string(5) "21067"

На основании результатов проводящихся исследований, представленных в 2008 году на ежегодных конгрессах Всероссийского Научного общества кардиоло­гов (ВНОК), Европейского общества кардиологов (ЕОК), Европейского общества артериальной гиперто­нии (ЕОАГ), Американского колледжа кардиологов (АКК), были выделены так называемее «традиционные» факторы риска или маркеры высокого риска (высокие уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглициридов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности) и «нетрадиционные» маркеры высокого риска (гиперинсулинемия, провоспалительные цитокины, высокие концентрации малых плотных частиц ЛПНП) развития ССО. Было показано, что «нетрадиционные» маркеры высокого риска являются постоянной составляющей частью метаболических нарушений у пациентов с избыточной массой тела по абдоминальному типу.

Ожирение и артериальная гипертония – интернациональная проблема современной медицины, обус­лов­ленная множеством ассоциированных факторов риска ССО. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия – 30% населения земного шара страдают ожирением (без учета тех, кто имеет просто избыток массы тела). Ожирение – это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений, способствующих повышению артериального давления и развитию артериальной гипертонии (АГ). Среди лиц с избыточной массой тела АГ встречается в 5–6 раз чаще, чем у лиц с нормальным весом, это объясняется тем, что метаболические изменения, имеющие место при ожирении, являются ключевыми звеньями в патогенетических механизмах повышения артериального давления [1,3,4,5,8,9].

Патогенетическая связь абдоминального ожирения с сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ) прослеживается достаточно четко: степень выраженности коронарного атеросклероза, частота инфарктов миокарда и инсультов у больных с избыточной массой тела регистрируются значительно чаще, чем у лиц с нормальным весом.

Эксперты ВОЗ, на основе величины Индекс Массы Тела (ИМТ – индекс Кетле), который определяется, как отношение массы (W [кг]) к поверхности тела (S [м2]) – ИМТ=W/S [кг/м2], предложили классификацию критериев ожирения, как факторов риска ССЗ (табл. 1) [1,5,7]. Ранее ожирение диагностировалось при значении ИМТ, превышающем 30 кг/м2. В настоящее время установлено, что показатель сердечно–сосудистого риска начинает возрастать при более низких значениях ИМТ (25 кг/м2). В соответствие с этим, значение ИМТ в диапазоне 25,0–29,9 кг/м2 было предложено рассматривать как «избыточную массу тела».

Увеличение массы тела (МТ) за счет высокой пропорции висцеральной жировой ткани в значительной степени связано с развитием АГ и целого рядя других метаболических факторов риска ССЗ. Зависимость между ожирением и АГ была документально подтверждена во Фрамингемском исследовании (Framingham Heart Study), которое показало, что по мере увеличения относительно к росту ИМТ значительно увеличивается распространенность АГ в различных возрастных группах населения у лиц обоего пола. Отмечено, что одним из важных факторов развития АГ является недавняя прибавка массы тела; по данным Фрамингемского исследования, около 70% случаев впервые выявленная АГ ассоциировалась с недавней прибавкой веса или ожирением [5,7].

Жировая ткань – не просто пассивный накопитель жира («аккумулятор энергии»). Она является активным ауто–, пара– и эндокринным органом, способным синтезировать и секретировать в кровоток различные биологически активные соединения пептидной и непептидной природы, играющие важную роль в гомеокинезе различных систем, в том числе и сердечно–сосудистой системы. Адипоциты – функциональные единицы жировой ткани являются источником фактора некроза опухолей–альфа (ФНО–α), ингибитора активатора плазминогена–1 (ИАП–1), интерлейкина–6 (ИЛ–6), лептина, ан­гио­тен­зиногена, инсулиноподобного фактора роста–1 (ИФР–1), которые, воздействуя на инсулинорецепторы, приводят к развитию инсулинорезистентности (ИР) [3,6,8].

В настоящее время изучение нейробиологии ожирения показало: у лиц, страдающих ожирением, активность симпатической нервной системы в кровеносных сосудах почек и скелетной мускулатуры увеличена, что подтверждает нейрогенный характер АГ при ожирении. Активация симпато–адреналовой системы при избыточной массе тела в основном является следствием ИР, в результате деградации субстрата рецептора инсулина IRS–1, контролирующего аффинность рецептора к инсулину, и уменьшения плотности инсулиновых рецепторов на увеличенных количественно и в размерах адипоцитах (рис. 1). Повышение тонуса симпато–адреналовой системы сопровождается активацией РААС, что суммарно ведет к повышению АД. ИР характеризуется отсутствием ночного снижения АД (Non–Dipper), что также клинически подтверждает патологическое повышение симпатического тонуса при висцеральном ожирении.

Активное участие в развитии АГ при ожирении принимает симпато–адреналовая система (САС), которая имеет сложную систему организации, состоящей из центрального отдела (гипоталамус, ретикулярная формация ствола головного мозга), периферических симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников (рис. 2). Мета­болические изменения, наблюдающиеся при ожирении (ИР и компенсаторной гипериинсулинемии – ГИ, селективная лептинорезистентность и гиперлептинемия), вызывают увеличение активности симпатической нервной системы, усиление сосудистого тонуса, повышение общего периферического сопротивления и повышение АД.

У мужчин и женщин повышение массы тела сопровождается повышением АД, сопряженного с активацией симпатического тонуса, вызванного ИР, нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию АГ [2,4,9].

Исходя из вышеизложенного коррекция ИР, как ведущего фактора в симпатикотонии, является важным компонентом в общей схеме лечения АГ, сочетающейся с ожирением.

Метформин – препарат группы бигуанидов, стимулирует чувствительность клеточных рецепторов инсулинозависимых периферических тканей и органов (пе­чень, скелетная мускулатура, жировая ткань) к эндогенному инсулину, не оказывая влияния на активность b–клеток поджелудочной железы.

Первичный, суммарный гипогликемический эффект метформина в дозе 1000–2000 мг в сутки вызван снижением продукции глюкозы печенью и свободных жирных кислот (СЖК), через подавление окисления жира, с усилением периферического захвата глюкозы.

Гипогликемическая реакция печени на метформин обусловлена в первую очередь подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени – гликогенолиза, что в конечном итоге манифестируется гликемией натощак. Подобный метаболический эффект метфор­мина на уровне печени обусловлен ингибированием поступления в гепатоциты предшественников глюкозы (лактат, пируват, аминокислота) и ключевых ферментов глюконеогенеза (глюкоза–6–фосфат, фруктоза –1,6– биофосфатаза, пируваткарбоксилаза).

Другими механизмами действия метформина являются снижение гастроинтестинальной абсорбции глюкозы с повышением анаэробного гликолиза, что сопровождается снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника, с одновременным снижением содержания инсулина (тощаковая инсулинемия) в сыворотке крови, что суммарно приводит к снижению постпрандальной гликемии. С учетом указанных механизмов действия метформина правильнее говорить не о его гипогликемическом, а об антигипергликемическом влиянии [2,3,9].

Агонисты I1–имидазолиновых рецепторов. Мок­со­ни­дин занимают особое место в терапии АГ, сочетающейся с ожирением, через подавление центральной гиперсимпатикотонии (рис. 2). За счет активации имидазолиновых рецепторов I–го типа в среднем мозге и пресинаптических α–адренорецеп­то­ров эти препараты уменьшают центральную симпатическую импульсацию, способствуют снижению гидролиза жиров, уменьшению СЖК, усилению метаболизма глюкозы и повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня ТГ, повышению ЛПВП и снижению уровня ИАП–1. В исследованиях H. Lithell (1999 г.) получены данные о влиянии моксонидина на уменьшение ИР. В пилотном исследовании В.А. Алмазова (2000 г.) также подтверждено влияние моксонидина на ИР. Данные исследования определили способность моксонидина влиять на ИР у пациентов с избыточным весом и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

В сравнительном исследовании ALMAZ, в которое были включены результаты 4–месячного лечения 202 пациентов с ИР (рандомизированные группы по 101 пациенту), было изучено влияние моксонидина (0,4 мг в сутки) и метформина (1000 мг в сутки) на метаболизм глюкозы у больных АГ, ассоциированной с ожирением. Критериями включения пациентов в исследование были: возраст >40 лет, ИМТ>27 кг/м2, глюкоза натощак >6,1 ммоль/л. Исследование ALMAZ показало, что моксонидин снижал уровень глюкозы натощак, снижал вес пациентов, повышал скорость утилизации глюкозы, снижал ИР. Была также проведена оценка влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, ИР и НТГ. На фоне моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но достоверно снижался уровень инсулина, в то время как метформин на него не влиял, а ИМТ снижался равнозначно на фоне обоих препаратов [3–5].

