Основной задачей борьбы с сахарным диабетом является не только снижение частоты и распространенности заболевания, но и значительное уменьшение частоты сосудистых осложнений диабета, являщихся причиной высокой инвалидизации и летальности больных в зрелом и работоспособном возрасте.
В механизмах инициации и прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета первоочередная роль принадлежит хронической гипергликемии или отсутствию компенсации углеводного обмена. Это было убедительно подтверждено исследованиями Американской диабетической ассоциации, результаты которых были доложены в 1993 г. на 53–м съезде этой ассоциации в Лас–Вегасе. Это исследование, известное в литературе как DCCT, или «Контроль диабета и оценка его осложнений», течение 10 лет и посвященное изучению развития и скорости прогрессирования сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от степени компенсации диабета, показало, что строгая компенсация диабета позволяет осуществлять первичную профилактику ретинопатии на 76%; вторичную профилактику ретинопатии – на 54%; клинической нейропатии – на 60%; исчезновение микроальбуминурии – на 39% и альбуминурии – на 54% [3]. Другими исследованиями [4,5] было подтверждено, что нарушение углеводного обмена и наличие длительной гипергликемии является таким же фактором инициации и прогрессирования развития сосудистых осложнений и у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
C учетом новых данных о взаимоотношениях между состоянием компенсации углеводного обмена и частотой сосудистых осложнений сахарного диабета были пересмотрены критерии компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом, которые представлены в таблице 1.
Из данных, представленных в таблице, видно, что практически все национальные диабетические ассоциации, ВОЗ и Всемирная Федерация диабета рекомендуют поддерживать «строгую» компенсацию углеводного обмена, при которой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови составлял бы <7 или <6,5 или даже ниже 6,5% (при норме 6,0%). В конценсусе, разработанном в 2006 г. АДА и ВФД, подчеркивается, что показатель HbA1c>7,0% следует рассматривать как недостаточную компенсацию углеводного обмена у больного сахарным диабетом 2 типа и как необходимость принятия конкретных действий по улучшению лечения для достижения снижения этого показателя до <7,0% [11].
Такие «жесткие» рекомендации по контролю углеводного обмена являются следствием проведенного проспективного исследования UKPDS, результаты которого четко свидетельствуют о том, что при уменьшении уровня HbA1c на 1% общая летальность при сахарном диабете 2 типа снижается на 21%, риск развития микрососудистых осложнений – на 37%, а инфаркта миокарда – на 14% [12].
При сахарном диабете 2 типа, помимо контроля состояния углеводного обмена у больных, необходимо осуществлять и мониторинг липидного обмена. Так, Американская диабетическая ассоциация (2007) рекомендует для взрослых лиц, страдающих сахарным диабетом, биохимические показатели, свидетельствующие о компенсации диабета, которые представлены в таблице 2.
Следует иметь в виду, что цели по поддержанию содержания глюкозы и липидов в крови должны быть индивидуализированы, особенно для беременных женщин, детей и престарелых больных. Менее интенсивный контроль гликемии показан у больных с наличием частых и выраженных гипогликемических состояний. Желание осуществлять более интенсивный контроль диабета для снижения частоты и выраженности микрососудистых осложнений может сопровождаться повышенной частотой выраженных случаев гипогликемии.
Адекватность терапии сахарного диабета остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений. Поддержание «строгой» компенсации диабета, т.е. сохранение нормальной (или близкой к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени является условием, при котором удается задержать или отсрочить время появления поздних осложнений сахарного диабета и осуществлять первичную профилактику его сосудистых осложнений.
Помимо этого, обязательным условием и целью проводимой терапии является мониторирование артериального давления (АД) и поддержание показателей АД в пределах <130/80 мм рт.ст.
Лечение сахарного диабета является комплексным и включает следующие компоненты:
– диету;
– дозированную физическую нагрузку;
– обучение больного, самоконтроль состояния углеводного обмена и психологическую адаптацию к заболеванию;
– применение сахароснижающих лекарственных средств;
– профилактику и лечение поздних осложнений сахарного диабета.
Диета, физическая нагрузка, самоконтроль состояния углеводного обмена, психологическая адаптация к заболеванию и изменение образа жизни является одним из основных условий компенсации сахарного диабета и поддержания полноценной жизни при этом заболевании. Основной целью диеты и изменения образа жизни является снижение и нормализация массы тела, улучшение контроля углеводного обмена и снижение риска развития сосудистых осложнений. Диета и физическая нагрузка являются интегрированным компонентом лечения сахарного диабета 2 типа. Целью диетотерапии и других немедикаментозных аспектов лечения является:
– поддержание нормальной массы тела;
– достижение и поддержание оптимального метаболического состояния у больного диабетом, включая в первую очередь показатели углеводного и липидного обменов для предупреждения или снижения риска развития микро– и макроангиопатии;
– поддержание уровня АД в пределах нормативных показателей для соответствующего возрастного периода, что также необходимо для снижения риска развития ангиопатии;
– предупреждение и снижение скорости развития поздних осложнений диабета, а также для профилактики и лечения ожирения, сердечно–сосудистых заболеваний, дислипидемии, гипертензии и нефропатии;
– достижение соответствующего качества жизни, здоровья и физической активности.
При невозможности достижения целевых показателей с помощью перечисленных мероприятий рекомендуется дополнительное назначение медикаментозных сахароснижающих средств, которые представлены несколькими группами:
– лекарственные препараты, влияющие почти исключительно на снижение абсорбции глюкозы в желудочно–кишечном тракте (акарбоза, меглитол и др.);
– бигуаниды (метформин и др.);
– секретогены инсулина, которые представлены препаратами сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид) и глинидами – производные аминокислот (репаглинид и натеглинид);
– сенситайзеры инсулина или тиазолидиндионы или глитазоны (росиглитазон и пиоглитазон).
В течение длительного времени в качестве пероральной медикаментозной терапии рекомендовалось применение секретогенов, что применялось в клинической практике. Результаты проспективного исследования UKPDS, проводившегося в течение 10 лет [4,5], свидетельствуют о том, что у вновь выявленных больных сахарным диабетом 2 типа, независимо от применяемой интенсивной сахароснижающей терапии (препараты сульфонилмочевины, метформин или инсулин) при условии достижения целевых показателей компенсации углеводного обмена, снижается риск развития микрососудистых осложнений на 25%, при уменьшении риска развития ретинопатии – на 21% и микроальбуминурии – на 34% по сравнению с группой больных, которым проводилась традиционная сахароснижающая терапия. Следует подчеркнуть, что наряду со снижением риска развития микроангиопатий, у больных, получавших интенсивную сахароснижающую терапию, уменьшается и риск развития макрососудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда – на 16%. Однако мониторирование состояния углеводного обмена по содержанию HbA1c в крови у этих больных в течение 3 лет показало, что различия в компенсации углеводного обмена, наблюдаемые в группе больных, получавших интенсивную и традиционную сахароснижающую терапию, стираются, и в обеих группах больных уровень HbA1c в крови одинаков [13]. Указанное обусловлено снижением функции b–клеток, что было показано как исследованиями UKPDS [14], так и последующими работами [15,16,17]. Эти [14] и данные других исследований [18] позволили с большой вероятностью предположить, что на фоне диетотерапии нарушение секреции инсулина b–клетками островков поджелудочной железы у больных сахарным диабетом тип 2 происходит уже на самых ранних стадиях заболевания и эти нарушения возникают почти за 15 лет до клинической манифестации сахарного диабета. Дополнительным подтверждением таких предположений о прогрессивном снижении функции b–клеток у больных сахарным диабетом тип 2 являются данные исследований UKPDS [19], показывающие, что у больных уже через 3 года с начала применения сахароснижающего препарата в виде монотерапии возникают большие трудности в поддержании компенсации (уровень HbA1c <7%) углеводного обмена в пределах целевых показателей. Так, через 3 года с начала монотерапии (диета, препараты сульфонилмочевины, метформин или инсулин) лишь у 50% наблюдаемых больных удавалось поддерживать необходимую компенсацию сахарного диабета, а спустя 9 лет – лишь у 25% больных, продолжающих находиться на монотерапии, содержание HbA1c в крови продолжало оставаться в пределах допустимых значений, т.е. <7%. Невозможность поддержания компенсации углеводного обмена у наблюдаемых больных на монотерапии было достаточным основанием для дополнительного назначения других пероральных сахароснижающих препаратов и проведения таким больным комбинированного лечения, т.е. одновременного применения секретогенов и бигуанидов (метформин).
Клиническая практика подтвердила возможность сохранения компенсации углеводного обмена в течение длительного времени у больных сахарным диабетом тип 2 при применении метформина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины [20] или метформина с натеглинидом [21,22], на фоне лечения которыми у 45–70% больных уровень HbA1c сохранялся на уровне ниже 7%.
Более того, в других проведенных исследованиях эффективность комбинированной терапии (глибенкламид + метформин) по сравнению с монотерапией этими же препаратами была еще более высокой, и почти у 80% таких больных содержание HbA1c менее 7% в крови сохранялось в течение длительного времени [23].
Более высокая эффективность комбинированной терапии объясняется тем, что сахароснижающее действие секретогенов инсулина и метформина различно. Если препараты сульфонилмочевины и глиниды (производные аминокислот) способствуют повышению содержания инсулина (гиперинсулинемии) в сыворотке крови и преодолению таким образом инсулиновой резистентности, то сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами, в том числе уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов, а также за счет повышения утилизации глюкозы на периферии за счет активирования пострецепторных сигнальных путей действия инсулина и увеличения активности глюкозных транспортеров ГЛЮТ–1, ГЛЮТ–3 и ГЛЮТ–4, способствуя повышению транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и в мышце сердца. Кроме того, под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы слизистой кишечника, приводя к снижению концентрации глюкозы в системе портальной вены. В случае комбинированной сахароснижающей терапии улучшение эффективности лечения является следствием сложения механизмов действия секретогенов и метформина.
Комбинированную терапию можно проводить одновременным применением препаратов глибенкламида и метформина, что вызывает у некоторых больных отрицательную психологическую реакцию. Фармацевтическая компания «Берлин–Хеми» первой разработала комбинированный пероральный сахароснижающий препарат Глибомет, содержащий в одной таблетке 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Исследование по изучению эффективности и безопасности применения Глибомета было проведено в многоцентровом исследовании (кафедра эндокринологии лечебного факультета ММА имени И.М. Сеченова – главный исследователь чл.–корр. РАМН, проф. Г.А. Мельниченко; кафедра эндокринологии ФППО в ММА им И.М. Сеченова – проф. М.И. Балаболкин и ЭНЦ РАМН – проф. М.Б. Анциферов), в котором приняли участие 60 больных (21 мужчина и 39 женщин), страдающих сахарным диабетом тип 2 в возрасте 56,6±7,9 лет и с длительностью заболевания 6,5±4 лет.
Несмотря на ранее проводимую пероральную терапию различными сахароснижающими препаратами, состояние углеводного обмена у обследованных больных было декомпенсированным (гликемия натощак – 9,3±2,4 ммоль/л и уровень HbA1c – 7,9±1,2%). Глибомет назначался в дозе 2–4 таб./сут. (обычно в два приема – утром и вечером, в редких случаях – 3 раза в сутки) в зависимости от состояния углеводного обмена и ранее проводимой терапии с последующим еженедельным титрованием дозы под контролем состояния углеводного обмена. Длительность терапии составляла 12 недель. Под влиянием Глибомета улучшилось общее состояние больных, что сопровождалось статистически достоверным уменьшением к окончанию контролируемого наблюдения гликемии натощак с 9,3±2,4 ммоль/л до 8,4±2,3 ммоль/л (p<0,05), а содержание HbA1c в крови при этом также снизилось с 7,9±1,2 до 7,3±0,8%. К 12–й неделе отмечалось значительное увеличение доли больных, имевших удовлетворительный уровень гликемии натощак, т. е. ниже 7,8 ммоль/л. Следует отметить, что достоверное снижение HbA1c наблюдалось во всех возрастных группах, в т. ч. у больных старше 60 лет (7,8±1,1% исходно; 7,0±0,9% в конце исследования, р<0,001). Кроме того, на фоне приема препарата Глибомет увеличения массы тела не наблюдалось: средний индекс массы тела до начала исследования составлял 30,6±3,8 кг/м2, в конце исследования – 30,3±3,9 кг/м2. Более чем у половины больных (33 человека) наметилась тенденция к снижению массы тела. Все эти факты могут быть связаны со снижением гиперинсулинемии. Более детальные результаты проведенного исследования были представлены в недавно опубликованной работе [24]. Появление нежелательных явлений (диспепсия, неприятные ощущения в эпигастральной области) было отмечено лишь у девяти пациентов. Данные явления носили легкий, преходящий характер и не становились причиной прерывания лечения ни у одного из пациентов. Для предупреждения возможности развития подобных явлений необходимо назначать препараты с минимальных доз, постепенно увеличивая их до терапевтических.
Комбинированная терапия сопровождается улучшением качества жизни больных, хорошо переносится больными, что связано с уменьшением количества одномоментного приема таблетированных препаратов при одновременном улучшении компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.
Представленные данные показывают более высокую эффективность комбинированной пероральной терапии сахароснижающими препаратами по сравнению с монотерапией. С учетом этого следует изменить сложившийся алгоритм лечения сахарного диабета 2 типа. Первым этапом лечения остается применение диетотерапии, дозированной физической нагрузки и изменение образа жизни. В случае отсутствия эффекта необходимо добавлять монотерапию одним из сахароснижающих препаратом, и в таком случае препаратом выбора должен быть метформин. Далее в случае отсутствия должной компенсации диабета (уровень HbA1c в крови >7%) следует переходить к комбинированной терапии. Данные большинства исследований и наш собственный опыт свидетельствуют о более раннем назначении комбинированного лечения, чем это считалось прежде. Что значит «более раннее назначение комбинированной терапии»? Современный алгоритм лечения сахарного диабета 2 типа предполагает, что в том случае если на монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами в течение 3 месяцев не удается достичь компенсации углеводного обмена, то следует переходить к назначению комбинированного лечения, которое позволяет повысить эффективность терапии при снижении дозы каждого из препаратов и тем самым уменьшить до минимума побочные явления каждого из компонентов, входящих в состав «комбинированных сахароснижающих препаратов». Наличие в одной таблетке Глибомета секретогена (глибенкламид) и препарата периферического действия (метформин) одновременно влияет на оба механизма патогенеза сахарного диабета тип 2 (дефект и инсулинорезистентность секреции инсулина), причем каждый из компонентов оказывает потенцирующее действие на эффект второго лекарственного соединения, а фармакокинетические характеристики и параметры сахароснижающего их влияния позволяют назначать Глибомет 2 раза в сутки. Обычно суточная доза Глибомета составляет 1–2 таблетки в день, разделенные, исходя из длительности терапевтического эффекта обоих компонентов, на 2 приема (завтрак и ужин).

Литература
1. Bloomgarden Z.T., Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic // Diabetes care – 2004 – Vol.27 – P.998–1010
2. Gonzalez–Clemente J.M., