string(5) "18659"

Физиологический тип инсулинемии характеризуется непрерывной (базальной) секрецией инсулина и дополнительными выбросами его в ответ на прием пищи (алиментарная инсулинемия). В настоящее время получены и внедрены в клиническую практику короткодействующие аналоги инсулина, которые позволяют лучше имитировать резкое и кратковременное повышение секреции эндогенного инсулина в ответ на прием пищи. Требования к идеальному препарату базального инсулина включают в себя:
– отсутствие пиков действия (имитация секреции инсулина между приемами пищи – базальной инсулинемии);
– достаточная длительность действия (возможность назначения его 1 раз в сутки);
– воспроизводимое всасывание при введении под кожу различных участков тела, которое обеспечивает максимальную эффективность, безопасность и удобство применения [1].
К сожалению, имеющиеся в распоряжении современной клинической медицины препараты инсулина пролонгированного действия нельзя назвать оптимальными из–за длительных пиков повышенной активности, недостаточной длительности действия и выраженной вариабельности всасывания, определяющей лабильность показателей углеводного обмена.
Структура и фармакокинетика
инсулина Лантус
Начиная с 2000 г., в клинической практике стал применяться длительно действующий аналог инсулина – инсулин гларгин (Лантус), производства компании Авентис. Инсулин гларгин получен методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12). Инсулин гларгин отличается от человеческого инсулина добавлением двух остатков аргинина в конец В–цепи и заменой аспарагина на глицин в положении А21 [2] (рис. 1).
Эти две модификации привели к созданию стабильной структуры, которая растворима в кислой среде при рН 4 (раствор Лантуса во флаконе прозрачен) и образует микропреципитаты при введении в подкожную клетчатку с нейтральным значением рН, что замедляет всасывание. Добавление небольшого количества цинка стабилизирует образующиеся преципитаты, что приводит к дополнительному увеличению длительности действия препарата. В результате инсулин гларгин характеризуется замедленным поступлением в кровь без пиков концентрации в течение продолжительного времени и по своей фармакокинетике сходен с непрерывной подкожной инфузией инсулина [2] (рис. 2).
Таким образом, инсулин гларгин явился первым беспиковым аналогом человеческого инсулина 24–часового действия. Кроме того, получены данные, свидетельствующие о снижении меж– и внутрииндивидуальной вариабельности всасывания инсулина гларгин по сравнению с традиционным пролонгированным инсулином НПХ, что выражается в существенной стабилизации течения диабета у больных.
Результаты
клинических исследований
Существует большое количество публикаций, свидетельствующих об улучшении показателей углеводного обмена и снижении частоты ночных гипогликемий при однократном применении инсулина гларгин перед сном у взрослых больных с диабетом 1 типа в сравнении с инсулином НПХ [3–7 и др.]. Во всех исследованиях продемонстрировано достоверное снижение утренней гликемии натощак. В отношении уровня HbA1c в одних исследованиях получен эффект, сопоставимый с таковым при применении НПХ, в других исследованиях отмечено его достоверное снижение при применении гларгина. Кроме того, в исследованиях показано, что при переводе на инсулин гларгин отмечается достоверное снижение клинических, в первую очередь ночных гипогликемий.
В одном из европейских исследований продемонстрировано улучшение качества жизни и удовлетворенности лечением у больных сахарным диабетом 1 типа при переводе их на терапию инсулином гларгин по сравнению с инсулином НПХ [8].
Для регистрации применения инсулина гларгина у детей было проведено несколько крупных международных рандомизированных исследований.