Оба препарата статистически достоверно повышают чувствительность к инсулину после нагрузки глюкозой. Восстановление чувствительности к инсулину периферической ткани под действием метформина реализуется через ряд клеточных механизмов: увеличивается количество аффинных к инсулину рецепторов, через стимуляцию тирозинкиназы повышается активность инсулиновых рецепторов, которые активизируют экспрессию и перемещение из внутриклеточного пула на клеточную мембрану транспортеров глюкозы (ГЛЮТ 1–5). Моксонидин увеличивает экспрессию b–субъеди­ниц и активность белка субстрата рецептора инсулина IRS–1, что суммарно способствует восстановлению афинности к инсулину (рис. 3). Вышеперечисленные процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами–мишенями инсулина (печенью, скелетной мускулатурой, жировой тканью).

 Моксонидин оказывает влияние на уровень инсулина в крови, метформин регулирует уровень глюкозы, что сопровождается снижением гликозилированного Нв. Оба препарата статистически достоверно снижали массу тела, оставаясь метаболически нейтральными к липидам [5].

Материалы, методы
исследования и лечения

Нами с целью оценки активности САС у больных АГ и с ожирением в клиническое исследование было вклю­че­но 57 пациентов с АГ I–II степени (26 мужчин, 31 женщина) в возрасте от 25 до 50 лет (средний возраст по группе составил 39,6±3,5 года); у всех пациентов ИМТ≥25 кг/м2, в среднем по группе составил 32,5±1,6 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не раз­личались между собой (табл. 2).

Критериями включения пациентов в исследование являлись данные физикального и лабораторного исследования крови: АД≥145/90 мм рт.ст., окружность талии для мужчин более 94 см, у женщин – более 80 см, уровень глюкозы в плазме >5,6 ммоль/л, ТГ>1,7 ммоль/л, ЛПВП<1,0 ммоль/л. С целью оценки степени активности САС, дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, гликозилированный HbA1с, липидный спектр крови), до и после лечения проводился двойной динамичный тест (ДДТ) на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин).

Суть ДДТ – анализ крови на гормоны стресса проводится в два этапа: до и после стресса, где в качестве кратковременного стрессорного воздействия использовалось 60–180–секундное пребывание в криосауне. По разнице уровней нейрогормонов стресса можно оценить неврологический статус пациента. Предпо­ложительно, увеличение содержания адреналина и норадреналина в крови говорит о повышенном уровне активности САС, снижение уровня дофамина – критерий депрессивного состояния.

Исходно и после амбулаторного лечения всем пациентам, включенным в программу исследования, проводился стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) с одновременным определением уровней иммунореактивного инсулина (ИРИ), С–пептида – натощак, через 30–60–120 минут после перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ). С–пептид является индикатором образования инсулина из проинсулина в b–клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, выделяется в кровоток в концентраци­ях, аналогичных по интенсивности с инсулином. В норме – натощак, уровень С–пептида в сыворотке крови меньше 4 нг/мл, а после пероральной нагрузки глюкозой отмечается 5–6–кратное увеличение его концентрации.

В зависимости от программы лечения (8 недель), для повышения уровня чувствительности к инсулину и в зависимости от исходного уровня активности САС, больные были распределены на две подгруппы: подгруппа А – 28 больных, у которых в базовое лечение (кардио–селективные β–блокаторы, гепатопротекторы, дезинтоксикационная терапия) был добавлен гипотензивный препарат – моксонидин 0,4–0,8 мг в сутки; подгруппа Б – 29 пациентов, у которых в программу лечения был включен метформин 1000–2000 мг в сутки. У всех пациентов, включенных в программу исследования, в качестве липидопонижающей терапии использовали фенофибрат – Трайкор 145 (1–2 таблетки в сутки).

 Исследуемые подгруппы не различались по исходным клиническим и демографическим параметрам. Результаты межгруппового сравнения уровней катехоламинов, глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, липидного спектра крови (ТГ, ОХС, ХС ЛПВП, ИА), гликемического профиля, концентрации ИРИ и С–пептида после ПТТГ до и после лечения представлены в таблице 3.

Как видно из данных таблицы и диаграмм (рис. 4), в подгруппе А исходные средние показатели нейрогормонов (норадреналин, адреналин) были статистически достоверно выше, чем в подгруппе Б: соответственно на 18,6 и 36,6% (p<0,01), но находились в пределах референтных значений нормы (дофамин – 10–100 Пг/мл, норадреналин – 95–450 Пг/мл, адреналин 10–85 Пг/мл). При проведении ДДТ до лечения в подгруппе А дофамин статистически достоверно увеличился на 8,6% (p<0,05), в то время как в подгруппе Б аналогичный показатель увеличился статистически недостоверно только на 5,2% (p>0,05); остальные показатели ДДТ статистически достоверно увеличивались в пределах референтных значений нормы. Представлена динамика показателей ДДТ: после проведенного лечения в подгруппе А (моксонидин) при ДДТ практически отсутствует нарастание уровней нейрогормонов, что указывает на снижение активности САС, в то время как в подгруппе Б этот прирост сохраняется.

