Оптимальная терапия СД II типа, как и любого другого заболевания, возможна лишь при воздействии на все известные звенья патогенеза данного патологического процесса.
   Центральным механизмом патогенеза СД II типа, ведущим в дальнейшем ко всем известным последствиям, является инсулинорезистентность (ИР). Причины возникновения ИР - генетическая предрасположенность, малоподвижный образ жизни, переедание и ожирение (особенно висцеральное).
   Первым непосредственным последствием ИР является затруднение утилизации глюкозы клетками (миоцитами, гепатоцитами и адипоцитами), что требует выработки большего количества инсулина b-клетками. Постепенно развивается хроническая компенсаторная гиперинсулинемия, которая длительное время поддерживает нормогликемию и препятствует возникновению СД. Кроме того, в патогенезе СД II типа важную роль играет повышенная продукция глюкозы печенью (ППГП), которая является следствием ИР на уровне гепатоцитов, относительного дефицита инсулина в печени и усиленного липолиза висцерального жира. Практически у всех больных, страдающих СД II типа, имеет место нарушение секреции инсулина, которое является результатом воздействия самой гипергликемии на b-клетки (глюкозотоксичность) или изначального генетического дефекта. Многочисленными экспериментальными исследованиями было доказано, что для нормального функционирования b-клеток оптимальным является узкий предел уровня гликемии - от 4 до 7 ммоль/л. В случае повышения гликемии выше 8-10 ммоль/л инсулиновый ответ сначала усиливается, а затем подавляется. Т.е. b-клетки, как и остальные периферические клетки, испытывают на себе действие глюкозотоксичности. Факт снижения секреции инсулина на фоне гипергликемии еще раз доказывает необходимость обеспечения у больных СД II типа близких к нормальным значений гликемии.
   Таким образом, мишенями терапевтического воздействия при лечении СД II типа как минимум являются ИР, ППГП и относительный дефицит инсулина, обусловленный секреторным дефектом b-клеток (рис. 1).

Рисунок 1. Патогенез сахарного диабета II типа

   В настоящее время для терапии больных сахарным диабетом II типа имеется широкий арсенал средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза данного заболевания, а в сочетании с субкалорийной диетой, физическими нагрузками, обучением и самоконтролем - обеспечить достижение желаемой степени компенсации углеводного обмена.
   В настоящее время при терапии больных СД II типа широко используются пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), такие как метформин, производные сульфонилмочевины (ПСМ), бензойной кислоты (ПБК), ингибиторы a-глюкозидаз (ИГ) и инсулин.

Мeтформин

   Метформин является единственным производным гуанидина, который применяется в настоящее время в терапии больных СД II типа. Современные бигуаниды (фенформин, буформин и метформин) начали использовать в конце 50-х годов. Самое широкое применение в 60-70-х годах получил фенформин. Однако в конце 70-х годов в большинстве стран мира применение фенформина и менее популярного буформина было прекращено. Произошло это после обнаружения четкой корреляции между частотой случаев развития летального спонтанного, не связанного с нарушением функции почек или гипоксией, лактацидоза и применением перечисленных бигуанидов. Данное обстоятельство в немалой степени отразилось и на метформине, популярность которого из-за факта его принадлежности к бигуанидам незаслуженно снизилась. Стремление оптимизировать лечение больных СД II типа явилось поводом для пересмотра отношения к метформину, а в начале 90-х годов позволило его полностью реабилитировать. Отличие метформина по химической структуре от фенформина и буформина определяет наличие у него особенных фармакокинетических и фармакодинамических качеств, которые могут отражаться на метаболизме молочной кислоты. Анализ риска развития лактацидоза показал, что при назначении метформина он не превышает 2,4 случая на 1 000 000 больных, принимающих данный препарат, в год. При этом столь низкий риск развития данного осложнения может быть вообще исключен при четком соблюдении противопоказаний к применению метформина и предосторожностей, направленных на исключение его аккумуляции в организме.
   Влияние метформина, как и бигуанидов вообще, на уровень сахара в крови можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее, так как процесс снижения гликемии при использовании данного препарата непосредственно не связан с повышением содержания эндогенного инсулина в крови. В настоящее время доказано, что влияние метформина на метаболизм глюкозы обусловлено следующими механизмами.
   1. Снижение периферической инсулинорезистентности и, соответственно, улучшение утилизации глюкозы в печени, мышцах и в жировой ткани.
   2. Подавление глюконеогенеза в печени.
   3. Замедление кишечной абсорбции глюкозы.
   В последние годы стало известно, что под действием метформина стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. При СД II типа количество транспортеров глюкозы уменьшено, а их функциональная активность снижена. В исследованиях in vitro было доказано, что метформин усиливает мобилизацию GLUT-4 из интрацеллюлярного депо к плазматической мембране. Усиление транслокации GLUT-1 и GLUT-4 прямо коррелирует с поступлением глюкозы в клетку.