Исследование IIIА фазы – «Сравнение эффективности и безопасности применения Лантуса у детей с сахарным диабетом 1 при введении один раз в сутки перед сном по сравнению с НПХ один или два раза в сутки в течение 24 недель терапии» [9]. Исследование было проведено в 12 странах и 30 центрах. В нем приняли участие 349 детей от 5 до 16 лет. После получения регистрации исследование у детей продолжилось с целью сбора данных по длительной безопасности применения Лантуса. Таким образом, продолжительность лечения детей Лантусом составила в исследовании 3 года. В нем приняли участие дети с длительностью сахарного диабета более 1 года и HbA1c до 12%. Кроме базального инсулина, пациенты получали инъекции короткого инсулина перед каждым приемом пищи. Изменения в дозе инсулина у детей за период исследования практически не отличались от титрации доз у взрослых пациентов с СД типа 1. Суммарное изменение в дозе инсулина было очень мало и составило на конец исследования 4 МЕ в группе НПХ по сравнению с 2 МЕ в группе Лантуса. Доза базального инсулина в группе Лантуса осталась неизменной по сравнению с НПХ, где она увеличилась к концу лечения. Доза короткого инсулина возросла в обеих группах, причем в группе Лантуса была на 1 МЕ выше. Изменение в дозах инсулина в течение исследования было связано с исходными дозами и частотой введения базального инсулина, с которыми дети включались в исследование. Более выраженные изменения в суммарной дозе инсулина наблюдались у детей, которые перед включением в исследование получали НПХ два или более раз в день. Надо заметить, что в начальном периоде исследования доза базального инсулина в группе детей, получающих Лантус и включенных в исследование на двух или более инъекциях НПХ, была в соответствии с рекомендациями протокола снижена на 20%, а дозы инсулинов короткого действия увеличивались.
Рандомизированное исследование IIIБ фазы «Сравнение эффективности и безопасности применения Лантуса у подростков с сахарным диабетом 1, при введении один раз в сутки перед сном по сравнению с НПХ однократно перед сном в течение 32 недель терапии» было проведено в 2 центрах в Англии и в нем приняло участие 26 подростков 12–18 лет [9]. В обеих группах пациенты получали инсулин короткого действия перед каждым приемом пищи.
Результаты клинических исследований применения Лантуса у детей с сахарным диабетом 1 типа от 5 до 16 лет и подростков 12–18 лет продемонстрировали, что Лантус обеспечивает сравнимый по эффективности с НПХ гликемический контроль, но при этом защищает ребенка от риска ночных и тяжелых гипогликемий [9]. К концу исследований у детей и подростков не отмечалось статистически значимой разницы в снижении гликированного гемоглобина по сравнению с НПХ. В то же время у получавших Лантус детей отмечено статистически значимое снижение глюкозы крови натощак по сравнению с группой НПХ, а у подростков – более низкий уровень среднесуточной глюкозы крови. У подростков, получавших Лантус, по результатам суточного мониторирования отмечался более стабильный и беспиковый уровень глюкозы крови ночью. При достигнутом на Лантусе более низком уровне глюкозы крови натощак количество ночных гипогликемий имело тенденцию к уменьшению, (особенно в возрасте до 11 лет). При одинаковом уровне гликемического контроля у подростков 12–18 лет количество эпизодов ночной гипогликемии было ниже в группе терапии Лантусом по сравнению с НПХ.
Собранные в течение исследования данные по фармакодинамике Лантуса у подростков подтвердили его 24–часовой период действия, при стабильных значениях глюкозы крови в течение ночи, что соответствует профилю его действия у взрослых.
В ряде других исследований у пациентов с СД 1 инсулин гларгин имел преимущества в улучшении гликемического контроля, в том числе долговременные [12]. При этом отмечалось снижение частоты симптоматических гипогликемий, в том числе ночных.
При оценке безопасности Лантуса у детей и подростков нежелательные явления, в том числе серьезные нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, а также аллергические реакции и изменения в месте инъекции не регистрировались.
У детей, получающих Лантус, средний титр антител к инсулину гларгин и человеческому инсулину уменьшился к концу лечения, в то время как в группе, получающей инсулин НПХ, титр увеличился [10]. Разница в изменениях титра была статистически значима между группами лечения.
