Фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа — возможные причины | Трухина Д.А., Мамедова Е.О., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А.

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа — возможные причины

string(5) "82032"

Эндокринология Генетика

342

29 октября 2024

ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями в гене MEN1, кодирующем белок менин. Этот синдром характеризуется возникновением опухолей околощитовидных желез, гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, аденом гипофиза, а также других эндокринных и неэндокринных опухолей. У 5–10% пациентов с признаками МЭН-1 мутации в гене MEN1 не выявляются, и такое состояние расценивается как фенокопии данного синдрома. В таких случаях мутация может находиться в областях гена MEN1, которые не исследуются в рамках рутинной практики. Либо в развитии МЭН-1-ассоциированных образований могут участвовать альтернативные механизмы сайленсинга гена MEN1 или мутации в других генах, ответственных за фенотип МЭН-1. Идентификация генетически подтвержденного синдрома МЭН-1 у пациентов с клиническими проявлениями синдрома МЭН-1 является решающим фактором для оценки риска опухолевого развития и подбора наиболее эффективных протоколов наблюдения, поскольку пациенты с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 имеют сниженную продолжительность жизни по сравнению с общей популяцией и более агрессивное течение, чем пациенты с клиническими проявлениями МЭН-1 без мутаций.

Ключевые слова: синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, фенокопии, генетика, эпигенетика.

D.A. Trukhina, E.O. Mamedova, Zh.E. Belaya, G.A. Melnichenko

National Medical Research Center for Endocrinology, Moscow, Russian Federation

Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) is a rare autosomal dominant disorder resulting from mutations in the MEN1 gene, which codes for the menin protein. This syndrome is marked by the development of tumors in the parathyroid glands, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, pituitary adenomas, alongside other endocrine and non-endocrine tumors. In 5–10% of individuals exhibiting symptoms of MEN-1, no mutations are detected in the MEN1 gene; this clinical picture is classified as phenocopy syndrome. In such instances, mutations may reside in unexamined regions of the MEN1 gene, or alternative gene silencing mechanisms and mutations in other related genes may contribute to MEN1-associated tumor pathogenesis. Identifying a genetically confirmed MEN-1 syndrome in patients manifesting MEN-1 symptoms is essential for evaluating tumor development risks and optimizing follow-up protocols. This is particularly important since patients with genetically confirmed MEN-1 syndrome generally face a reduced life expectancy compared to the broader population and experience a more aggressive disease progression than those with clinical manifestations of the syndrome without identifiable mutations.

Keywords: multiple endocrine neoplasia type 1, phenocopy, genetics, epigenetics.

For citation: Trukhina D.A., Mamedova E.O., Belaya Zh.E., Melnichenko G.A. Possible causes of phenocopy syndrome in multiple endocrine neoplasia type 1. Russian Medical Inquiry. 2024;8(9):526–530 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-9-4

Для цитирования: Трухина Д.А., Мамедова Е.О., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А. Фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа — возможные причины. РМЖ. Медицинское обозрение. 2024;8(9):526-530. DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-9-4.

Фенокопии синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа — возможные причины

Введение

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) представляет собой редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое связано с мутациями в гене MEN1, выполняющем функцию опухолевого супрессора и кодирующем белок менин [1]. По данным большинства исследований, частота возникновения синдрома МЭН-1 составляет около 2–3 случаев на каждые 100 тыс. человек. Заболевание характеризуется развитием образований околощитовидных желез (ОЩЖ), гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных образований (НЭО), в большинстве своем в поджелудочной железе (ПЖ), аденом гипофиза. В целом при синдроме МЭН-1 возможно развитие более 20 эндокринных и неэндокринных опухолей, таких как НЭО тимуса, легких, желудка, образования надпочечников, ангиофибромы лица, коллагеномы, гиберномы, менингиомы, эпендимомы, лейомиомы и липомы, а также других эндокринных и неэндокринных опухолей [2]. Помимо этого, у женщин с данным синдромом повышен риск развития рака молочной железы [3].

