ИДПП-4: 10 лет эффективного и безопасного управления сахарным диабетом 2 типа

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,738*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11(II) от 29.10.2018 стр. 95-100
Рубрика: Эндокринология
Место традиционных препаратов сульфонилмочевины (СМ), стимулирующих секрецию инсулина, стали занимать препараты инкретинового ряда, в первую очередь ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), благодаря своему уникальному физиологическому глюкозозависимому влиянию на секрецию инсулина и глюкагона, позволяя эффективно контролировать сахарный диабет (СД) 2 типа без значимых побочных эффектов. Препараты класса иДПП-4 рекомендованы к применению на всех этапах развития СД, начиная с дебюта, как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) и инсулином. Кардиоваскулярная безопасность, возможность приема на отдаленных стадиях хронической болезни почек (ХБП), нейтральный эффект в отношении массы тела, удобство применения являются их неоспоримыми преимуществами. Комбинация иДПП-4 (например, вилдаглиптина) с метформином является наиболее востребованной, охватывает подавляющую часть патофизиологических дефектов при СД 2 типа, доступна в фиксированной форме (например, Галвус Мет®). Опыт применения в клинической практике препаратов класса иДПП-4 более 10 лет (например, Галвус®) позволяет считать, что их основные клинические эффекты окончательно выявлены, их можно систематизировать и обсуждать установленные преимущества и недостатки в управлении СД 2 типа.

Ключевые слова: сахарный диабет, инкретины, иДПП-4, вилдаглиптин, метформин, Галвус®, Галвус Мет®.

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Томилова Е.Н. ИДПП-4: 10 лет эффективного и безопасного управления сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2018. №11(II). С. 95-100
iDPP-4: 10 years of effective and safe management of type 2 diabetes mellitus
T.Yu. Demidova, E.N. Tomilova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Traditional medications of sulfonylurea (SU), which stimulate insulin secretion, have been edged out by incretin drugs, primarily dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4) inhibitors, due to their unique physiological glucose-dependent effect on insulin and glucagon secretion, allowing for effective control of type 2 diabetes mellitus (DM) without significant side effects. Drugs of iDPP-4 class are recommended for use at all stages of DM development, starting from the onset, both in monotherapy and in combination with oral antidiabetic drugs (OAD) and insulin. Cardiovascular safety, the possibility of admission at the tardive stages of chronic kidney disease (CKD), a neutral effect on body weight, ease of application are indisputable benefits. The combination of iDPP-4 (for example, vildagliptin) with metformin is the most popular, covers the vast majority of pathophysiological defects in type 2 DM, is available in a fixed form (for example, Galvus Met®). The admission of drugs of the iDPP-4 class in clinical practice for more than 10 years (e.g., Galvus®) allows to consider that their main clinical effects are finally identified, they can be systematized and the established benefits and disadvantages in managing of type 2 DM can be discussed.

Key words: diabetes mellitus, incretins, iDPP-4, vildagliptin, metformin, Galvus®, Galvus Met®.
For citation: Demidova T.Yu., Tomilova E.N. iDPP-4: 10 years of effective and safe management of type 2 diabetes mellitus // RMJ. 2018. № 11(II). P. 95–100.

В статье рассмотрены препараты инкретинового ряда, в первую очередь ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Благодаря своему глюкозозависимому влиянию на секрецию инсулина и глюкагона иДПП-4 позволяют эффективно контролировать сахарный диабет 2 типа без значимых побочных эффектов.

    Введение

    Сахарный диабет (СД) 2 типа является гетерогенным, постоянно прогрессирующим заболеванием, в развитии которого участвует множество патофизиологических дефектов. Являясь, согласно определению экспертов ВОЗ, «проблемой всех возрастов и всех стран», СД давно приобрел характер неинфекционной пандемии XXI в. Сегодня численность больных СД достигла 415 млн человек, а уже к 2040 г. эта цифра возрастет до 642 млн человек [1]. Причем 320,5 млн больных СД 2 типа относятся к группе трудоспособного населения (20–64 года). Широкая распространенность, преждевременная инвалидизация и высокая смертность больных СД 2 типа возводят это заболевание в ранг чрезвычайно значимой медико-социальной проблемы, контроль за решением которой во многих странах мира осуществляется на государственном уровне.
    В 2015 г. в России завершилось первое широкомасштабное эпидемиологическое исследование распространенности СД 2 типа — скрининговое исследование NATION, охватившее 8 федеральных округов РФ, 63 региона, 26 620 жителей в возрасте 20–79 лет. Согласно результатам данного исследования, распространенность СД 2 типа составила 5,4% — около 6 млн человек, причем у каждого 5-го пациента (19,2%) отмечался высокий уровень декомпенсации СД (гликированный гемоглобин (НbА1с) > 9%), более половины (54%) не знали, что больны СД, у каждого 5-го жителя (19,3%) был выявлен предиабет, а наибольший рост распространенности СД 2 типа был отмечен в активной, работоспособной (лица 45–64 лет) группе населения [2].
