Клинико-патогенетические аспекты поражения малых нервных волокон у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и возможности их коррекции

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №11(II) от 29.10.2018 стр. 91-94
Рубрика: Эндокринология
Цель исследования: изучить особенности поражения малых нервных волокон роговицы при диабетической нейропатии (ДН) у больных сахарным диабетом (СД) 1 типа, а также возможности оценки с помощью конфокальной микроскопии роговицы (КМР) динамики состояния нервных волокон на фоне лечения СД.
Материал и методы: в исследовании приняли участие здоровые лица в возрасте 18–45 лет (40 человек) — контрольная группа, а также пациенты с СД 1 типа и наличием клинических и/или электрофизиологических (электронейромиография, ЭНМГ) критериев сенсорной и/или сенсомоторной формы ДН в возрасте 18–45 лет (50 человек).
Результаты и обсуждение: были выявлены значительные различия в структуре нервных волокон роговицы у членов контрольной группы и пациентов с СД. Количество нервных волокон у пациентов с СД 1 типа оказалось снижено на 30%, толщина нервного волокна — на 25% меньше, чем у здоровых лиц (р<0,001). При сопоставлении результатов КМР и данных ЭНМГ выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь (р<0,005) между тяжестью сенсорного дефицита по шкале NDS и морфологическими изменениями роговичных нервов. При оценке данных КМР и ЭНМГ на фоне лечения ДН препаратами альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид® 600 Т, Тиоктацид® БВ) отмечались положительная динамика структурных изменений малых нервных волокон (р<0,005), а также нарастание амплитудных значений по данным ЭНМГ (p<0,01), однако достоверности в изменении скоростных показателей ЭНМГ достигнуто не было.
Заключение: структурные изменения малых нервных волокон регистрируются у пациентов с СД 1 типа уже на доклинической стадии ДН с усилением этих эффектов по мере нарастания тяжести ДН, однако возможен регресс морфологических изменений роговичных нервов на фоне ранней патогенетической терапии ДН. КМР является неинвазивным и объективным исследованием, может служить не только для ранней диагностики ДН, но и для оценки морфологических изменений в динамике на фоне терапии.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нейропатия, конфокальная микроскопия роговицы, альфа-липоевая кислота, Тиоктацид® 600 Т, Тиоктацид® БВ.

Для цитирования: Бреговская А.В., Гринева Е.В., Бабенко А.Ю., Жарова Е.Н., Деминская И.В. Клинико-патогенетические аспекты поражения малых нервных волокон у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и возможности их коррекции // РМЖ. 2018. №11(II). С. 91-94
Clinical and pathogenetic aspects of the lesion of small nerve fibers in patients with type 1 diabetes mellitus and possibility of their correction
A.V. Bregovskaya1, E.V. Grineva1, A.Yu. Babenko1, E.N. Zharova1, I.V. Deminskaya2

1 Almazov National Medical Research Center, Saint Petersburg
2 Municipal Polyclinic № 34, Saint Petersburg

Aim: to study the features of small nerve fibers lesion of the cornea in diabetic neuropathy (DN) in patients with type 1 diabetes mellitus (DM), as well as the possibility of evaluating the dynamics of the nerve fibers state with the help of confocal microscopy of the cornea (CMC) in the course of the DM treatment.
Patients and Methods: 40 healthy patients aged 18–45 years (the control group) were involved in the study, as well as 50 patients aged 18–45 years with type 1 DM and with clinical and/or electrophysiological (electroneuromyography, ENMG) criteria for sensory and/or sensorimotor form of DN.
Results and Discussion: there were significant differences in the nerve fibers structure of the cornea between the control group and patients with DM: the number of nerve fibers in patients with type 1 DM was reduced by 30%, the thickness of nerve fibers was 25% less than in healthy persons (p<0.001). When comparing the results of CMC and ENMG data, a significant negative correlation (p<0.005) was found between the severity of sensory deficit by the NDS scale and morphological changes of the corneal nerves. During evaluation of CMC and ENMG data in the course of the DN treatment with alpha-lipoic acid drugs (Thioctacid® 600 T, Thioctacid® HR), positive dynamics of structural changes of small nerve fibers (p<0.005) were determined, as well as an increase in amplitude values according to ENMG (p<0.01), however, the accuracy in the change of ENMG velocity parameters was not achieved.
Conclusion: structural changes in small nerve fibers are manifested in patients with type 1 DM already at the preclinical stage of DN with effects enhancement as the DN severity increases, however, there is a possibility of morphological changes regression of corneal nerves in the course of early pathogenetic DN treatment. CMC is a non-invasive and objective research, it can serve not only for the early diagnosis of DN, but also to assess the morphological changes in the dynamics during therapy.

