Введение
Среди заболеваний эндокринной системы гипотиреоз является вторым по распространенности после сахарного диабета. При этом подавляющее большинство случаев гипотиреоза приходится на первичный, причинами которого чаще всего являются: оперативное удаление части или всей щитовидной железы (ЩЖ), лечение радиоактивным йодом или аутоиммунный тиреоидит (АИТ). Частота первичного гипотиреоза составляет около 4,6%. Большая часть при этом приходится на субклинический гипотиреоз (СГ) — 4,3%, а 0,3% — на манифестный. Женщины, как правило, болеют чаще мужчин. Частота новых случаев гипотиреоза среди женщин составляет 3,5 случая на 1000 человек в год [1].
Диагностика гипотиреоза включает определение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4св), трийодтиронина (Т3св). Для подтверждения аутоиммунной природы заболевания определяют титр антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО). Оценка распространенности АИТ в популяции затруднительна, так как в эутиреоидной фазе он не имеет точных диагностических критериев. Выделяют носительство АТ-ТПО, которое встречается у 10% женщин. Манифестный гипотиреоз характеризуется увеличением уровня ТТГ и уменьшением — Т4св. Отдельно выделяют СГ, при котором ТТГ повышен, а Т4св при этом остается в пределах референсных значений. Около 2,5% случаев СГ в течение года прогрессируют до клинически явного снижения функции ЩЖ. Более быстрое прогрессирование наблюдается у пациентов, имеющих повышение титра АТ-ТПО и более высокий (выше 10 мМЕ/л) уровень ТТГ. Примерно в 40% случаев функция ЩЖ при СГ может самопроизвольно приходить в норму [2]. Поэтому при выявлении СГ в отсутствие клинических проявлений требуется повторное исследование гормонов через 3–6 мес.
Однако своевременное выявление гипотиреоза является непростой задачей. Сложность диагностики заключается в разнообразности и неспецифичности симптомов этого заболевания. Это связано с тем, что тиреоидные гормоны оказывают свое воздействие практически на все органы и системы. При этом выраженность проявлений тиреоидной недостаточности может быть различной и не всегда коррелирует с выраженностью лабораторных изменений, что будет показано нами далее.
В клинической картине у больного гипотиреозом могут присутствовать разнообразные симптомы со стороны различных органов и систем, что затрудняет диагностику, особенно у пожилых и полиморбидных пациентов. Также нередко у пациентов наблюдается преобладание симптомов со стороны какой-то одной системы, в связи с чем существует понятие о заболеваниях — «масках» гипотиреоза. Выделяют кардиологические «маски» (гипертензия по диастолическому типу, дислипидемия, гидроперикард), гастроэнтерологические (запоры, желчнокаменная болезнь, гепатит), ревматологические (полиартрит, полисиновит, остеоартроз), дерматологические (алопеция, гиперкератоз, онихолизис), психиатрические (деменция и депрессия), гинекологические (бесплодие, нарушение менструального цикла), гематологические (анемии) [3].
Благодаря такому разнообразию клинических проявлений пациент с гипотиреозом может оказаться на приеме у врача практически любой специальности или одновременно наблюдаться у нескольких различных специалистов. В связи с этим любой врач должен помнить о вероятности гипотиреоза у пациента, знать особенности поражения органов и систем при снижении тиреоидной функции.
«Маски» гипотиреоза
Кардиологические «маски»
В первую очередь при гипотиреозе поражается сердечно-сосудистая система. Дефицит гормонов ЩЖ приводит к снижению частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, а также к уменьшению ударного объема и сократимости миокарда [4]. Гипотиреоз, в том числе субклинический, при значениях ТТГ более 10 мМЕ/л повышает риск развития ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваний и риска смертности [2, 5]. Кроме того, увеличивается риск госпитализации среди лиц с кардиоваскулярной патологией [6].
Тиреоидная недостаточность способствует дистрофическим изменениям миокарда из-за недостаточности коронарного кровотока и нарушения обмена веществ. Клинически это проявляется жалобами пациентов на боли в области сердца, нарушения ритма и одышку. При обследовании выявляется брадикардия, глухость сердечных тонов, сниженное или, наоборот, повышенное артериальное давление (АД), чаще диастолическое. Вариабельность сердечного ритма у больных гипотиреозом характеризуется резким снижением общей мощности спектра с преобладанием активности симпатического звена вегетативной нервной системы [7]. Размеры сердца могут быть увеличены за счет дилатации желудочков и увеличения объема миокарда в результате отека. У трети пациентов с гипотиреозом определяется перикардиальный выпот, который характеризуется повышенным содержанием белка и холестерина. Выпот может быть также в брюшной и плевральных полостях. Уже при субклинической тиреоидной недостаточности наблюдается нарушение диастолической функции сердца [8, 9].
Артериальная гипертензия является частым спутником гипотиреоза. Ее особенностями при этом заболевании являются более выраженное повышение диастолического давления, а также повышенная вариабельность АД в дневное время и недостаточное его снижение ночью из-за вегетативного дисбаланса [7, 10]. Некомпенсированный гипотиреоз, в том числе и СГ, может приводить к недостаточному контролю АГ. Снижение тиреоидной функции является фактором риска неэффективности проводимой антигипертензивной терапии. Достижение эутиреоза способствует снижению уровня АД и нормализации его суточного профиля [11, 12].
Прогноз течения сердечной недостаточности у больных гипотиреозом ухудшается. По данным L. Kannan et al. [13], у пациентов с СГ и сопутствующей ХСН уровень ТТГ более 7 мМЕ/л и изолированное низкое содержание Т3св было связано с плохим прогнозом (более тяжелым течением ХСН).
Своевременное начало лечения гипотиреоза важно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, кардиоваскулярный риск повышался у нелеченных пациентов по сравнению с пациентами, получающими заместительную терапию. Причем на увеличение риска оказывает влияние не только недостаточная компенсация, но и, наоборот, слишком высокая доза левотироксина. Поэтому необходим контроль содержания гормонов во время лечения и поддержание биохимического эутиреоза у этой категории пациентов для снижения кардиоваскулярного риска и риска смерти [14].
Еще одним фактором риска кардиальной патологии при гипотиреозе является атерогенная дислипидемия и, как следствие, атеросклероз. У больных гипотиреозом наблюдается более раннее его начало и более быстрое прогрессирование. Изменения липидного обмена при гипотиреозе включают повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов [8, 15]. Аналогичные изменения присутствуют уже при СГ. От 1% до 11% пациентов с нарушениями липидного профиля имеют СГ [16]. Более выраженное влияние ТТГ на концентрацию общего холестерина и ЛПНП выявлено у пациентов в возрасте 40–49 и 60–69 лет по сравнению с лицами более молодого возраста. Возможно, субклиническая тиреоидная недостаточность усугубляет влияние возраста на липидный обмен [17]. Также увеличению уровня ЛПНП способствует значительное повышение фермента пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9), который участвует в гомеостазе липидов, при СГ с более высоким уровнем ТТГ по сравнению с эутиреоидными лицами [18, 19]. Назначение заместительной терапии левотироксином сопровождается коррекцией нарушений липидного обмена по прошествии 4–6 нед. [20], хотя у некоторых пациентов они сохраняются и на фоне эутиреоза. Дислипидемия является одним из факторов риска увеличения толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной артерии. Данные двух метаанализов продемонстрировали уменьшение толщины КИМ через 6 мес. заместительной терапии левотироксином. Авторы считают, что данный эффект зависел от различных факторов, в том числе важную роль сыграло улучшение показателей липидного обмена и влияние терапии на течение АГ. Среди больных, у которых ТТГ был исходно выше 10 мМЕ/л, уменьшение толщины КИМ было более выраженным по сравнению с пациентами, исходный уровень ТТГ у которых был ниже 10 мМЕ/л [21, 22]. Тем не менее ряд исследователей не установили достоверной связи СГ и толщины КИМ [23] и не выявили различий в значении КИМ у пациентов с легким СГ при назначении левотироксина [24].
Лечение СГ и его влияние на сердечно-сосудистый риск является на данный момент спорным вопросом, особенно у лиц пожилого возраста. Это связано с тем, что лишь небольшая часть пациентов с СГ имеет клинические проявления, а часто заболевание протекает практически бессимптомно. Основной задачей лечения пациентов старшей возрастной группы является улучшение качества жизни. Однако данные исследований по этому вопросу неоднозначны. Так, субклиническая тиреоидная недостаточность у пациентов младше 65 лет связана с повышенным риском кардиоваскулярной патологии. Тем не менее до конца не ясно, может ли проведение терапии левотироксином снизить эти риски, хотя ретроспективное обсервационное исследование с использованием британской базы данных показало уменьшение риска ИБС при назначении заместительной терапии пациентам моложе 70 лет [25]. Таким образом, решение о назначении терапии при СГ принимается индивидуально, с учетом возраста пациента и клинических проявлений. Так как при СГ функция ЩЖ с течением времени может восстанавливаться, рекомендуется тщательный мониторинг гормонального статуса [26].
Таким образом, при обследовании пациентов кардиологического профиля целесообразно исследование функции ЩЖ при наличии плохо контролируемой АГ, нарушений липидного обмена, сердечной недостаточности, гидроперикарда для исключения гипотиреоза и своевременного назначения заместительной терапии, особенно у пациентов с манифестным гипотиреозом, а также СГ при уровне ТТГ выше 10 мМЕ/л.
Гастроэнтерологические «маски»Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при гипотиреозе встречаются с частотой до 68,5% [27]. В большинстве случаев пациенты предъявляют жалобы на снижение аппетита, тошноту, запоры, тяжесть и дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм. Перистальтика ЖКТ замедляется: наблюдается более медленное опорожнение желудка и прохождение пищи по кишечнику. Из-за нарушения моторики возникает дискинезия желчных путей, которая способствует образованию камней желчного пузыря и формированию желчнокаменной болезни при длительном течении заболевания. АИТ может сочетаться с аутоиммунным гастритом, который обусловлен наличием антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору Касла. У 32–40% пациентов с гипотиреозом вследствие АИТ выявляют эти антитела [28]. Возможны отек и атрофия слизистой оболочки желудка, гипо- или ахлоргидрия. Также у ряда пациентов иногда наблюдается гепатомегалия при нормальных или слегка повышенных уровнях трансаминаз.
Ревматологические «маски»Ревматологические симптомы и синдромы (полисиновиты, полиартриты, остеоартроз) в ряде случаев могут предшествовать остальным проявлениям гипотиреоза. Это, например, синдром Рейно, который встречается у 6% пациентов с гипофункцией ЩЖ [29]. Одним из распространенных ревматологических проявлений тиреоидной недостаточности является артропатия. Данный симптом наблюдается у 20–25% больных. Поражение суставов чаще всего симметричное. Могут быть вовлечены коленные суставы, пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые суставы кистей, плюснефаланговые суставы [29, 30]. Основными проявлениями артритов при тиреоидной недостаточности являются отечность и боли в суставах, ограничение объема движений, скованность, нестабильность связочного аппарата. Происходит утолщение синовиальной оболочки и выпот в суставные полости невоспалительного характера. При этом проведение рентгенографии часто не выявляет патологических изменений. В связи с этим может быть постановка ошибочного диагноза ревматического поражения суставов. Однако лечение с использованием нестероидных противовоспалительных средств, как правило, не приносит ожидаемого эффекта у таких пациентов [29]. Назначение терапии левотироксином способствует регрессии клинических проявлений, уменьшению и полному исчезновению скованности, отечности, болей и ограничений движений.
Миопатии у пациентов с гипотиреозом встречаются в 25–60% случаев и могут быть различной степени выраженности [31]. В литературе описан случай гипотиреоидной рабдомиопатии, которая клинически проявлялась мышечной слабостью, миалгиями, повышением уровня креатинфосфокиназы, миоглобина и трансаминаз [32].
Дерматологические «маски»Проявления со стороны кожи и ее придатков также довольно часто встречаются при гипотиреозе. Как правило, пациенты предъявляют жалобы на сухость кожи, гиперкератоз, который часто возникает на стопах, а также ломкость волос и их выпадение. Причиной указанных симптомов является снижение перфузии кожи, которая, в свою очередь, возникает вследствие компенсаторной вазоконстрикции в ответ на понижение температуры тела и замедление термогенеза. Также при гипотиреозе снижается секреция потовых и сальных желез, что способствует сухости кожи. Выпадение волос и замедление их роста происходит в том числе на лице и в местах вторичного оволосения. Может наблюдаться выпадение ресниц и наружной трети бровей (симптом Хертога). Рост ногтевых пластин замедляется, ногти становятся ломкими, появляется их продольная и поперечная исчерченность. Поэтому в план обследования дерматологом следует включать определение тиреоидной функции для исключения гипотиреоза.
Неврологические и психиатрические «маски»Распространенность неврологических нарушений при гипотиреозе различна. Так, частота полинейропатии составляет от 3,2% до 90% случаев, а миопатии — от 4,4% до 80% [33]. Хотя у ряда пациентов именно эти проявления являются одними из первых симптомов гипотиреоза. При данном заболевании встречаются в основном полинейропатии, миопатии и туннельные синдромы [34]. У пациентов возникают парестезии и боли в мышцах, при неврологическом обследовании выявляют нарушение вибрационной и мышечно-суставной чувствительности, снижение сухожильных рефлексов, слабость проксимальных мышц тазового пояса. Возможно наличие миотонического феномена, который проявляется замедленным расслаблением мышц [33].
Среди нарушений психики и когнитивных изменений в первую очередь необходимо выделить снижение памяти, внимания, а более чем у половины пациентов можно выявить различную степень депрессии и тревожные расстройства [35]. При этом стоит обращать внимание на пожилых пациентов, когнитивные нарушения у которых, особенно при манифестном гипотиреозе, часто относят к возрастным изменениям. Мнения о неврологических проявлениях СГ неоднозначны. По данным Т. Zhao еt al. [36], СГ имеет связь с депрессией лишь у пациентов моложе 60 лет, а у лиц старшего возраста аналогичной связи не наблюдалось. Значимых различий выраженности депрессии при назначении терапии левотироксином в сравнении с группой плацебо также не выявлено.
Гинекологические «маски»Среди репродуктивных нарушений у женщин следует выделить различные нарушения менструального цикла и бесплодие. Скрининг на гипотиреоз с определением содержания ТТГ и Т4св необходим женщинам с бесплодием; пациенткам, имеющим в анамнезе предыдущие беременности, закончившиеся выкидышем или преждевременными родами; пациенткам, являющимся носителями АТ-ТПО; женщинам, забеременевшим с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. Гипотиреоз во время беременности может быть причиной невынашивания, а также повышает риск преждевременных родов. Назначение левотироксина беременным с гипотиреозом снижает частоту этих осложнений [37]. При СГ во время беременности терапия левотироксином может быть рекомендована женщинам с носительством тиреоидных аутоантител и ТТГ >2,5 и <4 мЕд/л и женщинам при отсутствии аутоантител, но с содержанием ТТГ >4,0 и <10 мЕд/л [38, 39]. Нарушения менструального цикла по типу а- или полименореи при гипотиреозе встречаются у 33–80% женщин [40] и поэтому также являются показанием для обследования с целью выявления гипотиреоза.
