На основании результатов проводящихся исследований, представленных в 2008 году на ежегодных конгрессах Всероссийского Научного общества кардиологов (ВНОК), Европейского общества кардиологов (ЕОК), Европейского общества артериальной гипертонии (ЕОАГ), Американского колледжа кардиологов (АКК), были выделены так называемее «традиционные» факторы риска или маркеры высокого риска (высокие уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглициридов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности) и «нетрадиционные» маркеры высокого риска (гиперинсулинемия, провоспалительные цитокины, высокие концентрации малых плотных частиц ЛПНП) развития ССО. Было показано, что «нетрадиционные» маркеры высокого риска являются постоянной составляющей частью метаболических нарушений у пациентов с избыточной массой тела по абдоминальному типу.
Ожирение и артериальная гипертония – интернациональная проблема современной медицины, обусловленная множеством ассоциированных факторов риска ССО. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия – 30% населения земного шара страдают ожирением (без учета тех, кто имеет просто избыток массы тела). Ожирение – это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений, способствующих повышению артериального давления и развитию артериальной гипертонии (АГ). Среди лиц с избыточной массой тела АГ встречается в 5–6 раз чаще, чем у лиц с нормальным весом, это объясняется тем, что метаболические изменения, имеющие место при ожирении, являются ключевыми звеньями в патогенетических механизмах повышения артериального давления [1,3,4,5,8,9].
Патогенетическая связь абдоминального ожирения с сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ) прослеживается достаточно четко: степень выраженности коронарного атеросклероза, частота инфарктов миокарда и инсультов у больных с избыточной массой тела регистрируются значительно чаще, чем у лиц с нормальным весом.
Эксперты ВОЗ, на основе величины Индекс Массы Тела (ИМТ – индекс Кетле), который определяется, как отношение массы (W [кг]) к поверхности тела (S [м2]) – ИМТ=W/S [кг/м2], предложили классификацию критериев ожирения, как факторов риска ССЗ (табл. 1) [1,5,7]. Ранее ожирение диагностировалось при значении ИМТ, превышающем 30 кг/м2. В настоящее время установлено, что показатель сердечно–сосудистого риска начинает возрастать при более низких значениях ИМТ (25 кг/м2). В соответствие с этим, значение ИМТ в диапазоне 25,0–29,9 кг/м2 было предложено рассматривать как «избыточную массу тела».
Увеличение массы тела (МТ) за счет высокой пропорции висцеральной жировой ткани в значительной степени связано с развитием АГ и целого рядя других метаболических факторов риска ССЗ. Зависимость между ожирением и АГ была документально подтверждена во Фрамингемском исследовании (Framingham Heart Study), которое показало, что по мере увеличения относительно к росту ИМТ значительно увеличивается распространенность АГ в различных возрастных группах населения у лиц обоего пола. Отмечено, что одним из важных факторов развития АГ является недавняя прибавка массы тела; по данным Фрамингемского исследования, около 70% случаев впервые выявленная АГ ассоциировалась с недавней прибавкой веса или ожирением [5,7].
Жировая ткань – не просто пассивный накопитель жира («аккумулятор энергии»). Она является активным ауто–, пара– и эндокринным органом, способным синтезировать и секретировать в кровоток различные биологически активные соединения пептидной и непептидной природы, играющие важную роль в гомеокинезе различных систем, в том числе и сердечно–сосудистой системы. Адипоциты – функциональные единицы жировой ткани являются источником фактора некроза опухолей–альфа (ФНО–α), ингибитора активатора плазминогена–1 (ИАП–1), интерлейкина–6 (ИЛ–6), лептина, ангиотензиногена, инсулиноподобного фактора роста–1 (ИФР–1), которые, воздействуя на инсулинорецепторы, приводят к развитию инсулинорезистентности (ИР) [3,6,8].
В настоящее время изучение нейробиологии ожирения показало: у лиц, страдающих ожирением, активность симпатической нервной системы в кровеносных сосудах почек и скелетной мускулатуры увеличена, что подтверждает нейрогенный характер АГ при ожирении. Активация симпато–адреналовой системы при избыточной массе тела в основном является следствием ИР, в результате деградации субстрата рецептора инсулина IRS–1, контролирующего аффинность рецептора к инсулину, и уменьшения плотности инсулиновых рецепторов на увеличенных количественно и в размерах адипоцитах (рис. 1). Повышение тонуса симпато–адреналовой системы сопровождается активацией РААС, что суммарно ведет к повышению АД. ИР характеризуется отсутствием ночного снижения АД (Non–Dipper), что также клинически подтверждает патологическое повышение симпатического тонуса при висцеральном ожирении.