Согласно клиническим рекомендациям поиск мутации в гене MEN1 следует проводить: пациенту с двумя или более МЭН-1-ассоциированными опухолями (образования ОЩЖ, ПЖ или гипофиза); всем родственникам первой степени родства пациента с мутацией в гене MEN1 независимо от того, имеются ли у них симптомы заболевания (одно или более образований, ассоциированных с синдромом МЭН-1) или нет; у пациентов с образованием ОЩЖ в возрасте до 30 лет либо с множественным поражением желез в любом возрасте, наличием гастриномы или множественными образованиями ПЖ. В том числе рекомендуется исключать синдром МЭН-1 у пациентов, имеющих две или более МЭН-1-ассоциированные опухоли, не ограничивающиеся классической триадой, например сочетание образований ОЩЖ и НЭО желудка или образований ОЩЖ и надпочечников [4, 5]. В настоящее время для подтверждения или исключения синдрома МЭН-1 проводится генетическое тестирование на наличие мутаций в гене MEN1 с использованием метода высокопроизводительного параллельного секвенирования (NGS) или секвенирования по Сэнгеру [4]. Помимо этого, важно выполнять мультиплексную амплификацию лигированных зондов (MLPA) [4] или исследование вариации числа копий генов (CNV) для выявления крупных изменений, таких как делеции или дупликации [6]. Герминальные мутации в гене MEN1, наблюдаемые как в семейных (~85–90%), так и в спорадических (~10%) случаях синдрома МЭН-1, распределены по всей кодирующей области и сайтам сплайсинга. На данный момент не было выявлено специфических «горячих точек» мутаций, а также отсутствует выраженная корреляция между генотипом и фенотипом, хотя некоторые авторы описывают определенные генотипы, которые ассоциируются с более агрессивным течением заболевания [7]. Однако даже у членов одной семьи могут существенно отличаться типы опухолей и возраст их появления [8, 9]. Таким образом, после подтверждения диагноза пациентам необходимо оставаться под пожизненным наблюдением мультидисциплинарной команды и проходить ежегодно физикальное и лабораторно-инструментальное обследование для выявления различных компонентов синдрома [4].

На сегодняшний день у 5–10% пациентов с характерными клиническими признаками синдрома МЭН-1 не удается выявить мутации в кодирующих областях или сплайсинговых участках гена MEN1. В таких ситуациях данное состояние рассматривают как фенокопию синдрома МЭН-1 [4]. Как правило, у пациентов без мутации заболевание развивается в более зрелом возрасте. Более того, у этих пациентов значительно реже проявляется третий характерный компонент синдрома МЭН-1 и чаще всего встречается сочетание аденомы гипофиза (АГ), а именно соматотропиномы, и образования ОЩЖ [10, 11]. Согласно результатам исследования J.M. de Laat et al. [12] у пациентов без мутации медиана выживаемости в целом выше, чем у пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1, и заболевание имеет более благоприятное течение.

Механизмы развития у одного пациента нескольких эндокринных опухолей, ассоциированных с МЭН-1, до конца не выяснены, однако существуют различные гипотезы, пытающиеся объяснить появление подобных опухолей у пациентов с отсутствием мутаций в гене MEN1.

Мутации в других генах, ответственные за фенотип МЭН-1

На сегодняшний день известно несколько генов, способных приводить к фенотипу МЭН-1. К этим генам относятся: группа генов циклин-зависимых киназ (Cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKI)) [13]; ген AIP, который кодирует белок, взаимодействующий с арилуглеводородным рецептором [14, 15]; ген CDC73, который кодирует белок парафибромин — член комплекса PAF1, участвующего в регуляции транскрипции генов и обладающего опухолесупрессивными функциями (такими как индукция апоптоза, ингибирование перехода фазы G1 в фазу S клеточного цикла, регуляция канонического Wnt-пути, а также регуляция экспрессии генов факторов роста путем связывания с их промоторами [16, 17]); ген CASR, который кодирует кальций-чувствительный рецептор, относящийся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком [18].

Ген CDKN1B ответственен за синдром МЭН-4, что составляет 3–5% от МЭН-1-подобных состояний [15, 19]. Он диагностируется на 20 лет позже, чем генетически верифицированный синдром МЭН-1, и чаще всего проявляется комбинацией АГ и первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), и с меньшей, по сравнению с МЭН-1, частотой возникновения НЭО ПЖ, бронхов, образований надпочечников, липом [20, 21]. Мутации в других генах семейства циклин-зависимых киназ встречаются крайне редко у пациентов с фенотипом МЭН-1 без мутаций. В работе S.K. Agarwal et al. [13] мутации в гене CDKN2B у пациентов с клиническими проявлениями синдрома МЭН-1 были зарегистрированы только в 1% случаев, а в генах CDKN2C и CDKN1A — в 0,5%.

