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire (PRSexDQ-SALSEX) in patients with schizophrenia and other psychotic disorders // Journal of Sex and Marital Therapy. 2008. Vol. 34(3). P.227–239.
29. Ware J.E., Gandek B. Overview of the SF-36 Health Survey and International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project // J Clin Epidemiol. 1998. Vol.51. P. 903–912.
30. Мельниченко Г.А., Гончаров И.П., Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Клинические и лабораторные аспекты феномена макропролактинемии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2007. № 3. С. 52-54 [Mel'nichenko G.A., Goncharov I.P., Dzeranova L.K., Barmina I.I. Klinicheskie i laboratornye aspekty fenomena makroprolaktinemii. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2007. № 3. S. 52–54 (in Russian)].
31. Yonkers K., Kando J., Cole J. et al. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychotropic medication // Am J Psychiatry. 1992. Vol. 149(5). P. 587–595.
32. Rajkumar R. Prolactin and psychopathology in schizophrenia: a literature review and reappraisal // Schizophrenia Research and Treatment. 2014. 2014:175360. Epub 2014 Mar 27.
33. Горобец Л., Буланов В. Сравнительная эффективность и переносимость коррекционной терапии каберголином (Достинексом) и бромокриптином синдрома нейролептической гиперпролактинемии у больных с психическими расстройствами // Психиатрия и психофармакотерапия. 2011. №1. С. 22–27 [Gorobec L., Bulanov V.. Sravnitel'naja jeffektivnost' i perenosimost' korrekcionnoj terapii kabergolinom (Dostineksom) i bromokriptinom sindroma nejrolepticheskoj giperprolaktinemii u bol'nyh s psihicheskimi rasstrojstvami // Psihiatrija i psihofarmakoterapija. 2011. № 1. S. 22–27 (in Russian)].
34. Pollice R., Giovambattista E., Tomassini A. et al. Risperidone-induced symptomatic hyperprolactinemia in youth with schizophrenia: efficacy and tolerability of cabergoline treatment // Clin Ter. 2007. Vol. 158(2). P.121–126.
35. Cavallaro R., Cocchi F., Angelone S. et al. Cabergoline treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia: a pilot study // J Clin Psychiatry. 2004. Vol. 65(2). P. 187–190.
36. Lambert M., Conus P., Eide P. et al. Impact of present and past antipsychotic side effects on attitude toward typical antipsychotic treatment and adherence // Eur Psychiatry. 2004. Vol. 19. P.415–422.
37. Шацберг А.Ф., Коул Д., Де Баттиста Ч.О. Руководство по клинической психофармакологии / пер. с англ., под ред. А.Б. Смулевича. М.: МЕДпресс-информ. 2014. 215 с. [Shacberg A.F., Koul D.O., DeBattista Ch. Rukovodstvo po klinicheskoj psihofarmakologii / per. s angl., pod red. A.B. Smulevicha. M.: MEDpress-inform. 2014. 215 s. (in Russian)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?