Рисунок 2. Механизм действия производных сульфонилмочевины

   Метформин способствует значительному снижению гликемии натощак. Данный эффект обусловлен повышением под воздействием метформина чувствительности печеночных клеток к инсулину, угнетением в печени процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, а также увеличением синтеза гликогена. В результате проведенных исследований доказано, что метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью в среднем на 30 %, что приводит к снижению уровня глюкозы крови натощак.
   Антигипергликемический эффект метформина во многом связан с особенностями его накопления и действия в кишечнике, которые существенно отличаются от таковых в печени, мышечной и жировой тканях. Ткань кишки аккумулирует как при энтеральном, так и при парентеральном введении препарата, намного более высокие концентрации метформина, чем печень, почки или слюнные железы. В двух последних органах обнаруживается концентрация, примерно в 2 раза превышающая таковую в плазме, а в ткани кишки - почти в 1 000 раз. Столь высокое содержание там метформина способствует замедлению всасывания глюкозы и повышает скорость ее метаболизма в кишечнике. В ткани кишки глюкоза очень быстро подвергается анаэробному гликолизу. Было установлено, что метформин в целом повышает интестинальную утилизацию глюкозы примерно на 9,5 %, а образующийся в кишечнике лактат не имеет системного действия, а экстрагируется печенью, где сразу же включается в глюконеогенез. Последнее обстоятельство особенно важно, так как оно способствует предотвращению развития не только лактацидоза, но и гипогликемических состояний. Таким образом, действие метформина в кишечнике вносит существенный вклад в предотвращение постпрандиального подъема гликемии.
   Mетформин относительно медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При суточной дозе 0,5 - 1,5 г биодоступность составляет 50 - 60 %. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе, равной 3 г. В связи с этим назначение более высоких доз метформина считается нецелесообразным, так как не способствуют дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Полное выведение препарата обычно происходит в течение 8 - 19 ч.

   Исследования последних лет показали, что метформин не только оказывает антигипергликемическое действие, столь важное в профилактике осложнений СД, но и обладает рядом других механизмов, активно участвующих в процессе замедления процессов атеросклероза. Так, помимо антигипергликемического эффекта, метформин способствует снижению липидов крови, подавляет ингибитор активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1), препятствует увеличению массы тела при комбинированной терапии и способствует ее снижению при монотерапии, а также вносит некоторый вклад в снижение АД.
   Одним из основных побочных проявлений при терапии метформином является лактацидоз. Было показано, что риск развития данного осложнения терапии метформином минимален по сравнению с таковым при использовании других производных гуанидина. Четкое соблюдение противопоказаний для применения метформина сводит риск развития лактацидоза практически к нулю. Периодический контроль лактата, а также его немедленное определение при появлении жалоб больного, принимающего метформин, на мышечные и сердечные боли, одышку позволят диагностировать повышение молочной кислоты, немедленно принять меры и предотвратить развитие лактацидоза.

Рис. 3. Прямая корреляция между аффинностью различных ПСМ к АТФ-К каналам и их способностью стимулировать секрецию эндогенного инсулина.

   Среди побочных действий метформина следует отметить диаррею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые в начале терапии наблюдаются почти у 20% больных, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. По всей видимости, эти желудочно-кишечные расстройства связаны с влиянием метформина на замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике. Накапливаясь в ЖКТ, углеводы вызывают процессы брожения и метеоризм, что может создавать некоторые временные неудобства. Постепенная адаптация больного к метформину обеспечивается назначением минимальных доз препарата (500 мг) сначала перед сном, а потом вместе с едой или после приема пищи, запивая стаканом воды.
   В качестве крайне редких побочных проявлений применения бигуанидов отмечается снижение всасывания витамина В12 и фолиевой кислоты в ЖКТ, что в исключительных случаях может привести к развитию мегалобластной анемии. В основном же указанные нарушения всасывания витаминов не имеют никакого клинического проявления и не могут рассматриваться как серьезные побочные действия препарата.