Если у пациента с отсутствием мутаций в гене MEN1 основным проявлением синдрома МЭН-1 является АГ, необходимо также провести обследование на наличие мутаций в гене AIP [3]. Мутации в этом гене могут приводить к семейным изолированным аденомам гипофиза (Familiar Isolated Pituitary Adenomas, FIPA), при которых обычно выявляются АГ, секретирующие соматотропный гормон (СТГ) или пролактин. В то же время мутации в гене AIP могут быть причиной развития фенотипа, схожего с синдромом МЭН-1. Так, в исследовании O. Belar et al. [22] среди 79 пациентов с клиническими проявлениями синдрома МЭН-1 при проведении секвенирования генов MEN1, CDKN1B и AIP у 34 пациентов были выявлены мутации в гене MEN1, а у 2 пациентов — мутации в генах CDKN1B и AIP.

Еще одним геном, который может вызывать проявления, схожие с синдромом МЭН-1, является ген CDC73. Мутации в этом гене обычно приводят к синдрому гиперпаратиреоза с опухолью челюсти [23]. При этом синдроме отмечается развитие опухолей ОЩЖ в сочетании с оссифицирующими фибромами верхней и/или нижней челюсти. У некоторых пациентов могут также возникать новообразования матки и почек, реже — опухоли ПЖ, яичек, щитовидной железы и гипофиза [17, 23]. Однако в литературе описаны случаи, когда мутации в гене CDC73 приводили к фенотипическим проявлениям синдрома МЭН-1 [17, 24]. В исследовании, проведенном K.E. Lines et al. [17], описан пациент с гетерозиготной мутацией c.1138C>T (p.Leu380Phe) CDC73 и клиническими проявлениями синдрома МЭН-1: акромегалией в раннем возрасте, нормокальциемическим ПГПТ и НЭО ПЖ. Авторы выдвигают предположение, что такое сочетание может объясняться общими сигнальными путями, в которых участвуют парафибромин и менин [17].

Инактивирующие мутации в гене CASR, которые обычно приводят к семейной гипокальциурической гиперкальциемии 1-го типа или к семейному изолированному гиперпаратиреозу, были также зарегистрированы у пациентов с клиническими проявлениями синдрома МЭН-1. У одного пациента была выявлена акромегалия и гиперкальциемия, возможно, обусловленная ПГПТ, а у другого — НЭО неизвестной локализации с метастазом в печени и ПГПТ [3].

В последнее время выделяют новый синдром — МЭН-5. Он развивается вследствие мутаций в гене MAX и обычно проявляется двусторонней феохромоцитомой в сочетании с АГ [25], также описаны и другие виды опухолей, такие как ганглионевромы, ганглионевробластомы, опухоли ОЩЖ и НЭО ПЖ, онкоцитомы и карциномы почек [26]. Однако при данной мутации может наблюдаться фенотип, схожий с синдромом МЭН-1. Так, описан пациент с мутацией в гене MAX с наличием пролактинсекретирующей АГ в сочетании с множественным поражением ОЩЖ и двусторонней метастатической феохромоцитомой [26].

Если мутации в перечисленных выше генах не обнаружены, у пациентов с предполагаемой генетической природой заболевания рекомендуется провести скрининг некодирующих участков гена MEN1 [27, 28]. Так, в исследовании K.G. Kooblall et al. [27], несмотря на отсутствие мутаций в гене MEN1 при стандартных генетических тестах, была выявлена гетерозиготная мутация в 5'-нетранслируемой области гена MEN1, охватывающая основной промотор и многочисленные цис-регуляторные области, что подчеркивает важность исследования нетранслируемых областей гена у пациентов с фенотипом МЭН-1, не имеющих мутаций кодирующей области.