Результаты
собственных исследований
В России Лантус для применения у детей и подростков зарегистрирован в марте 2003 г., а в мае того же года начаты его клинические испытания. Нами проведено 24–недельное открытое нерандомизированное контролируемое исследование эффективности и безопасности применения инсулина Лантус у детей и подростков [11]. Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения инсулина Лантус у детей и подростков в течение 6 мес. В последующем нами было проведено контрольное исследование гликированного гемоглобина через 1 год после перевода на Лантус.
В исследование вошло 50 больных СД 1 типа (возраст от 6 до 18 лет (в среднем 12,8±3,3), длительность заболевания – от 6 мес. до 14 лет (в среднем 4,9±3,9), находившихся на терапии традиционными пролонгированными инсулинами в сочетании с инсулинами короткого или ультракороткого действия. Все больные были хорошо обучены, постоянно проводили самоконтроль в домашних условиях, при этом большинство из них находились в компенсированном и субкомпенсированном состоянии. Основанием перевода на Лантус у детей, находящихся в состоянии компенсации, были значительные трудности в достижении такого состояния путем многократного контроля гликемии с дополнительными инъекциями ультракороткого инсулина в связи с нестабильным течением заболевания, 8% больных получали три инъекции прологированного инсулина, 88% – две, 4% – одну, 22% имели дополнительную инъекцию короткого инсулина в ранние утренние часы. Лантус назначался однократно перед сном в начальной дозе, составлявшей 80% от суммарной дозы предшествовавшего пролонгированного инсулина. Титрация дозы Лантуса осуществлялась индивидуально, на основании показателей гликемии в утренние и ночные часы с учетом уровня гликемии перед сном. Одновременно проводилась коррекция дозы пищевого инсулина в соответствии с показателями гликемии в течение дня.
Полученные результаты. В анализ вошло 49 больных (1 человек отказался в дальнейшем от участия в исследовании). Уровень гликемии натощак составил исходно 10,8±2,4; через 3 мес. он снизился до 8,6±2,5; через 6 мес. составлял 8,5±2,5 ммоль/л (р=0,06). При этом большинство пациентов избавились от дополнительной инъекции короткого инсулина в 6 часов утра – лишь у 2 человек (4,2%) сохранялся феномен «утренней зари». Еще более значимой была динамика гликемии в 6 час. утра: ее уровень составлял 10,9±4,2, 8,4±2,8 и 8,8±3,1 ммоль/л соответственно (р<0,05, р=0,05) (рис. 3). Тем не менее, достичь стабильно низких – целевых уровней гликемии (до 7,0 ммоль/л) в целом по группе не удалось в связи с лабильностью течения заболевания у детей и подростков. Средний уровень HbA1c составил исходно 9,1±1,5%, через 3 мес. – 9,3±1,8%, через 6 мес. – 8,4±1,5%, через 1 год – 8,8±1,9 (n=43) (рис. 4). Различия статистически значимы через 6 мес. от исходного (р=0,009). Интересно, что если добиться снижения уровня утренней гликемии было более простой задачей, то достижение лучших показателей HbA1c наблюдалось лишь через 6 мес. от начала терапии. Причина этого в том, что первые 3 мес. исследования пришлись на летние каникулы, когда многие дети оказались предоставлеными сами себе, с последовавшим за этим нарушением режима питания и недостаточной коррекцией доз короткого инсулина. Снижение HbA1c через 6 мес. было достоверным и составило 0,7%. Некоторое повышение HbA1c через 1 год, не достигшее, однако, исходного уровня, было вызвано уменьшением самоконтроля многими больными в условиях более легкого достижения компенсации диабета либо изменившейся потребностью в инсулине и необходимостью дальнейшей коррекции его дозы. Распределение по уровню HbA1c (<7,6%, 7,6–10,0%, > 10,0%) было исходно: 18,4 – 53,0 – 28,6%, через 6 мес.: 32,7 – 53,0 – 14,3%, через 12 мес.: 18,6 – 53,5 – 27,9%. Таким образом, к концу перода исследования значимо возросла доля пациентов, имеющих хорошую степень компенсации углеводного обмена (Hb A1c < 7,6%) – с 18,4 до 32,7%, и в 2 раза уменьшилось количество пациентов, имеющих крайне неудовлетворительные показатели HbA1c > 10%.
Суммарная доза инсулина после перевода на Лантус составила исходно, через 3 и 6 мес. 0,8 ед/кг массы тела, доза Лантуса – 0,3 МЕ/кг массы тела. Ни в одном случае не было зарегистрировано тяжелых гипогликемий. Отмечена тенденция к снижению гипогликемий в ночные часы. Титр антител к инсулину имел явную тенденцию к снижению у 12 больных (рис. 5). Остальные 27 пациентов не имели антиинсулиновых антител в начале и при завершении исследования. Таким образом, полученные в проведенном нами исследовании данные свидетельствуют о возможности значимого улучшения показателей углеводного обмена у детей и подростков при переходе на Лантус, в первую очередь благодаря снижению уровня утренней гликемии, при одновременном улучшении качества жизни (уменьшение количества инъекций, частоты ночных гипогликемий).
Удовлетворенность лечением. Главными положительными качествами инсулина Лантус пациенты и их родители называют следующие:
– ровный профиль ночной гликемии, снижение частоты ночных гипогликемий, отсутствие необходимости часто контролировать уровень гликемии в ночные часы;
– снижение уровня утренней гликемии, исчезновение феномена утренней зари, возможность более длительного утреннего сна без заметного ухудшения показателей гликемии;
– уменьшение колебаний уровня гликемии в дневные часы, отсутствие необходимости в дополнительных перекусах, меньший риск гипогликемии в дневные часы, в том числе и при занятиях спортом;
– уменьшение количества инъекций продленного инсулина, отсутствие необходимости перемешивать инсулин перед инъекцией.
Все это вызывает повышение качества жизни детей и подростков с сахарным диабетом.
Лантус в клинической практике
К настоящему времени в отделении сахарного диабета Института детской эндокринологии накоплен большой опыт перевода больных детей и подростков на новую базальную терапию инсулином Лантус. Это не всегда бывает простой задачей, учитывая тяжесть и выраженную лабильность течения заболевания в детском возрасте. Тем не менее у детей с подобранной дозой инсулина, находящихся в состоянии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена, перевод на Лантус успешно осуществим в амбулаторных условиях. Прибегать к работе в условиях стационара следует у детей в состоянии декомпенсации, при лабильном течении заболевания, при недостаточном опыте работы врача с данным видом инсулина либо психологической неготовности (неуверенности) родителей к переводу на лечение в амбулаторных условиях.
Перевод на Лантус показан большинству детей и подростков, рекомендуемый минимальный возраст перевода – 6 лет. Однако за рубежом появились сообщения об успешном переводе на Лантус детей первых лет жизни. Нами также осуществлялся такой перевод детям моложе 6 лет, основанием для перевода служила выражненная вариабельность гликемических профилей (нестабильность течения диабета). В ряде случаев такой перевод приводил к стабилизации углеводного обмена.
Показаниями к первоочередному переводу на инсулин Лантус должны быть невозможность добиться компенсации углеводного обмена на традиционных инсулинах, лабильное течение заболевания, наличие более двух инъекций продленного инсулина для создания приемлемой базальной инсулинемии, феномен «утренней зари», требующий дополнительного введения короткого инсулина в ранние утренние часы, склонность к ночным гипогликемиям. Пациентам, добивающимся достаточной компенсации путем многократных дополнительных инъекций короткого инсулина в связи с нестабильным течением заболевания, также показан перевод на Лантус, несмотря на компенсацию углеводного обмена.