Активное участие в развитии АГ при ожирении принимает симпато–адреналовая система (САС), которая имеет сложную систему организации, состоящей из центрального отдела (гипоталамус, ретикулярная формация ствола головного мозга), периферических симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников (рис. 2). Метаболические изменения, наблюдающиеся при ожирении (ИР и компенсаторной гипериинсулинемии – ГИ, селективная лептинорезистентность и гиперлептинемия), вызывают увеличение активности симпатической нервной системы, усиление сосудистого тонуса, повышение общего периферического сопротивления и повышение АД.
У мужчин и женщин повышение массы тела сопровождается повышением АД, сопряженного с активацией симпатического тонуса, вызванного ИР, нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию АГ [2,4,9].
Исходя из вышеизложенного коррекция ИР, как ведущего фактора в симпатикотонии, является важным компонентом в общей схеме лечения АГ, сочетающейся с ожирением.
Метформин – препарат группы бигуанидов, стимулирует чувствительность клеточных рецепторов инсулинозависимых периферических тканей и органов (печень, скелетная мускулатура, жировая ткань) к эндогенному инсулину, не оказывая влияния на активность b–клеток поджелудочной железы.
Первичный, суммарный гипогликемический эффект метформина в дозе 1000–2000 мг в сутки вызван снижением продукции глюкозы печенью и свободных жирных кислот (СЖК), через подавление окисления жира, с усилением периферического захвата глюкозы.
Гипогликемическая реакция печени на метформин обусловлена в первую очередь подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени – гликогенолиза, что в конечном итоге манифестируется гликемией натощак. Подобный метаболический эффект метформина на уровне печени обусловлен ингибированием поступления в гепатоциты предшественников глюкозы (лактат, пируват, аминокислота) и ключевых ферментов глюконеогенеза (глюкоза–6–фосфат, фруктоза –1,6– биофосфатаза, пируваткарбоксилаза).
Другими механизмами действия метформина являются снижение гастроинтестинальной абсорбции глюкозы с повышением анаэробного гликолиза, что сопровождается снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника, с одновременным снижением содержания инсулина (тощаковая инсулинемия) в сыворотке крови, что суммарно приводит к снижению постпрандальной гликемии. С учетом указанных механизмов действия метформина правильнее говорить не о его гипогликемическом, а об антигипергликемическом влиянии [2,3,9].
Агонисты I1–имидазолиновых рецепторов. Моксонидин занимают особое место в терапии АГ, сочетающейся с ожирением, через подавление центральной гиперсимпатикотонии (рис. 2). За счет активации имидазолиновых рецепторов I–го типа в среднем мозге и пресинаптических α–адренорецепторов эти препараты уменьшают центральную симпатическую импульсацию, способствуют снижению гидролиза жиров, уменьшению СЖК, усилению метаболизма глюкозы и повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня ТГ, повышению ЛПВП и снижению уровня ИАП–1. В исследованиях H. Lithell (1999 г.) получены данные о влиянии моксонидина на уменьшение ИР. В пилотном исследовании В.А. Алмазова (2000 г.) также подтверждено влияние моксонидина на ИР. Данные исследования определили способность моксонидина влиять на ИР у пациентов с избыточным весом и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).
В сравнительном исследовании ALMAZ, в которое были включены результаты 4–месячного лечения 202 пациентов с ИР (рандомизированные группы по 101 пациенту), было изучено влияние моксонидина (0,4 мг в сутки) и метформина (1000 мг в сутки) на метаболизм глюкозы у больных АГ, ассоциированной с ожирением. Критериями включения пациентов в исследование были: возраст >40 лет, ИМТ>27 кг/м2, глюкоза натощак >6,1 ммоль/л. Исследование ALMAZ показало, что моксонидин снижал уровень глюкозы натощак, снижал вес пациентов, повышал скорость утилизации глюкозы, снижал ИР. Была также проведена оценка влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, ИР и НТГ. На фоне моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но достоверно снижался уровень инсулина, в то время как метформин на него не влиял, а ИМТ снижался равнозначно на фоне обоих препаратов [3–5].