    Для эффективного контроля такого многофакторного, патогенетически сложного заболевания, как СД 2 типа необходимо четкое понимание всех звеньев патогенеза, приводящих к его развитию и прогрессированию. В настоящий момент известны 11 основных патофизиологических дефектов, приводящих к СД 2 типа: прогрессирующая дисфункция β-клеток поджелудочной железы, инсулинорезистентность клеток печени и периферических тканей-мишеней, нарушения инкретинового эффекта, гиперпродукция глюкагона α-клетками поджелудочной железы, усиление реабсорбции глюкозы почками, активация липолиза адипоцитами, дисфункция нейротрансмиттерной передачи на уровне центральной нервной системы, системное воспаление, патологические изменения микрофлоры кишечника, повышение скорости абсорбции глюкозы на уровне желудка и тонкого кишечника (рис. 1).
Рис. 1. Звенья патогенеза СД 2 типа [3]
    Более глубокое и комплексное понимание природы и механизмов развития СД 2 типа изменило требования к управлению этим заболеванием. Теперь, персонализируя сахароснижающую терапию (ССТ) для каждого пациента наравне с гипогликемической эффективностью, необходимо обязательно оценивать множество факторов, характеризующих безопасность в контексте риска гипогликемических реакций и динамику массы тела, потенциальное влияние на сопутствующие заболевания и сердечно-сосудистые риски, удобство и доступность терапии, учитывать возраст пациента и длительность СД. Кроме того, современная стратегия управления СД 2 типа во многом ориентирована на максимально раннее достижение целевого гликемического контроля и его долгосрочное поддержание, на возможность патогенетической коррекции заболевания, максимально приближенной к физиологической норме [3–5]. Более того, убедительные данные доказательной медицины последних лет свидетельствуют о неожиданных органопротективных возможностях противодиабетической терапии, значительно улучшающих прогноз пациентов с СД 2 типа в отношении продолжительности жизни и кардиоваскулярных исходов. Все это дает понимание того, что не только прямые метаболические эффекты, устранение глюко- и липотоксичности, но и выбор конкретных препаратов противодиабетической терапии имеют крайне важное значение.

    Характеристики иДПП-4 и метформина,  их применение в практике

    Вплоть до конца прошлого столетия традиционный подход к коррекции гипергликемии у пациентов с СД 2 типа был ограничен производными сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанидами — веществами, открытыми случайно, обладающими способностью снижать уровень глюкозы в крови, механизм действия которых до сих пор изучается. С 2006 г. в реальной клинической практике применяются инновационные таблетированные инкретиновые препараты, обладающие уникальным глюкозозависимым механизмом контроля уровней гликемии. Инкретиновый эффект — это значительное увеличение секреции инсулина в ответ на пероральное поступление углеводов, опосредованное действием инкретиновых гормонов кишечника. У здоровых людей инкретины отвечают за 50–70% всего секретируемого постпрандиального инсулина, т. е. в норме вклад «инкретинового эффекта» в прирост уровня постпрандиального инсулина составляет около 70%, а у пациентов с СД 2 типа он существенно снижен. Механизм действия препаратов класса иДПП-4 связан с высокоселективной блокадой активности субстратов фермента ДПП-4, ответственного за деградацию инкретинов, выброс которых индуцирован приемом пищи. Сейчас мы используем эффекты двух основных наиболее активных инкретиновых гормонов — глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина β-клетками в ответ на повышение уровня глюкозы и снижает неадекватно повышенный уровень глюкагона, ГИП повышает чувствительность α-клеток к глюкозе в гипогликемическом диапазоне. Увеличение времени полужизни циркулирующих инкретинов, которые регулируют соотношение инсулина к глюкагону, ассоциировано не только со снижением постпрандиальной гликемии, но и с поддержанием уровней гликемии между приемами пищи, снижением ночной продукции глюкозы печенью и, как следствие, глюкозы плазмы натощак. Помимо влияния на гомеостаз глюкозы препараты класса иДПП-4 оптимизируют контррегуляторную секрецию глюкагона при гипогликемиях и обладают такими экстрапанкреатическими эффектами, как мобилизация липидов во время приема пищи, снижение секреции аполипопротеина B‑48 в кишечнике, снижение липолиза натощак и содержания жиров в печени, а также повышение дисперсности липопротеина низкой плотности. Особенно важно влияние иДПП-4 на снижение воспалительного ответа и функцию микробиоты кишечника при СД 2 типа.
   
Полная версия статьи доступна только зарегистрированным пользователям


Итак, инкретины представляют собой полипептидные гормоны, секретируемые энтероэндокринными клетками тонкого кишечника, стимулирующие секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Кроме того, ГПП-1 регулирует экспрессию генов проинсулина и его биосинтез в поджелудочной железе, оказывает протективное действие на β-клетки, подавляя их апоптоз, способствуя их пролиферации и дифференцировке. Среди клинических эффектов ГПП-1 весьма значимыми являются подавление секреции желудочного сока, угнетение моторики желудка и тонкого кишечника, что способствует замедлению всасывания питательных веществ и дополнительному снижению постпрандиальной гликемии, вариабельности гликемии в течение суток. ГПП-1 также ускоряет наступление чувства насыщения (действие на центры гипоталамуса), уменьшает аппетит и снижает массу тела. Однако сам ГПП-1 достаточно быстро разрушается ферментом ДПП-4 [6–9]. Появление препаратов с инкретиновой активностью существенно расширило горизонты таргетной ССТ, оптимизировало подходы к эффективному управлению СД 2 типа [10–12].
    В последнее десятилетие препараты из группы иДПП-4 
доступны для клинического применения во всем мире как в монотерапии, так и в фиксированных комбинациях с метформином (табл. 1, 2) и ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера (НГЛТ) 2-го типа.
Таблица 1. Характеристика препаратов группы иДПП-4
Таблица 2. Характеристика фиксированных комбинаций иДПП-4 с метформином
    ИДПП-4, назначаемые в виде монотерапии (например, Галвус®) или в комбинации с метформином (например, Галвус Мет®), признаны одним из наиболее безопасных классов среди всех пероральных и инъекционных противодиабетических средств, особенно применительно к риску развития гипогликемических реакций, т. к. секреция инсулина, стимулированная их приемом, глюкозозависима, не связана с физической активностью или режимом питания, регулируется постпрандиальным уровнем гликемии, что было подтверждено результатами ряда рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [13–15].
    Первым и наиболее подробным исследованием иДПП-4 в условиях реальной клинической практики (РКП) явилось исследование эффективности контроля СД 2 типа при лечении вилдаглиптином и вилдаглиптином в комбинации с метформином — EDGE (45 тыс. пациентов из 27 стран и 5 регионов). Уникальная особенность этого исследования заключалась в том, что в нем были отражены ключевые повседневные задачи ведения пациентов с СД 2 типа. Врач имел право на свое усмотрение повышать дозу вилдаглиптина в режиме монотерапии в случае его неэффективности и добавлять препараты сравнения в двухкомпонентную терапию с вилдаглиптином, которыми, как правило, были метформин в комбинации с ПСМ или метформин в комбинации с пиоглитазоном. Результаты наблюдения показали, что на фоне применения иДПП-4 достоверно снижался уровень HbA1c на 1,19% за 12 мес. лечения и что это снижение превосходило таковое у препаратов сравнения во все сроки оценки в течение периода наблюдения. Такое неожиданное превосходство результатов, полученных в программе EDGE, отражающей РКП согласно данным РКИ, могло быть связано с меньшей лечебной дозой ПСМ в стандартной клинической практике, в соответствии с современными требованиями, из-за страха развития гипогликемии и набора веса [15, 16] (рис. 2).
Рис. 2. Изменения уровня НbА1с в комбинации вилдаглиптин/метформин (Вилда-мет), метформин/ПСМ (ПСМ-мет) (данные EDGE)
    Исследование EDGE убедительно показало существенные различия потенциальных результатов терапии в реальной жизни по сравнению с ожидаемыми на основании РКИ, продемонстрировало региональные различия в привычных режимах лечения, наличие клинической инертности у врачей, которая влияет на интенсификацию терапии и переход на комбинированную терапию.
    Клиническая эффективность и преимущества стартовой комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином были показаны в 2009 году в ходе 24-недельного двойного слепого контролируемого исследования E. Bosi et al. (1179 пациентов с СД 2 типа, ранее не получавшие ССТ). Данное исследование продемонстрировало: среднее снижение уровня НbА1с в группе вилдаглиптин 50 мг и метформин 1000 мг 2 р./сут. через 24 нед. наблюдения составило 1,8%. эффективность и безопасность комбинированной терапии (с разными дозами метформина) в сравнении с монотерапией по отдельным компонентам. Кроме того, на фоне терапии отсутствовали эпизоды гипогликемии, в т. ч. тяжелой, не наблюдалось увеличения массы тела [17]. Таким образом, стартовая комбинация вилдаглиптина и метформина у пациентов, ранее не получавших ССТ, продемонстрировала высокую  эффективность, отличный профиль безопасности, низкий риск гипогликемии.