Производные сульфонилмочевины

   Как было указано, в патогенезе СД II типа абсолютно доказанным является факт нарушения секреции инсулина b-клетками островков Лангерганса, что приводит к относительному, а с течением времени нередко и к абсолютному, дефициту инсулина. Это означает, что, невзирая на факт наличия у больных СД 2 типа гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся ИР собственного инсулина оказывается недостаточно, так как b-клетки не в состоянии обеспечить необходимое количество гормона в крови. Таким образом, в случае невозможности достижения компенсации углеводного обмена на фоне диетотерапии или применения метформина необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию инсулина в крови, что возможно на фоне назначения ПСМ.
   В настоящее время гипотеза механизма действия ПСМ, направленного на стимуляцию секреции эндогенного инсулина, выглядит следующим образом.
   ПСМ связываются со специфическими белками на плазматической мембране b-клеток. Процесс связывания ПСМ с рецепторами приводит к быстрому закрытию АТФ-К⁺ каналов, пассивному выходу калия из b-клеток и деполяризации мембраны. Это, в свою очередь, приводит к открытию потенциалзависимых Са²⁺ каналов и облегченному поступлению кальция внутрь b-клетки. Быстрое увеличение цитозольного пула Са²⁺ приводит к активации эффекторных систем, контролирующих внутриклеточную транслокацию секреторных гранул, дегрануляцию инсулина и его экзоцитоз.
    Схематично современные представления о механизме действия ПСМ изображены на рис. 2.
   Вопрос о наличии у производных сульфонилмочевины экстрапанкреатических эффектов остается открытым. В настоящее время большинство исследователей все же склонны связывать сахароснижающий эффект ПСМ преимущественно со стимуляцией секреции эндогенного инсулина.
   Производные сульфонилмочевины первой генерации для оказания сахароснижающего эффекта должны присутствовать в крови в высоких концентрациях (микромоли). Это повышает риск различных побочных действий данной группы ПССП, в связи с чем в настоящее время они практически не используются.
   ПСМ второй генерации, применяющиеся в лечении СД II типа с 60-х годов, оказывают в 50 - 100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации. Для осуществления указанного эффекта достаточны низкие концентрации этих препаратов в крови (наномоли), что предотвращает возникновение множества побочных явлений, наблюдавшихся при использовании ПСМ первой генерации.
   Все ПСМ имеют сходную структуру, а их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Однако некоторые особенности химической структуры препаратов второй генерации обусловливают их большую активность по отношению к рецепторам b-клеток.
   Вследствие различной аффинности к рецепторам СМ препараты второй генерации обладают различной способностью стимулировать секрецию инсулина (рис. 3). Кроме того, каждый из них имеет свои особенности действия, которые позволяют их оптимально использовать в тех или других ситуациях.
   Среди препаратов ПСМ второй генерации в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид (традиционная фармацевтическая форма), гликлазид, гликвидон, а также новые сахароснижающие средства и новые формы уже известных - глимепирид и глипизид ГИТС.
   Как указывалось ранее, механизм их действия идентичен, а вызываемый ими секреторный ответ различен. Все перечисленные ПСМ связываются с белковой субстанцией в составе АТФ-К рецептора на поверхности b-клеток с молекулярной массой 140 кД. Исключение составляет лишь глимепирид, который ассоциируется с субстанцией с молекулярной массой 65 кД, чем, вероятно, и объясняются особенности механизма его действия.
   Наиболее мощным сахароснижающим эффектом обладает глибенкламид 5.
   Глибенкламид обладает максимальным сродством к АТФ-К-каналам b-клеток, в связи с чем оказывает мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии, обычно в случае нарушения режима питания или показаний к его применению.
   Биодоступность глибенкламида 5 (немикронизированной формы) составляет 24-69%, а его концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, а сахароснижающий эффект сохраняется в течение 24 ч. Глибенкламид на 99% связывается с белками плазмы. Выводится из организма почками (65%) и кишечником (35%).
    В течение последних 10 лет с успехом применяются микронизированные формы глибенкламида, характеризующиеся почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой и фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида обеспечивается через 1,7 ч (1,75 мг) и 2,5 ч (3,5 мг), т.е. на пике постпрандиальной гипергликемии. Риск гипогликемических эпизодов в периоды времени между приемами пищи снижается. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм - 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата суточная потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30-40%, что обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний.