Также у пациентов с фенотипом МЭН-1 следует рассмотреть возможность проведения полноэкзомного [29] или полногеномного секвенирования [16] для поиска других, пока не описанных генов, ответственных за развитие фенокопий синдрома МЭН-1. Так, в работе S. Backman et al. [16] 14 пациентам с клиническим диагнозом МЭН-1 и отсутствием мутаций в гене MEN1 было проведено полногеномное секвенирование для поиска генов, ответственных за фенотип МЭН-1. Интересно, что у 3 пациентов были найдены патогенные варианты в гене MEN1, которые не были обнаружены при рутинном генетическом исследовании; у 1 пациента была выявлена мутация в гене CASR, а у другого — крупная делеция на хромосоме 1q, включающая ген CDC73. Эти результаты подчеркивают возможность пропуска зародышевых мутаций при рутинном скрининге и важность рассмотрения наличия мутаций в генах, ответственных за фенотип МЭН-1, у пациентов с подозрением на генетический характер заболевания (наличие трех основных компонентов синдрома МЭН-1, наследственный характер заболевания, наличие НЭО ПЖ) [30].

Для идентификации генов орфанных заболеваний используется секвенирование транскриптома крови, которое представляет собой анализ РНК, выделенной из образцов цельной крови, с целью выявления любых признаков измененной транскрипции вследствие вариантов ДНК. Если транскрипт экспрессируется в клетках крови (например, MEN1), влияние на сплайсинг и уровень экспрессии может быть обусловлено мутациями в кодирующих экзонах. В сочетании с полногеномным секвенированием можно выявить соответствующие варианты ДНК в интересующих генах, которые отвечают за измененную транскрипцию. Одним из ограничений этого метода является то, что причинные гены могут быть не обнаружены из-за отсутствия их экспрессии в клетках крови [3, 31].

К фенотипу МЭН-1 также могут приводить генетический мозаицизм [32] и альтернативные механизмы сайленсинга гена MEN1 (эпигенетические изменения, изменение экспрессии некодирующих РНК).

Альтернативные механизмы сайленсинга гена MEN1

Эпигенетические изменения могут включать модификацию и деацетилирование гистонов, метилирование, гиперметилирование ДНК в МЭН-1-ассоциированных тканях опухолей (таких как НЭО ПЖ, образования ОЩЖ) [33–35]. Такие изменения вызывают значительный интерес, так как они могут приводить к избыточной экспрессии онкогенов или подавлению генов-супрессоров, что, в свою очередь, активирует сигнальные пути, способствующие опухолевому образованию [36, 37]. Известно, что гиперметилирование сайтов CpG в промоторных областях, модификация гистонов генов-супрессоров опухолей могут приводить к потере функции этих генов [38, 39].

Механизм подавления активности генов при участии некодирующих РНК (нкРНК) является еще одним потенциальным эпигенетическим путем, ведущим к развитию опухолей, включая те, что связаны с синдромом МЭН-1. НкРНК играют важную роль во многих биологических процессах, таких как транскрипция, сплайсинг, трансляция, регуляция генов, клеточный цикл, импринтинг и эмбриональное развитие [40]. Семейство нкРНК очень разнообразно и имеет несколько способов классификации, в том числе по их геномной локализации, механизму действия или по размеру. По последнему признаку нкРНК подразделяются на малые (<200 нуклеотидов) и длинные (>200 нуклеотидов). Малые нкРНК стали ключевыми регуляторами экспрессии генов в различных клеточных путях и системах. В последние годы было выявлено множество классов малых нкРНК, среди которых наиболее изучены микро-РНК, пиРНК и малые интерферирующие РНК. Микро-РНК являются наиболее изученным типом малых нкРНК. Эти короткие молекулы РНК регулируют экспрессию генов, взаимодействуя с определенными участками в 3'-нетранслируемых областях (3'-НТО) мРНК, а также могут взаимодействовать с 5'-НТО, кодирующими областями или промоторами [41].

В работе E. Luzi et al. [42] на образцах тканей ОЩЖ было показано, что miR-24-1 связывается с 3'-НТО мРНК менина, что приводит к подавлению его экспрессии. Исходя из этого, исследователи предположили наличие отрицательной обратной связи: менин необходим для экспрессии miR-24-1, которая, в свою очередь, блокирует синтез менина при отсутствии LOH второго аллеля гена MEN1. В продолжение работы J. Vijayaraghavan et al. [43] обнаружили, что miR-24 снижает уровень экспрессии менина в клеточных линиях MIN6 и βlox5, подтвердив существование петли отрицательной обратной связи между менином и miR-24. Таким образом, данная микро-РНК может играть роль в инактивации гена MEN1 согласно гипотезе «двойного удара» Кнудсона в опухолях, ассоциированных с МЭН-1 [42–44].