Исходные суммарные показатели гликемического, липидного профилей и ПТТГ по подгруппам (А и Б) практически (статистически недостоверно) не отличались друг от друга. В подгруппе А имело место статистически достоверное (p<0,001) исходное повышение концентрации ИРИ и С–пептида, по сравнению с аналогичными показателями подгруппы Б соответственно на 80 и на 97%, что косвенно свидетельствует о более выраженной инсулинорезистентности и компенсаторной гиперфункции поджелудочной железы у пациентов с относительно высокой активностью САС. Расчетный коэффициент ИР (КИР = произведение глюкоза плазмы натощак на ИРИ натощак деленной на 22,5) в подгруппе А = 3,51 и превышал аналогичный показатель в подгруппе Б = 2,03 на 42,2% (p<0,01).

После проведенного лечения (в конце исследования, через 8 недель) в подгруппах А и Б отмечено снижение ИР, что суммарно (в целом по группе) документируется уменьшением площади под кривой ИРИ на 35%, p<0,001 при проведении ПТТГ (p<0,01) (рис. 5).

На фоне снижения ИР у больных АГ, сочетающейся с ожирением, отмечены положительные сдвиги в углеводном обмене, что сопровождается снижением уровня HbA1c в подгруппе А на 9,7% (от 7,42±0,3 до 6,7±0,21%, p<0,05); в подгруппе Б аналогичный показатель статистически достоверно уменьшился только на 8,3% (от 7,43±0,2 до 6,81±0,2%, p<0,05).

Положительные сдвиги после проведенного лечения со стороны эндокринного контроля гликемического профиля способствовали смещению липидного спектра крови в сторону антиатерогенности: ТГ и ИА снизились соответственно в подгруппе А на 15,4 и 13,5%, в подгруппе Б – на 22,4 и 15,4%; ХС ЛПВП соответственно увеличился на 9,5 и 14,3% (разница статистически достоверна, p<0,01).

Суммарно снижение активности САС, нормализация ИР, гликемического и липидного спектров крови способствовали достижению целевого уровня давления, со статистически достоверным (p<0,01) снижением в целом по группе САД на 15,5% (от 159,1±3,9 до 134,4±3,3 мм рт.ст.) и ДАД на 13,6% (от 98,2±3,9 до 84,8±2,9 мм рт.ст.).

Таким образом, данные литературы и наши исследования указывают на выраженную гетерогенность патогенеза артериальной гипертонии у больных с ожирением. Формирование высоких цифр АД обусловлено не только увеличением объема циркулирующей крови адекватно увеличению массы тела, но и метаболическими сдвигами со стороны гликемического и липидного спектров крови, имеющих место при ожирении, ведущих к развитию инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии с активацией САС. Вклю­чение в лечение артериальной гипертонии, ассоциированной с ожирением, препаратов, повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов (моксонидин, метформин), снижают активность САС и способствует более эффективному снижению ИР (лежащей в основе метаболических нарушений), нормализации гликемического, липидного профилей, что в целом ведет к снижению АД, профилактике атеросклероза и сердечно–сосудистых осложнений.














Литература
1. Метаболический синдром. Москва. «МЕДпрес–информ». 2007;
2. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. Consilium medicum. 2006. Т 8, № 5, 54–57;
3. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения. (Подготовлено на основе рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. 2008., 1–16;
4. Чазова И.Е., Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Моксонидин улучшает гликемический гликемический контроль у пацинтов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином: исследование ALMAZ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006. 8, 456–465;
5. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевчено А.О. Артериальная гипертония и ожирение. Москва. «Реофарм». 2006;
6. Barbato J.E., Zuckerbraun B.S., Overbaus M. And all. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome. J. Physiol. Heart. Circ. 2005. 289, 228–236;
7. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res. 2003. 11, 1278–1289;
8. Rabmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. and all. Obesity –associated Hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension. 2005. 45, 9–14;
9. Seelig M.S. Metabolic Sindrom–X. A complex of common diseases – diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity – marked by insulin resistance and low magnesium/high calcium. Mineral Res. Intern. Tech. Prod. Infor.2003. 1–11.