Женщины, в анамнезе которых имеется гестационный диабет, составляют группу риска по развитию сахарного диабета. Проведена оценка распространенности и роли различных факторов риска возникновения гестационного сахарного диабета. Авторы полагают, что беременность демоскирует скрытый дефект b-клеток.

Females with a history of gestational diabetes form a diabetes mellitus risk group. The prevalence of the disorder and a role of its various risk factors predisposing to diabetes mellitus are assessed. In the authors’ opinion, pregnancy demasks latent b-cell deficiency.

Н.В. Трусова – к.м.н., научный сотрудник кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ, А.С. Аметов – профессор, д.м.н., зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ,Л.Е. Мурашко – профессор, д.м.н., руководитель отдела (Центра охраны матери и ребенка), Н.С. Казей – к.м.н., доцент кафедры эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ

По данным экспертов ВОЗ, в мире более 100 млн человек страдает сахарным диабетом (СД), а к 2010 г., согласно подсчетам эпидемиологов D. McCarty и P. Zimmet [1], это число удвоится. Среди населения нашей страны распространенность этого заболевания достигает 1,5-3,5 % [2]. Массовые обследования показывают, что больных с нарушениями толерантности к глюкозе в 2 раза больше, чем больных с явным СД. Эти цифры говорят об особой важности раннего выявления нарушений углеводного обмена для предупреждения развития манифестного СД [3 – 6].
   Известно, что одну из групп риска по развитию СД составляют женщины, имеющие в анамнезе диабет беременных. В течение 10 лет после беременности заболевание в среднем развивается более чем у 34 % таких женщин [1, 7–10].
   По разным статистическим данным, гестационный СД (ГСД) осложняет от 0,15 до 11,6 % всех беременностей и является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных, с которым встречаются эндокринологи и акушеры [11 – 14].
Таблица 1. Частота (6 %) факторов риска развития ГСД - данные анамнеза

   Вместе с тем нет четких соглашений относительно диагностических критериев ГСД. Скрининг выборочных групп женщин с факторами риска и нерандомизированная, непопуляционная основа большинства исследований обусловили большую вариобельность приводимых данных о распространенности диабета беременных и важности его факторов риска [11, 13, 15 – 19].
   Целью настоящего исследования явились изучение распространенности ГСД, оценка методики выделения этой категории женщин из общего контингента беременных, раскрытие ряда клинико-патогенетических аспектов данной патологии.

Таблица 2. Данные акушерского анамнеза

Материалы и методы

   В исследование были рандомизировано включены 694 беременные женщины в 5 Центрах международной программы “Диабет”: в Москве (на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН РФ), Ярославле, Самаре, Ижевске и Архангельске. Для проспективного анализа была разработана специальная карта обследования. Основанием для исключения из исследования служили наличие СД I или II типа и многоплодная беременность.
   До конца исследования под наблюдением оставались 655 беременных; у 4 женщин, обследованных в начале беременности, впоследствии произошел самопроизвольный выкидыш, 35 женщин рожали не в том центре, где проходило первоначальное обследование.

Рис. 1. Содержание глюкозы в крови в динамике ГТТ По оси абсцисс – время ГТТ (в мин), 0 – показатель натощак; по оси ординат – содержание глюкозы (в ммоль/л). 1 – 1-я группа; 2 – 2-я группа; 3 – женщины с ГДС.	Рис. 2. Содержание инсулина в сыворотке крови в динамике ГТТ. По оси ординат — уровень инсулина (в мкЕД/л).

   Средний возраст обследованных составил 26,86±0,57 года, рост - 163,92±0,79 см, индекс массы тела (ИМТ) - 24,38±0,53.
   Все женщины прошли скрининговое обследование на ГСД с нагрузкой глюкозой 50 г. При уровне глюкозы (7,8 ммоль/л проводился диагностический 3- часовой тест на толерантность к глюкозе (ГТТ) с нагрузкой глюкозой 100 г. Во всех центрах для количественного определения глюкозы использовали энзимный метод. Самоконтроль глюкозы крови проводили женщины, страдающие ГСД до родов и в ранний послеродовой период для оценки компенсации диабета (6-7 раз в сутки в среднем 4 раза в неделю). Самоконтроль глюкозы проводился экспресс-анализом на глюкометре One Touch II фирмы LifeScan (Johnson & Johnson) с забором цельной капиллярной крови.

Рис. 3. Степень повышения уровня липидов.
1 – общий холестерин; 2 – ЛПНП; 3 – липопротеиды очень низкой плотности; 4 – ТГ; а – контроль;
б – физиологическая беременность; в – ГСД.

   Во время диагностического уровня инсулина ГТТ проводилось параллельное измерение ИРИ и С-пептида путем забора крови из локтевой вены натощак, на 60, 120 и 180-й минутах теста. Уровень гормонов в сыворотке крови определялся с помощью стандартных радиоиммунологических наборов: “Рио-ИНС-ПГ125” Института биохимии АН Белоруссии; “Cis bio International”. Во II триместре беременности данные исследования проведены у 22 женщин с ГСД, в III - у 25.

Таблица 3. Частота (в %) факторов риска развития ГДС – данные настоящей беременности

Анализ факторов риска развития ГСД

   Обследованные в зависимости от результатов скрининга и ГТТ были разделены на 4 группы: 1-я группа (n-508)-скрининг-отрицательные; 2-я группа (n-142) – скринингположительные с нормальными значениями глюкозы в диагностическом тесте, 3-я (n-16) – женщины с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), впервые возникшим во время беременности; и 4-я (n-28) - женщины с ГСД (табл. 1 – 3).
   Таким образом, частота ГСД составила 4,03 %, а НТГ – 2,3 %.
   Группу ГСД составили 28 беременных, у которых в диагностическом ГТТ было зафиксировано два или более аномальных результатов. В отношении возраста, и массы тела эти женщины достоверно отличались от скрининг-отрицательной и скрининг-положительной групп, но не было достоверных различий с группой НТГ. Средний возраст составил 31,27±1,17 года, средний рост – 161,71±1,13 см, ИМТ – 27,85±1,58.
   Следует отметить, что в группе ГСД были значительно распространены практически все факторы риска развития СД. Они отсутствовали только у одной женщины. Доля женщин старше 30 лет составила 57±10 % (см. табл. 3). Гипергликемия натощак присутствовала у 64±9 % женщин, у 3 из них она была единственным фактором риска. ИМТ встречалась с частотой 32±9 %, глюкозурия – 21±8 % отягощенный по диабету семейный анамнез – 32±9 %, крупный плод – 14±7 %, гестационный диабет в анамнезе – 11±6 % (см. табл. 1). Необходимо отметить, что патологическая прибавка массы тела за беременность в этой группе встречалась реже, чем в остальных трех группах обследованных и ее частота составила 4±4 %. Повторнобеременных в этой группе было 36±9 %. Анализ предыдущих беременностей показал, что в этой группе, так же как и в группе НТГ, была велика доля отягощенного акушерского анамнеза: так, ранние выкидыши были у 32±9 %, поздние – у 18±6 %, перинатальная смерть плода – у 11±6 %, гестоз у 11±6 % женщин (см. табл. 2)
   Очевидно, что большинство из описанных в литературе факторов риска ГСД действительно свидетельствуют о повышенной вероятности развития этого заболевания. Так, у женщин с появлением гликемии натощак более 5,0 ммоль/л относительный риск развития ГСД возрастает в 10 раз, глюкозурии – в 8,5 раза. Подтверждена также роль отягощенного акушерского анамнеза. У женщин, имевших в анамнезе выкидыши на ранних сроках, относительный риск развития ГСД почти в 8 раз превышает таковой в общей популяции.
   При анализе факторов риска мы не выявили факторов специфических для ГСД, но с помощью специальной программы были рассчитаны прогностически значимые сочетания факторов риска (коэффициент К). Наибольшее значение коэффициент К имел при сочетании гипергликемии натощак с ранним выкидышем в анамнезе - 78; на втором месте – возраст в сочетании с глюкозурией - 65, на третьем – гипергликемия натощак в сочетании с поздним выкидышем - 52.

Таблица 4. Индекс Bodwen и сумма показателей для клюкозы, инсулина и С-пептида

Показатели углеводного, липидного и гормонального обмена при ГСД

   Для изучения углеводного, гормонального и липидного обмена были набраны две группы сравнения, сходные по возрасту и ИМТ с группой ГСД. 1-ю группу составили здоровые небеременные женщины, 2-ю - здоровые беременные с отрицательным результатом скрининга.
   Сравнение показателей гликемии в динамике теста (рис. 1) показало, что во время физиологической беременности уровень глюкозы натощак достоверно ниже, а после нагрузки достоверно выше, чем у небеременных. Показатели глюкозы натощак и глюкозы после нагрузки у женщин с ГСД были достоверно выше, чем у здоровых беременных. После нагрузки глюкозой у группы ГСД снижение уровня гликемии происходило медленнее, чем в 1-й и 2-й группах. Об этом свидетельствуют показатели гликемии на 120-й и 180-й минутах ГТТ. Показатель увеличения уровня гликемии (индекс Bodwen) в группе ГСД составил 1,97±0,01 (р<0,001) и был достоверно выше, чем в группах сравнения. Достоверным было также различие между 1-й и 2-й группами. Так, при физиологической беременности этот показатель был значительно выше (1,84±0,01; р<0,001), чем в 1-й группе сравнения (табл. 4).
   При оценке динамики содержания инсулина в плазме крови выявлены достоверно выраженные изменения при ГСД по сравнению с физиологической беременностью. Уровень инсулина натощак был более высоким при ГСД и превышал на 46 % этот показатель при физиологической беременности (24,3±2,42; 16,6±2,34 против; р<0,05). Максимальное повышение уровня инсулина в крови определялось через 60 мин во всех группах обследованных (табл.5).
Таблица 5. Уровень глюкозы, инсулина и С-пептида во время ГТТ и в динамике беременности

   При ГСД и при физиологической беременности уровень инсулина с высокой достоверностью (р<0.001) превышал значения в 1-й контрольной группе. В 1-й группе при проведении ГТТ уровень инсулина повысился максимум в 4,7 раза, при физиологической беременности – в 13,4 раза, а при ГСД- в 7,9 раза (показатель Bodwen; см. табл. 4; рис. 2). Степень снижения была также различной: в 1-й группе этот коэффициент составил 3,0, во 2-й — 2,6, а при ГСД – только 1,4. Уровень инсулина в крови при физиологической беременности через 120 мин после нагрузки составил 39 % от максимального, а при ГСД - 72 %. Имелись существенные различия и в показателях суммарных значений ГТТ (см. табл. 4).
   Таким образом, при ГСД отмечается базальная и индуцированная гиперинсулинемия. Степень повышения базальной гиперинсулинемии выше, а степень повышения индуцированной гиперинсулинемии ниже, чем при физиологической беременности.
   При ГДС темп снижения гиперинсулинемии после проведения ГТТ был более медленным. Отмечено повышение коэффициента инсулин/глюкоза по сравнению с 1-группой контроля как натощак, так и в процессе проведения теста, и снижение на 60-й и 120-й минутах ГТТ по сравнению с физиологической беременностью (см. табл. 5).
   Общая динамика уровня С-пептида при проведении ГТТ была близка к таковой показателей инсулина. Натощак уровень С-пептида при ГСД был выше чем при физиологической беременностьи (р<0,05; табл. 5). Максимальный подъем в обеих группах определялся на 60-й минуте теста. Индекс Bodwen составил соответственно 1,67±0,1 и 3,77±0,22 (р<0,01; табл. 4).
   Темп снижения уровня С-пептида в плазме после нагрузки глюкозой при ГСД был ниже, чем в обеих группах сравнения (р<0,05). При этом следует отметить, что сумма показателей уровня С-пептида при проведении ГТТ у беременных с ГСД была выше, чем при физиологической беременности.
   Относительная гипергликемия и гиперинсулинемия, наблюдаемая после нагрузки, предполагают резистентность к действию инсулина, что характеризует беременность как диабетогенное состояние.
   Полученные данные свидетельствуют о более выраженной гиперлипидемии при ГСД. Гиперинсулинемия коррелировала с гиперлипидемией – чем выше был уровень инсулина, тем значительнее были изменения в липидном спектре крови: повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Нарушения липидного спектра крови и гиперинсулинемия приводят к усугублению инсулинрезистентности и к развитию в последующем у определенной категории пациенток сахарного диабета.

Обсуждение

   Мы не выявили факторов, специфических для ГСД, однако были определены комбинации факторов риска, которые имеют ведущее значение для диагностики ГСД. Так, женщины с отягощенным акушерским анамнезом и уровнем глюкозы в крови натощак выше 5 ммоль/л (хотя бы при одном определении) имеют более высокий риск развития ГСД. Поэтому раннее выявление НТГ и своевременное назначение необходимой терапии имеет огромное значение для снижения перинатальной заболеваемости и профилактики СД.
   Кроме того, наиболее часто встречались комбинации: появление глюкозурии во время беременности и возраст старше 30 лет, глюкозурия и повторная беременность, глюкозурия и сахарный диабет в семейном анамнезе.
   Следует отметить, что у 4 (14±7 %) женщин с ГДС в анамнезе факторы риска отсутствовали и у 3 из них единственным фактором риска развития ГСД была гипергликемия натощак.
   Нельзя однозначно оценить и такой фактор риска, как патологическая прибавка массы тела во время беременности. С одной стороны, он был выражен менее других и составил 4±4 % в группе ГСД, но с другой стороны, все эти женщины находились на диетотерапии.
   Из общих клинических характеристик группы ГСД обращают на себя внимание достоверно более старший средний возраст (31,27±1,17 года; р<0,001), более высокий ИМТ (27,85±1,58; р<0,05) и низкий рост (161,71±1,13 см; р<0,05). Низкий рост также отмечен в группе НТГ (161,43±1,60 см; р>0,05). Можно сделать вывод, что женщины с нарушениями углеводного обмена имеют более низкий рост, чем женщины группы контроля, и эти различия тем значительнее, чем тяжелее нарушение толерантности к углеводам. Биологическое значение данного наблюдения, безусловно, требует дальнейших подтверждений.
   Результаты проведенного нами исследования углеводного и липидного обмена подтверждают, что нормальная беременность характеризуется крайней физиологической инсулинрезистентностью, которая требует соответствующей компенсаторной активности b-клеток для достижения нормального гомеостаза глюкозы. Так, сумма показателей уровня инсулина при физиологической беременности составила 430 %, а С-пептида - 229% показателей здоровых небеременных женщин.
   Диагноз ГСД позволяет выявить женщин с более выраженной инсулинрезистентностью и сниженной секрецией инсулина, недостаточной для достижения гомеостаза глюкозы.
   Количественные аномалии секреции инсулина у пациенток с ГСД – некоторое снижение второй фазы, статистически достоверно (p<0,05) более высокий уровень глюкозы через 120 мин и более высокая сумма показателей – оказались подобны изменениям, наблюдаемым у небеременных женщин с НТГ.
   В настоящее время гиперинсулинемия рассматривается как важный фактор развития атерогенной дислипопротеидемии (повышение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, ТГ и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности). При инсулинрезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии отмечается увеличение синтеза печенью липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
   Гиперлипидемия – нормальное явление при физиологической беременности. На ранних сроках беременности повышение уровня эстрогенов, прогестерона и инсулина приводит к повышенному синтезу жиров, гипертрофии жировых клеток, снижению липолиза, что в совокупности проявляется увеличением жирового депо (анаболическая фаза). Вторая половина беременности сопровождается повышением в крови уровня плацентарного лактогена, что выражается в липолизе и мобилизации жиров. Сдвиг от состояния анаболизма к катаболизму способствует использованию липидов как источника энергии для матери, таким образом сохраняя поступающую с пищей глюкозу и аминокислоты для потребностей плода. Периоды голодания связаны с низким уровнем инсулина, который удваивается с возрастанием уровня плацентарного лактогена в течение беременности, что способствует липолизу, ведущему к повышению уровня свободных жирных кислот и кетонов.
   Полученные данные свидетельствуют о более выраженной гиперлипидемии при ГСД. Так, уровень ЛПНП при ГСД был выше такового при физиологической беременности на 16 %, а уровень ЛПОНП - на 23 %. Коэффициент атерогенности также существенно вырьировал между группами: при физиологической беременности он составил 3,4, при ГСД - 4,7.
   Проведенные нами исследования открыли возможности нового интересного подхода к изучению метаболического синдрома. На основании своих наблюдений мы предположили, что вторая половина беременности может служить временным примером последующего развития СД (ИНСД). Мы полагаем, что беременность демаскирует скрытый дефект b-клеток, который присутствует у женщин с действительным риском развития ИНСД.    

Литература:

  1. McCarty D., Zimmet P. Diabetes 1994 to 2010: global estimates and projections // Intern. Diab. Inst. - Melbourne, Australia, 1994.
   2. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. - М.:Медицина, 1994, 384 с.
   3. Дедов И.И., Анциферов М.Б. Основные задачи здравоохранения по выполнению Сент-Винсентской декларации, направленной на улучшение качества лечебно-профилактической помощи больным сахарным диабетом // Пробл.эндокринол. - 1992. - Т. 2, № 1.-С. 4-12.
   4. Нерсесян С.А. Некоторые гормональные аспекты становления ранних стадий сахарного диабета у лиц с отягощенной наследственностью в зависимости от типа диабета родителей: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Спб., 1993. - 16 с.
   5. Шевчук В.В. Оценка гормональных и метаболических сдвигов у больных в группах риска по сахарному диабету: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Самара, 1994. - 17 с.
   6. Coustan D.R. Diagnosis of gestational diabetes. Are new criteria needed? //Diabetes reviews. - 1995; 3, 4:614-20.
   7. Corcoy R., Garcia A., Rodriguez J., Albareda M., Caballero A., Leiva A. Insulin secretion and sensitivity in women with gestational diabetes mellitus at follow up. // Abstracts of 16th IDF Congress. - Helsinki, 1997;214.
   8. Kereneyi Z., Toth J., Stella P., Bibok G., Kempler P., Tamas G. Follow-up of women with previous gestational diabetes mellitus: reclassification and frequency of late complications. //Abstracts of 32nd EASD Annual Meeting. - Vienna, 1996; A18.
   9. O’Sullivan J B. Diabetes mellitus after GDM.//Diabetes. - 1991;40, 2:131-35.
   10. Pendergrass M., Fazioni E., DeFronzo RA. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and gestational diabetes mellitus: same disease, anothe