У женщин с гипотиреозом может наблюдаться гипер-андрогения, проявляющаяся легким или умеренным гирсутизмом и обусловленная снижением активности ароматазы, торможением синтеза эстрадиола из тестостерона и, как следствие, повышением его уровня [41].
Эндокринологические «маски»У 40% больных гипотиреозом возникает гиперпролактинемия [42], причем повышение уровня пролактина может быть как у женщин, так и у мужчин. Это связано с избыточной секрецией гипоталамусом тиреотропин-рилизинг-гормона, который стимулирует в аденогипофизе выработку и ТТГ, и пролактина.
Исследование тиреоидной функции следует проводить пациентам-мужчинам при наличии жалоб на снижение потенции и либидо, при мужском бесплодии. Гипогонадизм при гипотиреозе может быть обусловлен как гиперпролактинемией, так и непосредственной дисфункцией половых желез. Это связано с тем, что гормоны ЩЖ оказывают влияние на мужскую репродуктивную систему и уровень половых гормонов [43]. Частота встречаемости андрогенного дефицита и его клинических симптомов при гипотиреозе в 5 раз выше, чем у эутиреоидных мужчин [44].
Некоторые гематологические нарушения также могут быть проявлением снижения тиреоидной функции. Как правило, у таких пациентов выявляют разные виды анемий, что, вероятно, связано с дефицитом железа. Чаще всего встречаются нормохромная нормоцитарная и гипохромная железодефицитная анемии. В12-дефицитная (пернициозная) анемия встречается лишь у 10% больных с гипотиреозом [45]. Анемии диагностируют уже при СГ. В этом случае выявляются анемии легкого течения, микро- или нормоцитарные, но они имеют стойкий характер и усугубляются без заместительной терапии, приводя к более выраженному дефициту железа. Назначение заместительной терапии левотироксином уже при СГ способствует улучшению обмена железа, особенно у пациентов с изначально более выраженным микроцитозом [46].
Заключение
Гормоны ЩЖ влияют на работу всех органов и систем человека. Поэтому тиреоидная недостаточность проявляется самыми разнообразными неспецифическими симптомами. Тщательный, подробный сбор анамнеза позволит выявить сочетания различных заболеваний, что поможет заподозрить гипотиреоз как причину полиморбидности и обследовать пациента для подтверждения этого предварительного диагноза.
Сведения об авторах:
Вербовой Андрей Феликсович — д.м.н., профессор, директор ООО «Центр «Диабет»; 443041, Россия, г. Самара, ул. Самарская, д. 165; ORCID iD 0000-0001-6123-5610.
Долгих Юлия Александровна — к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России; 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89; ORCID iD 0000-0001-6678-6411.
Вербовая Нэлли Ильинична — д.м.н., профессор, ООО «Центр «Диабет»; 443041, Россия, г. Самара, ул. Самарская, д. 165.
Контактная информация: Вербовой Андрей Феликсович, е-mail: andreyy.verbovoyy@rambler.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 11.08.2022.
Поступила после рецензирования 05.09.2022.
Принята в печать 28.09.2022.
About the authors:
Andrey F. Verbovoy — Dr. Sc. (Med.), Professor, Director of the "Center Diabetes"; 165, Samarskaya str., Samara, 443041, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6123-5610.
Yuliya A. Dolgikh — C. Sc. (Med.), assistant, the Department of Endocrinology, Samara State Medical University; 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6678-6411.
Nelly I. Verbovaya — Dr. Sc. (Med.), Professor, "Center Diabetes"; 165, Samarskaya str., Samara, 443041, Russian Federation.
Contact information: Andrey F. Verbovoy, е-mail: andreyy.verbovoyy@rambler.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 11.08.2022.
Revised 05.09.2022.
Accepted 28.09.2022.