Случайное сочетание опухолей?

Как уже отмечалось ранее, большинство пациентов с клиническими признаками МЭН-1, но без выявленных мутаций имеют сочетание АГ и ПГПТ [12, 45]. Одна из гипотез, объясняющих это сочетание, заключается в широкой распространенности обоих заболеваний. За последние 20 лет частота ПГПТ увеличилась втрое (с 76 до 233 на 100 тыс. женщин) [46, 47], а распространенность АГ составляет, по данным исследований, около 1 на 1000 человек [48], заболеваемость же приближается к 20% общей популяции [49]. Следовательно, у пациентов может увеличиваться вероятность случайного сочетания опухолей ОЩЖ и гипофиза, что соответствует клиническим критериям синдрома МЭН-1. Важно отметить, что у большинства пациентов с клиническими проявлениями МЭН-1 без мутаций чаще всего выявлялась гиперпродукция СТГ АГ [11, 15, 19]. Поскольку при акромегалии зафиксировано увеличение частоты новообразований [50], одной из возможных причин сочетания акромегалии и ПГПТ может быть влияние избытка гормона роста на образование ОЩЖ. Между тем в исследовании L.B. Nachtigall et al. [51] приводятся аргументы против такой гипотезы. Так, на животных моделях СТГ нарушал секреторную способность клеток ОЩЖ, а у пациентов с СТГ-дефицитом экзогенное поступление гормона роста повышало в органах-мишенях чувствительность к ПТГ, увеличивая уровень кальция и снижая уровень ПТГ [51]. Также эта теория не объясняет возникновение ПГПТ у пациентов с фенотипом МЭН-1 в сочетании с другими типами АГ.

Заключение

Выявление генетически подтвержденного синдрома МЭН-1 среди пациентов с фенотипом МЭН-1 играет ключевую роль в оценке риска развития опухолей и выборе оптимальных протоколов наблюдения, поскольку пациенты с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1 имеют сниженную продолжительность жизни по сравнению с общей популяцией и более агрессивное течение, чем пациенты с клиническими проявлениями МЭН-1 без мутаций.

Таким образом, если при рутинном методе генетического тестирования MLPA отсутствуют мутации в гене MEN1, то необходимо исключать мутации в промоторе и прочих нетранслируемых областях гена MEN1 и мутации в таких генах, как CDKN1B, CDC73, CASR, AIP, также возможно проведение полноэкзомного, полногеномного секвенирования транскриптома крови для исключения других, еще неизвестных генов, способных вызывать МЭН-1-ассоциированные проявления.

Необходима дальнейшая работа по выявлению эпигенетических или модифицирующих факторов, влияющих на ген MEN1, менин и его сигнальные пути. Дальнейшее углубленное изучение этих механизмов поможет в разработке новых подходов к диагностике и, возможно, в будущем позволит обеспечить более персонализированный подход к лечению данного заболевания.

Сведения об авторах:

Трухина Диана Аршалуйсовна — ассистент методического аккредитационно-симуляционного центра ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; 117292, Россия, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; ORCID iD 0000-0002-1359-8297

Мамедова Елизавета Октаевна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения остеопороза и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; 117292, Россия, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; ORCID iD 0000-0002-9783-3599

Белая Жанна Евгеньевна — д.м.н., профессор, заведующая отделением остеопороза и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; 117292, Россия, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; ORCID iD 0000-0002-6674-6441

Мельниченко Галина Афанасьевна — академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; 117292, Россия, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11; ORCID iD 0000-0002-5634-7877

Контактная информация: Трухина Диана Аршалуйсовна, e-mail: truhina.diana@endocrincentr.ru

Источник финансирования: исследование выполнено в рамках гранта Российского научного фонда № 24-15-00283.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 12.08.2024.

Поступила после рецензирования 04.09.2024.

Принята в печать 27.09.2024.