   Глипизид является препаратом, прекрасно зарекомендовавшим себя в терапии больных СД II типа как в начале, так и на более поздних этапах заболевания, благодаря активному действию, сочетающемуся с низким риском развития гипогликемий. Последнее крайне важное обстоятельство связано с тем, что в процессе метаболизма глипизида образуются четыре неактивных метаболита, не обладающих гипогликемическим эффектом и быстро выводящихся из организма. Абсолютная биодоступность глипизида составляет 100 % на 2-3-м часу после приема.
   В настоящее время глипизид представлен двумя основными формами - традиционной, хорошо известной, и новой - ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система).
   Глипизид-ГИТС - препарат продленного действия. Отличие его от традиционной формы применяемого глипизида заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Ядро непосредственно разделено на два слоя: "активный" слой, содержащий препарат, и слой "толчка", содержащий с фармакологической точки зрения инертные компоненты, однако обладающие осмолярной активностью. Мембрана, окружающая таблетку, проницаема для воды, но не для препарата или осмотического акцептора. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое "выдавливает" активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Осмозависимая форма поступления лекарственного вещества в пищеварительный тракт не зависит от pH или моторной функции кишечника, а лишь от наличия осмотического градиента между содержимым ядерного слоя и жидкостью в ЖКТ. Поступление препарата из таблетки в ЖКТ осуществляется постоянно и постепенно, до тех пор, пока не изменяется осмотический градиент. После полного выхода глипизида из таблетки биологически инертные компоненты препарата остаются неповрежденными в течение всего периода транзита лекарственной формы через ЖКТ и удаляются как нерастворимая капсула.
   После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6 - 12 ч. При приеме однократной суточной дозы пролонгированного глюкотрола XL эффективная концентрация глипизида в плазме поддерживается в течение 24 ч, что позволяет сократить количество суточных приемов препарата до 1 раза в сутки.
   Гастроинтестинальная терапевтическая система высокоэффективна в плане сахароснижающего действия и безопасна в плане гипогликемических реакций. Это качество препарата особенно ценно для пациентов старше 65 лет, риск развития гипогликемий у которых, как правило, выше при физических нагрузках и пропуске приема пищи.
   Глимепирид является качественно новым ПСМ, кардинально отличающимся от известных сегодня. Благодаря связыванию глимепирида с белком с молекулярной массой 65 Kd на рецепторе АТФ-зависимых калиевых каналов b-клеток данный препарат обладает рядом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, которые положительно сказываются на его действии. Так, глимепирид вступает во взаимодействие с рецептором b-клеток в 2,5 раза быстрее глибенкламида, а диссоциирует с ним в 9 раз быстрее. Этим достигается очень быстрое начало действия препарата и обеспечивается низкий риск развития гипогликемии при пропуске пищи и физических нагрузках. Однократное употребление препарата, обеспечивающее его необходимую концентрацию в течение суток, снижает вероятность пропуска приема лекарства. Широкий спектр доз таблетизированных форм глимепирида облегчает подбор необходимой суточной дозы и его прием пациентами.
   Сахароснижающий эффект гликлазида и гликвидона несколько мягче, чем глибенкламида. Однако эти препараты обладают рядом свойств, позволяющих использовать их в терапии больных СД II типа. Так, например, гликвидон является единственным сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек. Около 95% полученной дозы препарата выводится через ЖКТ и лишь 5% - через почки. Многоцентровое изучение действия гликвидона на функцию печени доказало возможность его безопасного применения у лиц с хроническим активным гепатитом и калькулезным холециститом.
   Гликлазид, помимо сахароснижающего эффекта, оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных сахарным диабетом. Перечисленные эффекты гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации и вязкость крови.
   Побочные реакции при применении производных сульфонилмочевины, как правило, наблюдаются крайне редко и появляются через несколько недель от начала терапии в виде диспепсических расстройств, болей в эпигастрии, ощущения металлического вкуса во рту, аллергических реакций, лейко- и тромбоцитопении, агранулоцитоза, токсических поражений печени и почек. Перечисленные нежелательные последствия применения этих препаратов наблюдаются в исключительных случаях и обычно при использовании ПСМ второй генерации.
   Противопоказанием для назначения производных сульфонилмочевины являются сахарный диабет I типа и соответственно все его острые осложнения, беременность и лактация, почечная и печеночная недостаточность, присоединение острого инфекционного заболевания, обширные или полостные операции, прогрессирующее снижение массы тела больного при неудовлетворительных показателях состояния углеводного обмена.   