Оба препарата статистически достоверно повышают чувствительность к инсулину после нагрузки глюкозой. Восстановление чувствительности к инсулину периферической ткани под действием метформина реализуется через ряд клеточных механизмов: увеличивается количество аффинных к инсулину рецепторов, через стимуляцию тирозинкиназы повышается активность инсулиновых рецепторов, которые активизируют экспрессию и перемещение из внутриклеточного пула на клеточную мембрану транспортеров глюкозы (ГЛЮТ 1–5). Моксонидин увеличивает экспрессию b–субъединиц и активность белка субстрата рецептора инсулина IRS–1, что суммарно способствует восстановлению афинности к инсулину (рис. 3). Вышеперечисленные процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами–мишенями инсулина (печенью, скелетной мускулатурой, жировой тканью).
Моксонидин оказывает влияние на уровень инсулина в крови, метформин регулирует уровень глюкозы, что сопровождается снижением гликозилированного Нв. Оба препарата статистически достоверно снижали массу тела, оставаясь метаболически нейтральными к липидам [5].
Материалы, методы
исследования и лечения
Нами с целью оценки активности САС у больных АГ и с ожирением в клиническое исследование было включено 57 пациентов с АГ I–II степени (26 мужчин, 31 женщина) в возрасте от 25 до 50 лет (средний возраст по группе составил 39,6±3,5 года); у всех пациентов ИМТ≥25 кг/м2, в среднем по группе составил 32,5±1,6 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 2).
Критериями включения пациентов в исследование являлись данные физикального и лабораторного исследования крови: АД≥145/90 мм рт.ст., окружность талии для мужчин более 94 см, у женщин – более 80 см, уровень глюкозы в плазме >5,6 ммоль/л, ТГ>1,7 ммоль/л, ЛПВП<1,0 ммоль/л. С целью оценки степени активности САС, дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, гликозилированный HbA1с, липидный спектр крови), до и после лечения проводился двойной динамичный тест (ДДТ) на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин).
Суть ДДТ – анализ крови на гормоны стресса проводится в два этапа: до и после стресса, где в качестве кратковременного стрессорного воздействия использовалось 60–180–секундное пребывание в криосауне. По разнице уровней нейрогормонов стресса можно оценить неврологический статус пациента. Предположительно, увеличение содержания адреналина и норадреналина в крови говорит о повышенном уровне активности САС, снижение уровня дофамина – критерий депрессивного состояния.
Исходно и после амбулаторного лечения всем пациентам, включенным в программу исследования, проводился стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) с одновременным определением уровней иммунореактивного инсулина (ИРИ), С–пептида – натощак, через 30–60–120 минут после перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ). С–пептид является индикатором образования инсулина из проинсулина в b–клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, выделяется в кровоток в концентрациях, аналогичных по интенсивности с инсулином. В норме – натощак, уровень С–пептида в сыворотке крови меньше 4 нг/мл, а после пероральной нагрузки глюкозой отмечается 5–6–кратное увеличение его концентрации.
В зависимости от программы лечения (8 недель), для повышения уровня чувствительности к инсулину и в зависимости от исходного уровня активности САС, больные были распределены на две подгруппы: подгруппа А – 28 больных, у которых в базовое лечение (кардио–селективные β–блокаторы, гепатопротекторы, дезинтоксикационная терапия) был добавлен гипотензивный препарат – моксонидин 0,4–0,8 мг в сутки; подгруппа Б – 29 пациентов, у которых в программу лечения был включен метформин 1000–2000 мг в сутки. У всех пациентов, включенных в программу исследования, в качестве липидопонижающей терапии использовали фенофибрат – Трайкор 145 (1–2 таблетки в сутки).
Исследуемые подгруппы не различались по исходным клиническим и демографическим параметрам. Результаты межгруппового сравнения уровней катехоламинов, глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, липидного спектра крови (ТГ, ОХС, ХС ЛПВП, ИА), гликемического профиля, концентрации ИРИ и С–пептида после ПТТГ до и после лечения представлены в таблице 3.