About the authors:

Diana A. Trukhina — Assistant of the Methodological Accreditation and Simulation Center, National Medical Research Center for Endocrinology; 11, Dmitry Ulyanov str., Moscow, 117292, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1359-8297

Elizaveta O. Mamedova — C. Sc. (Med.), Senior Researcher at the Department of Osteoporosis and Osteopathies, National Medical Research Center for Endocrinology; 11, Dmitry Ulyanov str., Moscow, 117292, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9783-3599

Zhanna E. Belaya — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Osteoporosis and Osteopathies, National Medical Research Center for Endocrinology; 11, Dmitry Ulyanov str., Moscow, 117292, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6674-6441

Galina A. Melnichenko — Academician of the Russian Academy of Sciences, Dr. Sc. (Мed.), Professor, Deputy Director for Scientific Work, National Medical Research Center for Endocrinology; 11, Dmitry Ulyanov str., Moscow, 117292, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5634-7877

Contact information: Diana A. Trukhina, e-mail: truhina.diana@endocrincentr.ru

Financial Disclosure: the research was supported by the the grant of the Russian Science Foundation No. 24-15-00283.

There is no conflict of interest.

Received 12.08.2024.

Revised 04.09.2024.

Accepted 27.09.2024.

1. Agarwal S.K. Multiple endocrine neoplasia type 1. Front Horm Res. 2013;41:1–15. DOI: 10.1159/000345666
2. Al-Salameh A., Cadiot G., Calender A. et al. Clinical aspects of multiple endocrine neoplasia type 1. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(4):207–224. DOI: 10.1038/s41574-021-00468-3
3. Brandi M.L., Agarwal S.K., Perrier N.D. et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev. 2021;42(2):133–170. DOI: 10.1210/endrev/bnaa031
4. Thakker R.V., Newey P.J., Walls G.V. et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990–3011. DOI: 10.1210/jc.2012-1230
5. Pieterman C.R.C., Valk G.D. Update on the clinical management of multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf). 2022;97(4):409–423. DOI: 10.1111/cen.14727
6. Pieterman C.R.C., van Leeuwaarde R.S., van den Broek M.F.M. et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.
7. Kamilaris C.D.C., Stratakis C.A. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1): An Update and the Significance of Early Genetic and Clinical Diagnosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:339. DOI: 10.3389/fendo.2019.00339
8. Mele C., Mencarelli M., Caputo M. et al. Phenotypes Associated With MEN1 Syndrome: A Focus on Genotype-Phenotype Correlations. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:591501. DOI: 10.3389/fendo.2020.591501
9. Giusti F., Cianferotti L., Boaretto F. et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1: institution, management, and data analysis of a nationwide multicenter patient database. Endocrine. 2017;58(2):349–359. DOI: 10.1007/s12020-017-1234-4
10. Kövesdi A., Tóth M., Butz H. et al. True MEN1 or phenocopy? Evidence for geno-phenotypic correlations in MEN1 syndrome. Endocrine. 2019;65(2):451–459. DOI: 10.1007/s12020-019-01932-x
11. Pieterman C.R.C., Hyde S.M., Wu S.Y. et al. Understanding the clinical course of genotype-negative MEN1 patients can inform management strategies. Surgery. 2021;169(1):175–184. DOI: 10.1016/j.surg.2020.04.067
12. De Laat J.M., van der Luijt R.B., Pieterman C.R. et al. MEN1 redefined, a clinical comparison of mutation-positive and mutation-negative patients. BMC Med. 2016;14(1):182. DOI: 10.1186/s12916-016-0708-1
13. Agarwal S.K., Mateo C.M., Marx S.J. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1826–1834. DOI: 10.1210/jc.2008-2083
14. Van den Broek M.F.M., van Nesselrooij B.P.M., Verrijn Stuart A.A. et al. Clinical Relevance of Genetic Analysis in Patients With Pituitary Adenomas: A Systematic Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:837. DOI: 10.3389/fendo.2019.00837