Ингибиторы a- глюкозидаз

   Активный компонент глюкобая - акарбоза - азотсодержащий псевдотетрасахарид бактериальной природы, в котором остаток мальтозы замещен на остаток псевдомальтозы. Акарбоза конкурентно ингибирует ферменты сахаразу, гликоамилазу, мальтазу, декстразу, а также панкреатическую амилазу, локализованные на щеточной кайме эпителия тонкой кишки и участвующие в конечной стадии переваривания углеводов. Это приводит к замедлению расщепления ди-, олиго-, и полисахаридов до глюкозы и, соответственно, замедлению ее абсорбции. Акарбоза практически не оказывает влияния на лактазу, которая является b-глюкозидазой. Таким образом, основным эффектом акарбозы является снижение постпрандиального уровня глюкозы, что имеет очень важное значение в процессе достижения компенсации углеводного обмена при СД II типа. Кроме того, при монотерапии ИГ исключен риск развития гипогликемий, особенно в ночное время.
   Побочными свойствами действия ИГ являются метеоризм, обусловленный брожением неферментированных углеводов, и диаррея. Эти проявления, однако, находятся в зависимости от соотношения различных типов углеводов в рационе. Так, при преобладании в диете крахмала кишечные реакции развиваются на 6 ч позже, чем при наличии большого количества сахарозы. При постепенной адаптации пациента к ИГ возможно избежать возникновения перечисленных выше побочных явлений.
   Начальная доза глюкобая составляет 50 мг однократно перед сном. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных проявлений, таких как метеоризм, диаррея, аллергические реакции, дозу препарата можно увеличивать до 300 - 600 мг/сут трижды в день вместе с приемом пищи.
   Противопоказанием для назначения глюкобая являются такие заболевания ЖКТ как грыжи различной локализации и язвенный колит. Наиболее эффективны ингибиторы a-глюкозидаз при нормальной гликемии натощак и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.   

Новые направления в лечении СД II типа
Репаглинид

   Репаглинид относится к классу ПССП и является производным бензойной кислоты. Также как и ПСМ, репаглинид стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, оказывая влияние на АТФ-зависимые К-каналы b-клеток. В отличие от производных сульфонилмочевины, репаглинид быстро всасывается и быстро выводится из организма. При пероральном приеме действие репаглинида начинается сразу, достигает максимума приблизительно через 30-50 мин, а период полураспада составляет 48 мин. Благодаря быстрому всасыванию репаглинида в кишечнике и раннему наступлению пика действия препарат можно использовать для стимуляции секреции инсулина в ответ на прием пищи, что способствует нормализации постпрандиального уровня сахара крови. За счет короткого периода полураспада препарат быстро выводится из организма, снижая риск возникновения гипогликемических состояний. Выведение репаглинида и продуктов его метаболизма осуществляется преимущественно через ЖКТ (94%), в связи с чем его применение возможно у лиц с патологией мочевыводящей системы.
   В настоящее время начинают использовать новую группу ПССП производных тиазолидиндионов (пиоглитазон, троглитазон, энглитазон и др.).
   Препараты этой группы способны непосредственно уменьшать периферическую инсулинорезистентность. Вероятнее всего, эффекты тиазолидиндионов обусловлены связыванием и активацией ядерных рецепторов PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor). Эти рецепторы регулируют активность генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов.
   Исследования на культурах клеток показали, что тиазолидиндионы обладают свойствами повышать базальную и стимулированную инсулином утилизацию глюкозы в клетках, препятствовать ингибированию киназной активности инсулинового рецептора под действием высокой концентрации глюкозы, увеличивать активность гликогенсинтетазы в культурах скелетных миоцитов, подавлять глюконеогенез и окисление свободных жирных кислот в культурах гепатоцитов, а также усиливать стимулированную глюкозой секрецию инсулина b-клетками.
   Кроме того, лечение тиазолидиндионами ведет к снижению уровня циркулирующих триглециридов на 20% и к статистически значимому повышению уровня ЛВП-холестерина на 10%. Уровень свободных жирных кислот в плазме крови снижается на 15-32% (в зависимости от дозы препарата). Некоторые из них, например троглитазон, отличается тем, что он синтезирован на основе a-токоферола, благодаря чему способен ингибировать перекисное окисление липидов.
   Учитывая способность тиазолидиндионов уменьшать ИР, спектр их терапевтического применения возможно не ограничивается СД II типа.
   При отсутствии возможности достижения компенсации СД II типа на фоне применения ПССП необходимо назначение инсулинотерапии в комбинации с ПСМ или метформином. В случае снижения или отсутствия секреции инсулина b-клетками больным назначают интенсифицированную инсулинотерапию препаратами короткого и пролонгированного действия.