    В 2019 г. должны быть представлены результаты исследования VERIFY (2 тыс. пациентов с впервые выявленным СД 2 типа и легкой гипергликемией (уровень HbА1с в диапазоне 6,5–7,5%)). Исследование проводится с целью оценки клинической эффективности ранней комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в сравнении с монотерапией метформином по установленному стандарту лечения у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. Результаты исследования должны показать, обладает ли двухкомпонентная терапия эффектами отложенного времени до первичной неэффективности лечения или до инсулинотерапии [18, 19].
    В последние годы НbА1с уже не рассматривается как единственный ключевой показатель эффективности контроля СД 2 типа. Все большую актуальность сегодня приобретает феномен гликемической изменчивости, или вариабельности гликемии (ВГ). Неблагоприятное влияние ВГ на сосуды связывают с опосредованным усилением оксидативного стресса и активацией системного воспаления. С появлением систем непрерывного мониторирования глюкозы возможности анализа ВГ существенно расширились. Поэтому тактика ССТ сегодня может и должна учитывать положительное влияние пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) на ВГ. В многочисленных исследованиях изучено влияние иДПП-4 на ВГ у больных СД 2 типа. Особенный интерес представляет сравнение влияния на ВГ препаратов из групп иДПП-4 и ПСМ как препаратов, стимулирующих секреторную активность β-клеток поджелудочной железы. Так, в сравнительном исследовании Y.L. He et al. изучали влияние терапии вилдаглиптином и глимепиридом у пациентов с СД 2 типа по данным непрерывного мониторинга гликемии. Было выявлено сравнимое уменьшение постпрандиальной гликемии, однако терапия вилдаглиптином показала более низкую ВГ, при этом показатель MAGE (показатель, по которому оценивают выраженность нестабильности гликемии) был на 20% ниже в группе вилдаглиптина [20]. Кроме этого, ПСМ из-за риска гипогликемии нежелательны для пожилых пациентов, пациентов с когнитивными нарушениями, с нарушением функции почек ввиду возможной кумуляции препаратов.
    ИДПП-4 оказались первой фармакотерапевтической группой, доказавшей свою сердечно-сосудистую безопасность в соответствии с новыми требованиями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейского агентства лекарственных средств (EMA) [21, 22].
    Сердечно-сосудистая безопасность вилдаглиптина была подтверждена в метаанализе нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой (СС) системы в 40 исследованиях III и IV фазы (более 17 тыс. пациентов) с независимой проспективной экспертной оценкой [23, 24]. Величина MHRR (отношение рисков Мантеля — Хензеля) для частоты большого нежелательного СС события (МАСЕ) при лечении вилдаглиптином и препаратами сравнения была равна 0,82 (95% ДИ 0,61–1,11). Аналогичные отношения рисков (ОР) были определены для отдельных компонентов MACE, таких как нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) (0,87, 95% ДИ 0,56–1,38), нефатальный инсульт (0,84, 95% ДИ 0,47–1,50) и смерть по причине ССЗ (0,77, 95% ДИ 0,45–1,131) [24] (рис. 3).
Рис. 3. Частота развития и ОР комбинированной конечной точки МАСЕ, ее отдельных компонентов на фоне приема вилдаглиптина (50 мг/сут или 100 мг/сут) и препаратов сравнения
    Плацебо-контролируемое исследование ТЕСОS (более 14 тыс. пациентов) по кардиоваскулярной безопасности ситаглиптина у пациентов с СД 2 типа и ССЗ выявило нейтральное влияние препарата на достижение комбинированной конечной точки МАСЕ у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском (11,4% — в группе ситаглиптина (100 мг/сут), 11,6% — в группе плацебо). Кроме того, в обеих группах отмечалась сопоставимая частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН): ОР=1,00 (ДИ 0,83–1,20); р=0,983. Ситаглиптин или плацебо были добавлены к уже существующей ССТ (ПССП ± инсулинотерапия продолжительностью не менее 3 мес.) [25].
    Аналогичные результаты были получены и в проспективном плацебо-контролируемом исследовании СС безопасности саксаглиптина — SAVOR — TIMI (более 16 тыс. больных СД 2 типа с данными анамнеза о СС событии или с высоким риском его развития). Пациенты были рандомизированы в отношении 1:1 в группы саксаглиптина или плацебо в дополнение к стандартной терапии. По результатам исследования группа саксаглиптина не имела отличий как по первичной МАСЕ, так и по вторичной конечной точке — МАСЕ+ (дополнительные госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации). Однако в группе саксаглиптина было отмечено достоверное повышение на 27% частоты госпитализаций по поводу ХСН (3,5% — в группе саксаглиптина, 2,8% — в группе плацебо, р=0,007; ОР=1,27; 95% ДИ 1,07–1,51) по сравнению с контрольной группой, правда, без повышения смертности [26].