Первоначальная доза Лантуса составляет 80% от исходной суммарной дозы пролонгированного инсулина – при наличии двух и более его инъекций, либо дозе пролонгированного инсулина, вводимого однократно. В дальнейшем по мере титрации у многих больных она претерпевает изменения как в сторону ее повышения, так и снижения. Подбор дозы Лантуса осуществляется по показателям гликемии натощак с учетом гликемии перед сном. Одновременно проводится коррекция дозы короткого инсулина по показателям посталиментарной гликемии.
Время введения инсулина Лантус может быть произвольным, учитывая его продолжительность действия, составляющую около 24 часов. Однако у подростков, имеющих в большинстве случаев инсулинорезистентность в ранние утренние часы, целесообразно назначать Лантус перед сном. Если пациент имеет нарастание гликемии через 1–2 часа после введения Лантуса при нормальных остальных показателях гликемии в течение ночи, целесообразна попытка переноса времени введения Лантуса на несколько часов раньше (перед ужином), с тем, чтобы пищевым инсулином компенсировать недостающую базальную инсулинемию. У более младших детей или пациентов с небольшой длительностью заболевания, когда ночная инсулинемия частично сохранена (потребность в «ночном» пролонгированном инсулине заметно меньше, чем в «дневном»), целесообразно перенести время введения Лантуса на утренние часы.
Заключение
Введение в клиническую практику нового аналога человеческого инсулина – беспикового пролонгированного инсулина гларгин Лантус, обеспечивающего более близкий к физиологическому уровень базальной инсулинемии, открывает большие возможности в достижении целевых уровней углеводного обмена при одновременном снижении риска ночных гипогликемий. Результатом перевода больных на Лантус должно явиться в перспективе снижение частоты развития специфических осложнений сахарного диабета. Повышение качества жизни больных благодаря уменьшению количества инъекций, в том числе и дополнительных «подколов» короткого инсулина, спокойный ночной сон без страха гипогликемии, возможность сделать более гибким режим жизни (например, возможность более длительного утреннего сна), более стабильное течение заболевания – все это создает большую удовлетворенность лечением. Результатом внедрения инсулина Лантус в клиническую практику является повышение оптимизма и уверенности в своем будущем наших пациентов и их родителей.

Литература
1. Stroup J. Et all. Pharmacotherapy, 2004, 24 (6), 736–742.
2. Mathaei S. Insulinanaloga. In Federlin K. «Therapie des Diabetes mellitus. Aventis, 2004, 8–23.
3. Hershon K., Blevins T., Donley D. et al. Diabetes, 2001, 50 (Sappl.2), 117.
4. Pieber T.R., Eugene–Jolchine I, Derobert E. et al. Diabetes Care, 2000, 32, 157–162.
5. Rosenstock J., Park G., Zimmermann J. Et al. Diabetes Care, 2000,, 23, 1137–1142.
6. Raskin P., Klaff L., Bergenstal R. et al. Diabetes Care, 2000, 23, 1666–1671.
7. Ratner R.E., Hirsch I.B., Neifing J.L. et al. Diabetes Care, 2000, 23, 639–643.
8. Witthaus E., Stewart J., Bradley C. Diabet. Med., 2001, 18, 619–625.
9. Edith Shober, Eugen Schoele, JacobVan Dyk, and the Pediatric Study Group of Insulin Glargin), Comparative trial between Insulin Glargin and NPH in Children and Adolescents with Type 1 Diadetes Mellitus, Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2002, Vol 15, N4.
10. Touger L. et al., Glargine Insulin in Children Younger than 6 Years with DM T1, Annu Meet Pediatr Acad Soc Seattle, May 2003, Pediatr Res 2003; 53(4): 132, abs 750.
11. Петеркова в.А., Кураева Т.Л., Андрианова Е.А. и др. Сахарный диабет, 2004, 3, 48–51.
12. Porcellatti F., Rossetti P., Pampanelli S. et al. Better long term glycemic control with the basal insulin glargine as compared with NPH in patients with Type 1 diabetes mellitus given meal–time lispro insulin. Diabet Med., 2004, 21 (11), 1213–1220