Как видно из данных таблицы и диаграмм (рис. 4), в подгруппе А исходные средние показатели нейрогормонов (норадреналин, адреналин) были статистически достоверно выше, чем в подгруппе Б: соответственно на 18,6 и 36,6% (p<0,01), но находились в пределах референтных значений нормы (дофамин – 10–100 Пг/мл, норадреналин – 95–450 Пг/мл, адреналин 10–85 Пг/мл). При проведении ДДТ до лечения в подгруппе А дофамин статистически достоверно увеличился на 8,6% (p<0,05), в то время как в подгруппе Б аналогичный показатель увеличился статистически недостоверно только на 5,2% (p>0,05); остальные показатели ДДТ статистически достоверно увеличивались в пределах референтных значений нормы. Представлена динамика показателей ДДТ: после проведенного лечения в подгруппе А (моксонидин) при ДДТ практически отсутствует нарастание уровней нейрогормонов, что указывает на снижение активности САС, в то время как в подгруппе Б этот прирост сохраняется.
Исходные суммарные показатели гликемического, липидного профилей и ПТТГ по подгруппам (А и Б) практически (статистически недостоверно) не отличались друг от друга. В подгруппе А имело место статистически достоверное (p<0,001) исходное повышение концентрации ИРИ и С–пептида, по сравнению с аналогичными показателями подгруппы Б соответственно на 80 и на 97%, что косвенно свидетельствует о более выраженной инсулинорезистентности и компенсаторной гиперфункции поджелудочной железы у пациентов с относительно высокой активностью САС. Расчетный коэффициент ИР (КИР = произведение глюкоза плазмы натощак на ИРИ натощак деленной на 22,5) в подгруппе А = 3,51 и превышал аналогичный показатель в подгруппе Б = 2,03 на 42,2% (p<0,01).
После проведенного лечения (в конце исследования, через 8 недель) в подгруппах А и Б отмечено снижение ИР, что суммарно (в целом по группе) документируется уменьшением площади под кривой ИРИ на 35%, p<0,001 при проведении ПТТГ (p<0,01) (рис. 5).
На фоне снижения ИР у больных АГ, сочетающейся с ожирением, отмечены положительные сдвиги в углеводном обмене, что сопровождается снижением уровня HbA1c в подгруппе А на 9,7% (от 7,42±0,3 до 6,7±0,21%, p<0,05); в подгруппе Б аналогичный показатель статистически достоверно уменьшился только на 8,3% (от 7,43±0,2 до 6,81±0,2%, p<0,05).
Положительные сдвиги после проведенного лечения со стороны эндокринного контроля гликемического профиля способствовали смещению липидного спектра крови в сторону антиатерогенности: ТГ и ИА снизились соответственно в подгруппе А на 15,4 и 13,5%, в подгруппе Б – на 22,4 и 15,4%; ХС ЛПВП соответственно увеличился на 9,5 и 14,3% (разница статистически достоверна, p<0,01).
Суммарно снижение активности САС, нормализация ИР, гликемического и липидного спектров крови способствовали достижению целевого уровня давления, со статистически достоверным (p<0,01) снижением в целом по группе САД на 15,5% (от 159,1±3,9 до 134,4±3,3 мм рт.ст.) и ДАД на 13,6% (от 98,2±3,9 до 84,8±2,9 мм рт.ст.).
Литература
1. Метаболический синдром. Москва. «МЕДпрес–информ». 2007;
2. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. Consilium medicum. 2006. Т 8, № 5, 54–57;
3. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения. (Подготовлено на основе рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. 2008., 1–16;
4. Чазова И.Е., Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Моксонидин улучшает гликемический гликемический контроль у пацинтов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином: исследование ALMAZ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006. 8, 456–465;
5. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевчено А.О. Артериальная гипертония и ожирение. Москва. «Реофарм». 2006;
6. Barbato J.E., Zuckerbraun B.S., Overbaus M. And all. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome. J. Physiol. Heart. Circ. 2005. 289, 228–236;
7. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res. 2003. 11, 1278–1289;
8. Rabmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. and all. Obesity –associated Hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension. 2005. 45, 9–14;
9. Seelig M.S. Metabolic Sindrom–X. A complex of common diseases – diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity – marked by insulin resistance and low magnesium/high calcium. Mineral Res. Intern. Tech. Prod. Infor.2003. 1–11.