    Плацебо-контролируемое исследование VIVIDD (254 пациента с СД 2 типа, рандомизация в соотношении 1:1 в группы активного лечения и плацебо в дополнение к стандартной терапии СД 2 типа) по безопасности вилдаглиптина у пациентов с СН и сниженной фракцией выброса показало отсутствие достоверных различий с контрольной группой по частоте госпитализаций в связи с ХСН (10,2% — в группе вилдаглиптина, 8,0% — в группе плацебо, р=0,552). Данные результаты, по-видимому, свидетельствуют о нейтральном влиянии вилдаглиптина на развитие или прогрессию ХСН у больных СД 2 типа [27, 28].
    В плацебо-контролируемом исследовании безопасности алоглиптина — EXAMINE (более 5 тыс. больных с острым ИМ или нестабильной стенокардией, рандомизация в соотношении 1:1 в группы лечения алоглиптином и плацебо, около 28% больных в обеих группах имели ХСН) также не было найдено статистически значимых эффектов препарата в отношении событий, связанных с ХСН. Однако в группе алоглиптина госпитализация по поводу ХСН была первым событием в рамках исследования у 85 пациентов (3,1%) против 79 (2,9%) пациентов в группе плацебо (ОР 1,07; 95% ДИ 0,79–1,46). Отсутствие статистической значимости данного различия не исключает возможного вектора в сторону увеличения частоты развития ХСН при использовании алоглиптина [29]. Результаты проведенных РКИ в целом убедительно показали, что данный класс препаратов следует рассматривать как препараты с нейтральным действием в отношении основных кардиоваскулярных конечных точек (МАСЕ и МАСЕ+), т. е. они достаточно безопасны у пациентов с СД 2 типа с высоким кардиоваскулярным риском.
    Обсуждается, следует ли соблюдать осторожность в отношении назначения саксаглиптина у пациентов с ХСН. Изучаются и потенциальные механизмы обнаруженного увеличения риска госпитализаций. Пока рекомендовано избегать применения саксаглиптина у пациентов с выраженными стадиями ХСН, однако признается его кардиоваскулярная безопасность в целом [30].
    Безопасность и эффективность иДПП-4 были доказаны и в отношении особых групп пациентов — пациентов пожилого возраста, для которых характерны сочетанная полиорганная патология и нарушенное распознавание гипогликемий. Плацебо-контролируемое исследование INTERVAL с участием пациентов старше 70 лет из различных европейских стран (24-недельный период наблюдения, вилдаглиптин назначался либо в виде монотерапии, либо в качестве дополнительной терапии с индивидуально подбираемой гликемической целью) убедительно продемонстрировало возможность достижения индивидуализированных целей НbА1с в качестве конечной точки у данного контингента пациентов. Скорректированное отношение шансов достижения индивидуально подобранной гликемической цели составляло 3,16 (96,2% ДИ 1,81–5,52; p<0,0001) в пользу вилдаглиптина без каких-либо проблем с переносимостью и безопасностью [31, 32].
    Хроническая болезнь почек (ХБП) является еще одним фактором, который обязательно следует учитывать при выборе ССТ. По данным Национального фонда США по патологии почек (NKF), почти треть пациентов с СД имеют нарушение функции почек (ХБП 2–5 стадии) либо в виде снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), либо в виде микроальбуминурии, протеинурии [3]. Нарушение почечной функции значительно повышает кардиоваскулярный риск и затрудняет достижение компенсации из-за высокого риска гипогликемий. Тем не менее компенсация углеводного обмена крайне важна для профилактики развития ХБП и замедления ее прогрессирования у больных СД [33].
    Несмотря на всю палитру ПССП, фармакокинетическая активность целого ряда препаратов на фоне нарушенной функции почек существенно меняется, поэтому приходится корректировать дозу или отменять препарат на выраженных стадиях ХБП. В частности, при нарушении функциональной активности почек значительно ограничены возможности метформина (риск развития лактатацидоза), большинства ПСМ и инсулина (риск гипогликемии), пиоглитазонов (задержка жидкости, усиление СС рисков) [34]. И поэтому препараты с физиологической стимуляцией секреции инсулина, низким риском гипогликемии представляются весьма привлекательными для данной популяции пациентов с СД 2 типа.
    Эффективность и безопасность вилдаглиптина у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек изучались в крупном однолетнем рандомизированном исследовании (525 человек) W. Kothny et al. [35]. Как показало исследование, профиль безопасности вилдаглиптина в режиме 50 мг 1 р./сут у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек аналогичен профилю безопасности плацебо. В другом исследовании W. Kothny были определены аналогичные профили безопасности вилдаглиптина и ситаглиптина у 148 пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек [36]. В ходе исследования было показано, что даже отсутствие корректировки дозы препаратов с учетом повышенного уровня их системного воздействия на фоне низкой СКФ не вызывало нефротоксического эффекта [37]. Лечение вилдаглиптином хорошо переносилось пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек с недостаточным гликемическим контролем на фоне инсулинотерапии, пожилыми пациентами (≥ 75 лет), пациентами с впервые выявленным СД после трансплантации почки и пациентами на гемодиализе, а профиль нежелательных явлений (НЯ) и серьезных НЯ (СНЯ) был аналогичен таковому для плацебо [38–40]. Согласно российским клиническим рекомендациям, все препараты группы иДПП-4 могут быть использованы на продвинутых стадиях ХБП с соответствующим снижением дозы, кроме линаглиптина (очень низкий уровень почечной экскреции, до 80% препарата выводится через энтерогепатическую систему). Препарат также может быть использован у пожилых пациентов с СД 2 типа [13].