15. Pardi E., Borsari S., Saponaro F. et al. Mutational and large deletion study of genes implicated in hereditary forms of primary hyperparathyroidism and correlation with clinical features. PLoS One. 2017;12(10):e0186485. DOI: 10.1371/journal.pone.0186485
16. Backman S., Bajic D., Crona J. et al. Whole genome sequencing of apparently mutation-negative MEN1 patients. Eur J Endocrinol. 2020;182(1):35–45. DOI: 10.1530/EJE-19-0522
17. Lines K.E., Nachtigall L.B., Dichtel L.E. et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) Phenocopy Due to a Cell Cycle Division 73 (CDC73) Variant. J Endocr Soc. 2020;4(11):bvaa142. DOI: 10.1210/jendso/bvaa142
18. Hannan F.M., Kallay E., Chang W. et al. The calcium-sensing receptor in physiology and in calcitropic and noncalcitropic diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;15(1):33–51. DOI: 10.1038/s41574-018-0115-0
19. Ozawa A., Agarwal S.K., Mateo C.M. et al. The parathyroid/pituitary variant of multiple endocrine neoplasia type 1 usually has causes other than p27Kip1 mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1948–1951. DOI: 10.1210/jc.2006-2563
20. Chevalier B., Coppin L., Romanet P. et al. Beyond MEN1, When to Think About MEN4? Retrospective Study on 5600 Patients in the French Population and Literature Review. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(7):e1482–e1493. DOI: 10.1210/clinem/dgae055
21. Frederiksen A., Rossing M., Hermann P. et al. Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(9):3637–3646. DOI: 10.1210/jc.2019-000
22. Belar O., De La Hoz C., Pérez-Nanclares G. et al. Novel mutations in MEN1, CDKN1B and AIP genes in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome in Spain. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(5):719–724. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2011.04269.x
23. Newey P.J. Hereditary Primary Hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2021;50(4):663–681. DOI: 10.1016/j.ecl.2021.08.003
24. Turner J.J., Christie P.T., Pearce S.H. et al. Diagnostic challenges due to phenocopies: lessons from Multiple Endocrine Neoplasia type1 (MEN1). Hum Mutat. 2010;31(1):E1089–E1101. DOI: 10.1002/humu.21170
25. Мамедова Е.О., Лисина Д.В., Белая Ж.Е. Редкие формы наследственных новообразований эндокринной системы: аденома гипофиза в сочетании с феохромоцитомой и/или параганглиомой. Проблемы Эндокринологии. 2023;69(2):24–30. DOI: 10.14341/probl13196Mamedova E.O., Lisina D.V., Belaya Zh.E. Rare forms of hereditary endocrine neoplasia: co-existence of pituitary adenoma and pheochromocytoma/paraganglioma. Problems of Endocrinology. 2023;69(2):24–30 (in Russ.). DOI: 10.14341/probl13196
26. Seabrook A.J., Harris J.E., Velosa S.B. et al. Multiple Endocrine Tumors Associated with Germline MAX Mutations: Multiple Endocrine Neoplasia Type 5?. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(4):1163–1182. DOI: 10.1210/clinem/dgaa957
27. Kooblall K.G., Boon H., Cranston T. et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) 5'UTR Deletion, in MEN1 Family, Decreases Menin Expression. J Bone Miner Res. 2021;36(1):100–109. DOI: 10.1002/jbmr.4156
28. Carvalho R.A., Urtremari B., Jorge A.A.L. et al. Germline mutation landscape of multiple endocrine neoplasia type 1 using full gene next-generation sequencing. Eur J Endocrinol. 2018;179(6):391–407. DOI: 10.1530/EJE-18-0430
29. Zhao Y.X., Wang O., Song A. et al. The risk of concurrent malignancies in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: insights into clinical characteristics of those with multiple endocrine neoplasia type 1. J Endocrinol Invest. 2024;47(8):1931–1939. DOI: 10.1007/s40618-023
30. De Laat J.M., van Leeuwaarde R.S., Valk G.D. The Importance of an Early and Accurate MEN1 Diagnosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:533. DOI: 10.3389/fendo.2018.00533
31. Kremer L.S., Bader D.M., Mertes C. et al. Genetic diagnosis of Mendelian disorders via RNA sequencing. Nat Commun. 2017;8:15824. DOI: 10.1038/ncomms15824
32. Lagarde A., Le Collen L., Boulagnon C. et al. Early Detection of Relapse by ctDNA Sequencing in a Patient with Metastatic Thymic Tumor and MEN1 Mosaicism. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(10):e4154–e4158. DOI: 10.1210/clinem/dgac454
33. English K.A., Thakker R.V., Lines K.E. The role of DNA methylation in human pancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Oncol. 2023;3(1):e230003. DOI: 10.1530/EO-23-0003
34. Lin W., Watanabe H., Peng S. et al. Dynamic epigenetic regulation by menin during pancreatic islet tumor formation. Mol Cancer Res. 2015;13(4):689–698. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-14-0457
35. Feng Z., Ma J., Hua X. Epigenetic regulation by the menin pathway. Endocr Relat Cancer. 2017;24(10):T147–T159. DOI: 10.1530/ERC-17-0298
36. Coyle K.M., Boudreau J.E., Marcato P. Genetic Mutations and Epigenetic Modifications: Driving Cancer and Informing Precision Medicine. Biomed Res Int. 2017;2017:9620870. DOI: 10.1155/2017/9620870
37. Tan T., Shi P., Abbas M.N. et al. Epigenetic modification regulates tumor progression and metastasis through EMT (Review). Int J Oncol. 2022;60(6):70. DOI: 10.3892/ijo.2022.5360
38. De Paoli-Iseppi R., Prentice L., Marthick J.R. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical correlates of MEN1 gene methylation. Pathology. 2018;50(6):622–628. DOI: 10.1016/j.pathol.2018.05.006
39. Wang L.H., Wu C.F., Rajasekaran N., Shin Y.K. Loss of Tumor Suppressor Gene Function in Human Cancer: An Overview. Cell Physiol Biochem. 2018;51(6):2647–2693. DOI: 10.1159/000495956
40. Butz H. Circulating Noncoding RNAs in Pituitary Neuroendocrine Tumors-Two Sides of the Same Coin. Int J Mol Sci. 2022;23(9):5122. DOI: 10.3390/ijms23095122
41. O'Brien J., Hayder H., Zayed Y., Peng C. Overview of MicroRNA Biogenesis, Mechanisms of Actions, and Circulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:402. DOI: 10.3389/fendo.2018.00402
42. Luzi E., Marini F., Giusti F. et al. The negative feedback-loop between the oncomir Mir-24-1 and menin modulates the Men1 tumorigenesis by mimicking the "Knudson's second hit". PLoS One. 2012;7(6):e39767. DOI: 10.1371/journal.pone.003
43. Vijayaraghavan J., Maggi E.C., Crabtree J.S. miR-24 regulates menin in the endocrine pancreas. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307(1):E84–E92. DOI: 10.1152/ajpendo.00542.2013
44. Luzi E., Ciuffi S., Marini F. et al. Analysis of differentially expressed microRNAs in MEN1 parathyroid adenomas. Am J Transl Res. 2017;9(4):1743–1753.
45. Hai N., Aoki N., Shimatsu A. et al. Clinical features of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) phenocopy without germline MEN1 gene mutations: analysis of 20 Japanese sporadic cases with MEN1. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52(4):509–518. DOI: 10.1046/j.1365-2265.2000.00966.x
46. Yeh M.W., Ituarte P.H., Zhou H.C. et al. Incidence and prevalence of primary hyperparathyroidism in a racially mixed population. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1122–1129. DOI: 10.1210/jc.2012-4022
47. Minisola S., Arnold A., Belaya Z. et al. Epidemiology, Pathophysiology, and Genetics of Primary Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res. 2022;37(11):2315–2329. DOI: 10.1002/jbmr.4665
48. Scangas G.A., Laws E.R.Jr. Pituitary incidentalomas. Pituitary. 2014;17(5):486–491. DOI: 10.1007/s11102-013-0517-x
49. Daly A.F., Tichomirowa M.A., Beckers A. The epidemiology and genetics of pituitary adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(5):543–554. DOI: 10.1016/j.beem.2009.05.008
50. Petrossians P., Daly A.F., Natchev E. et al. Acromegaly at diagnosis in 3173 patients from the Liège Acromegaly Survey (LAS) Database. Endocr Relat Cancer. 2017;24(10):505–518. DOI: 10.1530/ERC-17-0253
51. Nachtigall L.B., Guarda F.J., Lines K.E. et al. Clinical MEN-1 Among a Large Cohort of Patients With Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2271–e2281. DOI: 10.1210/clinem/dgaa142