Key words: diabetes mellitus, diabetic neuropathy, confocal microscopy of corneal, alpha-lipoic acid, Thioctacid® 600 T, 
Thioctacid® HR.
For citation: Bregovskaya A.V., Grineva E.V., Babenko A.Yu. et al. Clinical and pathogenetic aspects of the lesion of small nerve fibers in patients with type 1 diabetes mellitus and possibility of their correction // RMJ. 2018. № 11(II). P. 91–94.

В статье представлены результаты оригинального исследования, посвященного клинико-патогенетическим аспектам поражения малых нервных волокон у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и освещены возможности их коррекции.

    Введение

    Сахарный диабет (СД) — многокомпонентное хроническое заболевание, требующее непрерывной медицинской помощи с применением многофакторных стратегий по снижению рисков развития осложнений [1]. Диабетическая нейропатия (ДН) — патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс спинномозговых нервов (дистальная или периферическая ДН) и/или вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная ДН) при исключении других причин их поражения [2]. С учетом крайне высокой распространенности (до 50% пациентов с СД страдают ДН), а также вероятности бессимптомного течения ДН все пациенты с впервые выявленным СД 2 типа и пациенты с СД 1 типа в течение первых 5 лет после постановки диагноза должны быть обследованы на предмет наличия ДН с последующими уточнениями неврологического статуса минимум 1 раз в год. Кроме того, аналогичному обследованию подлежат пациенты с микрососудистыми осложнениями диабетического генеза [1].
    Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабетологов от 2018 г., оценка дистальной симметричной полинейропатии должна включать в себя сбор анамнеза, оценку функции малых нервных волокон с помощью показателей температурной и болевой чувствительности, больших нервных волокон — вибрационной чувствительности (с использованием камертона с частотой 128 Гц), а также исследование порога защитной чувствительности с применением 10-граммового монофиламента Semmes — Weinstein. Кроме того, для оценки симптомов ДН используют клинические опросники (шкалы), основными из которых являются шкала общего симптоматического счета (Total Symptomatic Score — TSS), шкала нейропатических симптомов (Neuropathy Symptomatic Score — NSS), шкала нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score — NDS) [3]. Все перечисленные тесты позволяют быстро выявить признаки ДН, однако данные тесты имеют недостатки: субъективность, зависимость от внимания, мотивации пациента, антропометрических переменных (возраст, пол, масса тела, курение, употребление алкоголя), что дает повод сомневаться в полной достоверности этих методов [4]. «Золотым стандартом» диагностики ДН является электронейромиография (ЭНМГ). Проведение ЭНМГ в динамике дает возможность объективно оценить не только повреждение двигательных и чувствительных нервных волокон, но и эффект от проводимой терапии и прогнозировать дальнейшее течение заболевания [5]. Достоверными методами исследования при диагностике ДН являются биопсия икроножного нерва и пункционная биопсия кожи, позволяющие выявить повреждение тонких нервных волокон на ранних этапах развития заболевания. Однако с учетом инвазивности исследования, возможных осложнений процедуры, а также неспецифичности данных биопсии нерва ее диагностическая ценность ограниченна [6]. Еще одним фактором, ограничивающим диагностику ДН, является направленность всех указанных методов обследования на выявление поражения толстых нервных волокон, тогда как по данным исследований, которые проводились у пациентов, имеющих минимальные проявления ДН, именно тонкие нервные волокна самыми первыми подвергались повреждению и, впоследствии, восстановлению в процессе лечения. Поэтому для ранней диагностики ДН важны методы, позволяющие выявить повреждение именно малых нервных волокон. Самая высокая плотность нервных окончаний в человеческом организме — в роговице (в 1 мм2 кожи содержится около 200 нервных окончаний, а в роговице их свыше 7000) [4]. Кроме того, для исследования роговицы не требуется забор образцов, она доступна для визуального осмотра.
    На сегодняшний день все большее распространение получает конфокальная микроскопия роговицы (КМР), являющаяся быстрым и неинвазивным методом, позволяющим оценить малые нервные волокна (роговичные нервы), поражение которых коррелирует со стадией и степенью поражения периферических нервов при СД. КМР позволяет изучить роговицу на клеточном уровне, обеспечивая визуализацию, сравнимую с гистологическим исследованием ex vivo [7]. Именно в связи с возможностью неинвазивной визуализации нервных волокон, быстротой выполнения исследования, его безболезненностью для пациента КМР может стать одним из ведущих методов исследования ДН.
    Целью исследования явилось изучение особенности поражения малых нервных волокон роговицы при ДН у больных с СД 1 типа, а также возможностей оценки с помощью КМР динамики состояния нервных волокон на фоне лечения СД.

    Материал и методы

   

В исследование были включены следующие группы пациентов:
    контрольная группа — здоровые лица в возрасте 
18–45 лет (40 человек);
    пациенты с СД 1 типа и наличием клинических и/или электрофизиологических критериев сенсорной, сенсомоторной формы ДН в возрасте 18–45 лет (50 человек).
    Критериями исключения стали:
    сахарный диабет 2 типа;
    наличие нейропатии недиабетического генеза (алкогольная, гипотиреоидная, токсическая, посттравматическая);
    заместительная почечная терапия, анемия;
    наличие значимой сопутствующей патологии центральной и периферической нервной    системы, дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, системных    заболеваний соединительной ткани, а также соединительнотканных дисплазий;
     наличие неконтролируемой артериальной гипертензии или изменение гипотензивной    терапии в течение 3 мес. до включения в исследование;
    гиперхолестеринемии, неконтролируемые статинами, или изменение терапии статинами в течение 3 мес. до включения в исследование;
    наличие в анамнезе лазерной коррекции зрения, любых оперативных вмешательств на    роговице и ее травматических повреждений.
    Группу обследования составили больные, проходившие лечение в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика исследуемых групп
    У всех испытуемых был собран анамнез, проведены осмотр стоп с оценкой тяжести сенсорного дефицита по шкале NDS и определением тактильной, температурной, вибрационной, болевой чувствительности, определение ахилловых рефлексов, оценка невропатических ощущений по шкале NTSS-9, ЭНМГ с определением скоростных показателей по чувствительным и двигательным нервам на аппарате Viking Quest (Nicolet Biomedical), КМР (на ретинотомографе HRT II с роговичным модулем Rostock Cornea Module) с определением количества нервных волокон суббазального нервного сплетения роговицы, их толщины, характера ветвления и степени извитости. Для облегчения статистических подсчетов была введена балльная градация качественных характеристик нервных волокон: ветвлению нервных волокон присваивались баллы от 1 до 3 (хорошо ветвящиеся — 1 балл, умеренное ветвление — 2 балла, нет ответвлений — 3 балла), извитость нервного волокна оценивалась в 1 балл при незначительной выраженности данного показателя, умеренной извитости присваивалось 2 балла, а выраженной — 3 балла. Лабораторное обследование включало: гликированный гемоглобин, липидограмму, креатинин, клинический анализ крови, тиреотропный гормон (ТТГ). Проводился контроль офисного артериального давления.
    Кроме того, из группы пациентов, страдающих СД 1 типа, были выделены 23 пациента, чей уровень гликированного гемоглобина составил менее 7% (пациенты с компенсированным СД). Данная группа пациентов прошла лечение препаратами альфа-липоевой кислоты (вначале внутривенное введение препарата Тиоктацид® 600 T в течение 14 дней с последующим переходом на пероральный прием препарата Тиоктацид® БВ в дозе 600 мг/сут в течение 3 мес.), после чего были повторно выполнены КМР и ЭНМГ (рис. 1).
Рис. 1. Схема терапии и обследования пациентов с компенсированным СД 1 типа
    После обследования было выполнено сравнение полученных результатов КМР между контрольной группой и группой испытуемых. Кроме того, была оценена разница между показателями КМР и ЭНМГ до и после патогенетического лечения ДН.
    Статистический анализ выполнялся с помощью программы IBM SPSS Statistics v23 (IBM corp., USA). Для сравнения количественных параметров в нескольких группах использовали критерий Манна — Уитни, сравнение качественных переменных проводили с расчетом критерия χ2, проверка нулевой гипотезы оценивалась с помощью критерия знаков. С целью описания полученных статистических данных применялась диаграмма размаха.

    Результаты и обсуждение

    При сравнении показателей КМР в контрольной группе (здоровые испытуемые) и исследуемой группе (пациенты с СД 1 типа) были выявлены значительные различия в структуре нервных волокон суббазального нервного сплетения роговицы. Данные изменения затронули все маркеры роговичных нервов: так, количество нервных волокон у пациентов с СД 1 типа было ниже на 30%, чем в группе контроля (р<0,001) (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение показателей КМР в контрольной группе (здоровые испытуемые) и исследуемой группе (пациенты с СД 1 типа)
    Толщина нервного волокна у пациентов с СД 1 типа также была меньше на 25% в сравнении с таковой у здоровых лиц (р<0,001) (табл. 2).
    Ветвление роговичных нервов в группе контроля составило 1,5±0,7 балла, тогда как в группе испытуемых оно достоверно снизилось и составило 2,37±0,7 балла (р<0,001) (табл. 2).
    Степень извитости нервов роговицы в группе контроля 
составила 1,4±0,6 балла, во 2-й группе данный показатель 
был достоверно выше — 2,25±0,6 балла (р<0,001) (табл. 2).
    При соотнесении результатов КМР с данными ЭНМГ была выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь (р<0,005) между тяжестью сенсорного дефицита по шкале NDS и вышеописанными морфологическими изменениями суббазального нервного сплетения роговицы, которые определяются уже при регистрации скоростных показателей ЭНМГ, находящихся на нижней границе нормы (43,5±2,47 м/с) и при их незначительном снижении.
    Помимо этого, в рамках исследования были оценены данные КМР и ЭНМГ в динамике на фоне патогенетического лечения ДН препаратами альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид® 600 Т, Тиоктацид® БВ). На фоне терапии по данным КМР была выявлена достоверная положительная динамика показателей количества (р<0,005), толщины (p<0,005), ветвления (p<0,005) и извитости (p<0,005) нервов суббазального нервного сплетения роговицы (рис. 2а).
Рис. 2. Данные КМР, ЭНМГ и NTSS в динамике (до и после лечения ДН препаратами Тиоктацид® 600 Т и Тиоктацид® БВ):
    При оценке результатов ЭНМГ до и после лечения ДН отмечено повышение амплитудных значений (p<0,01) (рис. 2б), однако достоверности в изменении скоростных показателей ЭНМГ по двигательным и чувствительным нервам отмечено не было. Учитывая положительную динамику амплитудных показателей ЭНМГ на фоне терапии препаратами альфа-липоевой кислоты, можно предположить, что отсутствие аналогичной динамики измерений скоростных показателей обусловлено малой выборкой, а также недостаточно длительным временем наблюдения пациентов. В ходе дальнейшего исследования было бы интересно оценить динамику состояния нервных волокон на фоне лечения препаратами альфа-липоевой кислоты в отсроченной перспективе (через 3–6 мес.), а также оценить динамику состояния нервных волокон по данным ЭНМГ при более обширной выборке, следовательно, нельзя исключить положительное влияние препаратов альфа-липоевой кислоты на нервное проведение.
    Помимо этого, на фоне терапии препаратом Тиоктацид® 600 Т с последующим переходом на таблетированные формы пролонгированного действия (Тиоктацид® БВ) была отмечена положительная динамика симптомов ДН по шкале NTSS-9 (р<0,001) (рис. 2в).

    Ограничение в исследовании

    В рамках исследования КМР проводилась на ретинотомографе HRT II с роговичным модулем Rostock Cornea Module и предустановленным базовым программным обеспечением. К сожалению, в процессе исследования отсутствовала возможность использовать дополнительные пакеты прикладных задач (автоматический расчет количества, толщины, ветвления нервных волокон, а также возможность деконволюции и 3D-визуализации), что наложило ограничения на объем полученных данных.

    Заключение

    В результате исследования можно отметить снижение количества, толщины, ветвления роговичных нервов и увеличение их извитости у пациентов с СД 1 типа уже на доклинической стадии ДН, с усилением этих эффектов по мере нарастания тяжести ДН. Кроме того, была выявлена положительная динамика морфологических изменений суббазального нервного сплетения роговицы на фоне патогенетической терапии ДН препаратами Тиоктацид® 600 Т и Тиоктацид БВ, что может свидетельствовать об эффективности раннего лечения ДН. Учитывая наличие морфологических признаков ДН при отсутствии клинических симптомов, раннее назначение патогенетического лечения препаратами альфа-липоевой кислоты представляется целесообразным. При условии компенсации СД данная стратегия поспособствует замедлению прогрессирования ДН.
    Таким образом, КМР является неинвазивным, объективным и легко повторяющимся исследованием, дающим точный количественный результат для оценки изменений в динамике, может служить не только методом ранней диагностики ДН, но и применяться для оценки динамики морфологических изменений малых нервных волокон на фоне терапии. Выявление ДН на ранних стадиях является важным аспектом обследования пациента с СД, т. к. в этом случае контроль гликемии, коррекция прочих факторов риска и раннее патогенетическое лечение могут предотвратить прогрессирование данного осложнения.
Литература
1. Bakris G., Blonde L., Andrew J.M. et al. American Diabetes Association, Standards of Medical Care in Diabetes — 2018 // Diabetes Care. 2018. Vol. 41. № 1. 2018. P. 51.
2. Эндокринология: национальное руководство / под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. 1072 с. [Endokrinologiya: natsional’noe rukovodstvo / pod red. Dedova I.I. Mel’nichenko G.A. M.: GEOTAR-Media. 2013. 1072 s. (in Russian)].
3. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L. et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40 (1). Р. 136–154.
4. Красавина М.И., Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е. Может ли конфокальная микроскопия роговицы оценить повреждение нервных волокон у пациентов с диабетической полинейропатией? // Офтальмологические ведомости. 2012. Т. 5, № 3. С. 61–68 [Krasavina M.I., Astahov Ju.S., Shadrichev F.E. Mozhet li konfokal’naja mikroskopija rogovicy ocenit’ povrezhdenie nervnyh volokon u pacientov s diabeticheskoj polinejropatiej? // Oftal’mologicheskie vedomosti. 2012. T. 5, № 3. S. 61–68 (in Russain)].
5. Диабетическая стопа / под ред. Удовиченко О.В., Грековой Н.М. М.: Практическая медицина, 2010. 272 с. [Diabeticheskaja stopa / pod red. Udovichenko O.V., Grekovoj N.M. M.: Prakticheskaja medicina, 2010. 272 s. (in Russian)].
6. Поражения нижних конечностей при сахарном диабете / под ред. Бреговского В.Б., Зайцева А.А., Залевской А.Г. и др. СПб.: ДИЛЯ, 2004. 272 с. [Porazhenija nizhnih konechnostej pri saharnom diabete / pod red. Bregovskogo V.B., Zajceva A.A., Zalevskoj A.G. i dr. SPb.: DILJa, 2004. 272 s. (in Russain)].
7. Балаболкин М.И. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение // Экспертиза. 2001. C. 1–35 [Balabolkin M.I. Diabeticheskaja avtonomnaja nejropatija: diagnostika, klassifikacija, prognosticheskoe znachenie, lechenie // Jekspertiza. 2001. S. 1–35 (in Russain)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?