    Говоря о безопасности данной группы препаратов, принципиально важно оценить их возможные риски в отношении функции печени. Согласно данным исследования EDGE, отклонения функциональных печеночных проб (ФПП) от нормы встречались нечасто: повышение уровня билирубина относительно верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 411 из 9508 (4,3%) пациентов в группе лечения вилдаглиптином и у 190 из 4691 (4,1%) пациента в группах лечения другими ПССП [16]. В группах, получавших вилдаглиптин и препараты сравнения, отмечалась аналогичная частота развития НЯ со стороны печени (1,6 и 1,8 на 100 пациентов соответственно) и СНЯ со стороны печени (0,2 и 0,1 на 100 пациентов соответственно). Более того, у пациентов с СД 2 типа и хорошим гликемическим контролем (уровень гликированного гемоглобина HbA1c ≤ 7,9%) лечение вилдаглиптином приводило к клинически значимому снижению уровня триглицеридов в печени, что сопровождалось снижением уровня АЛТ и глюкозы в плазме крови. Редкие случаи повышения уровня печеночных ферментов были в основном бессимптомными и не имели клинических последствий [40, 41]. Тем не менее, согласно утвержденному стандарту ведения пациентов с СД 2 типа, требуется периодический контроль показателей АЛТ и/или АСТ всем больным, в том числе получающим иДПП-4, особенно, если исходный уровень данных показателей повышен [42, 23].
    Тема безопасности препаратов из группы иДПП-4 не может быть окончательно раскрыта без ответа на вопрос о потенциальных рисках острого панкреатита. ИДПП-4 воссоздают эффект ГПП-1, но его концентрация, в отличие от препаратов из группы агонистов ГПП-1, физиологична [42]. В ходе анализа объединенных данных о безопасности исследований II–IV фазы была установлена аналогичная частота развития острого панкреатита при лечении вилдаглиптином и всеми препаратами сравнения (0,3/100 пациентов в обеих группах). Аналогичные исследования были получены для всех остальных лекарственных препаратов, воссоздающих эффект ГПП-1 [36]. Это наблюдение было подтверждено в метаанализе 69 исследований, который показал отсутствие повышенного риска панкреатита на фоне лечения вилдаглиптином по отношению к препаратам сравнения (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,37–2,53) [43].

    Заключение

    Подводя итог, можно с полной уверенностью сказать, что сегодня иДПП-4 представляют собой одну из самых перспективных фармакотерапевтических групп ПССП. С их появлением в клинической практике лечение СД 2 типа стало более патофизиологически обоснованным, безопасным, эффективным. Колоссальная доказательная база эффективности и безопасности препаратов этой группы продемонстрирована результатами многочисленных РКИ, а также исследованиями в условиях РКП. Высокая безопасность иДПП-4 в отношении кардиоваскулярного риска, гипогликемии, возможность их использования у пациентов на любых стадиях ХБП, пациентов старших возрастных групп, а также их нейтральный эффект в отношении массы тела делают их максимально привлекательными для терапии пациентов с СД 2 типа.
    Комбинация иДПП-4 (например, вилдаглиптина) с метформином является наиболее востребованной, охватывает подавляющую часть патофизиологических дефектов при СД 2 типа, доступна в фиксированной форме (например, Галвус Мет®). Применение в клинической практике препаратов класса иДПП-4 более 10 лет (например, Галвус®) позволяет считать, что их основные клинические эффекты окончательно выявлены, их можно систематизировать и обсуждать установленные преимущества и недостатки в управлении СД 2 типа.
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?
Литература
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas Eighth Edition, 2017. [Электронный ресурс]. URL: http://www.diabetesatlas.org. (дата обращения: 09.10.2018).
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. № 19(2). С. 104–112 [Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. Rasprostranennost’ saharnogo diabeta 2 tipa u vzroslogo naseleniya Rossii (issledovanie NATION) // Saharnyj diabet. 2016. № 19(2). S. 104–112 (in Russian)].
3. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / под ред. Аметова А.С. Т. 7. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 237 с. [Saharnyj diabet 2 tipa. Problemy i reshenija / pod red. Ametova A.S. T. 7. M.: GJeOTAR-Media, 2017. 237 s. (in Russian)].
4. Эндокринология. Национальное руководство / под ред. акад. РАН Дедова И.И., акад. РАН Мельниченко Г.А. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 2-е издание. 1112 с. [Jendokrinologija. Nacional’noe rukovodstvo / pod red. akad. RAN Dedova I.I., akad. RAN Mel’nichenko G.A. M.: GJeOTAR-Media. 2018. 2-e izdanie. 1112 s. (in Russian)].
5. Избранные лекции по эндокринологии / под ред. А.С. Аметова. М.: МИА, 2009. 496 с. [Izbrannye lekcii po jendokrinologii / pod red. A.S. Ametova. M.: MIA, 2009. 496 s. (in Russian)].
6. Инкретины: новая веха в лечении СД 2 типа. Практическое руководство для врачей / под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. М.: Дипак, 2010. 92 с. [Inkretiny: novaja veha v lechenii SD 2 tipa. Prakticheskoe rukovodstvo dlja vrachej / pod red. Dedova I.I., Shestakovoj M.V. M.: Dipak, 2010. 92 s. (in Russian)].
7. Ahrén B., Schweizer A., Dejager S. et al. Mechanisms of action of DPP-4 inhibitors in humans // Diabetes Obes Metab. 2011. Vol. 13. P. 775–783.
8. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / под ред. Аметова А.С. Т. 9. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 316 с. [Saharnyj diabet 2 tipa. Problemy i reshenija / pod red. Ametova A.S. T. 9. M.: GJeOTAR-Media, 2018. 316 s. (in Russian)].
9. Hare K.J., Vilbsoll T., Asmar M. et al. The glucagonostatic anc insulinotropic effects of glucagon-like peptide 1 contribute to its glucose-lowering action // Diabetes. 2010. Vol. 59. P. 1765–1770.
10. Ahrén B., Foley J.E. Improved glucose regulation in type 2 diabetic patients with DPP-4 inhibitors: focus on alpha and beta cell function and lipid metabolism // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 907–917.
11. Ahrén B., Schweizer A., Dejager S. et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 1236–1243.
12. Dejager S., Schweizer A., Foley J.E. Evidence to support the use of vildagliptin monotherapy in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Vasx Health RiskManag. 2012. Vol. 8. P. 339–348.
13. Алгоритмы оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Вып. 8. М., 2017. 112 с. [Algoritmy okazaniya spetsializirovannoy pomoshchi bol’nym sakharnym diabetom / рod red. I.I. Dedova, M.V. Shestakovoy, A.Yu. Mayorova. Vyp. 8. M., 2017. 112 s. (in Russian)].
14. Bluher M., Kurz I., Dannenmaier S., Dworak M. Pill burden in patients with type 2 diabetes in Germany: subanalysis from the prospective, noninterventional PROVIL Study // Clin. Diabetes. 2015. Vol. 33(2). P. 55–61.
15. Ahren B., Mathieu C., Bader G. et al. Efficacy of vildagliptin versus sulfonylureas as add-on therapy to metformin: comparison of results from randomised controlled and observational studies // Diabetoiogia. 2014. Vol. 57. P. 1304–1307.
16. Mathieu C., Barnett A.H., Brath H. et al. Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs. other oral agents in type 2 diabetes: a real-life worldwide observational study (EDGE) // Int. J. Clin. Pract. 2013. Vol. 67. P. 947–956.
17. Bosi E., Dotta F., Jia Y., Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes. Obes. Metab. 2009. Vol. 11(5). P. 506–515.
18. Del Prato S., Foley J.E., Kothny W. et al. Study to determine the durability of glycaemic control with early treatment with a vildagliptin-metformin combination regimen vs. standard-of-care metformin monotherapy — the VERIFY trial: a randomized double-blind trial // DiabetMed. 2014. Vol. 31. P. 1178–1184.
19. VERIFY: A study to compare combination regimen with vildagliptin and metformin versus metformin in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus, 2012. [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrialsgov/ct2/show/ NCT01528254term=vildagliptin+VERIFYandrank=1 (дата обращения: 10.05.2017).
20. He Y.L., Foteinos G., Neelakantham S. et al. Differential effects of vildagliptin and glimepiride on glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes mellitus assessed using continuous glucose monitoring // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15(12). P. 1111–1119.
21. Zannad F., Stough W.G., Lipicky R.J. et al. Assessment of cardiovascular risk of new drugs for the treatment of diabetes mellitus: risk assessment vs. risk aversion // Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. 2016. Vol. 2. P. 200–205.
22. European Medicines Agency. Concept paper on the need for revision of the note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus, 2008. [Электронный ресурс]. URL: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003182.pdf (дата обращения: 16.04.2017).
23. McInnes G., Evans M., Del Prato S. et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17. P. 1085–1092.
24. Mathieu C., Kozlovsky P., Foley J.E. et al. Clinical Safety and tolerability of vildagliptin — insights from randomised trials, observational studies and post-marketing surveillance // European Endocrinology. 2017. Vol. 13(2). P. 68–72.
25. Галстян Г.Р. Кардиоваскулярные эффекты и-ДПП-4 с точки зрения доказательной медицины. TECOS: много ответов, остались ли вопросы // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 4(32). С. 38–44 [Galstyan G.R. Kardiovaskulyarnye ehffekty i-DPP-4 s tochki zreniya dokazatel’noj mediciny. TECOS: mnogo otvetov, ostalis’ li voprosy // EHffektivnaya farmakoterapiya. 2015. № 4(32). S. 38–44 (in Russian)].
26. Scirica B.M., Brawnwald E., Raz J. et al. Heart failure, Saxagliptin and Diabetes Mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 Randomized Trial // Circulation. 2014. Vol. 130. P. 1579–1588.
27. Krum H Lukashevich V., Bolli G.B. et al. No significant difference in risk of heart failure hospitalization with vildagliptin in diabetic patients with systolic chronic heart failure: VIVIDD Study // Diabetes. 2014. Vol. 63:A265. [Электронный ресурс]. URL: https://www.scienceopen.com/document?vid=5ed78603-bf7b-4aed-9fdd-8678317cc42f (дата обращения: 09.10.2018).
28. Williams R., de Vries F., Kothny W. et al. Cardiovascular safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a European multi-database, non-interventional post-authorization safety study // Diabetes Obes Metab. 2017. doi: 10.1111/dom.12951.
29. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 1327–1335.
30. Clinicaltrials.gow, 2018. [Электронный ресурс]. URL: www.clinicaltrials.gow. (дата обращения: 09.10.2018).
31. Strain W.D., Lukashevich V., Kothny W. et al. Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week, randomised, double-blind, placebo-controlled study // Lancet. 2013. Vol. 382. P. 409–416.
32. Strain W.D., Agarwal A.S., Paldanius P.M. Individualizing treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes: factors influencing clinical decision making in the 24-week, randomized INTERVAL study // Aging (Albany NY). 2017. Vol. 9. P. 769–777.
33. Трубицына Н.П., Северина А.С., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В. Современные возможности сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа и хронической болезни почек // Проблемы эндокринологии. 2015. № 6. С. 36–43 [Trubicyna N.P., Severina A.S., Shamhalova M.SH., Shestakova M.V. Sovremennye vozmozhnosti saharosnizhayushchej terapii pri saharnom diabete 2 tipa i hronicheskoj bolezni pochek // Problemy ehndokrinologii. 2015. № 6. S. 36–43 (in Russian)].
34. Iglesias P., Diez J.J. Insulin therapy in renal desease // Diabetes Obes Metab. 2008. Vol. 10. P. 811–823.
35. Kothny W., Shao Q., Groop P.H., Lukashevich V. One-year safety, tolerability and efficacy of vildagliptin in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment // Diabetes Obes Metab. 2012. Vol. 14. P. 1032–1039.
36. Kothny W., Lukashevich V., Foley J.E. et al. Comparison of vildagliptin and sitagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a randomised clinical trial // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P. 2020–2026.
37. Evans M., Dejager S., Schweizer A., Foley J.E. Is there evidence of any safety differences among DPP-4 inhibitors in the treatment of people with type 2 diabetes mellitus and reduced GFR due to chronic kidney disease? // Diabetes Ther. 2015. Vol. 6. P. 1–5.
38. Schweizer A., Dejager S. Experience with vildagliptin in patients ≥75 years with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment // Diabetes Ther. 2013. Vol. 4. P. 257–267.
39. Haidinger M., Werzowa J., Hecking M. et al. Efficacy and safety of vildagliptin in new-onset diabetes after kidney transplantation-a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Am. J. Transplant. 2014. Vol. 14. P. 115–123.
40. Mera J., Okada E., Okuda M. et al. Long-term efficacy of vildagliptin in patients with type 2 diabetes undergoing hemodialysis // J. Diabetes Metab. Disord. 2015. Vol. 14. P. 83.
41. Macauley M., Hollingsworth K.G., Smith F.E. et al. Effect of vildagliptin on hepatic steatosis // J. Clin. Enocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. P. 1578–1585.
42. European Medicines Agency/ Assesment report for GLP-1 based therapies, 2013. [Электронный ресурс]. URL: www.ema europa.eu/docs/en GB/document library/Report/2013/08/ WC500147026.pdf (дата обращения: 16.04. 2017).
43. Bekiari E., Rizava C., Athanasiadou E. et al. Systematic review and meta-analysis of vildagliptin for treatment of type 2 diabetes // Endocrine. 2016. Vol. 52. P. 458–480.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?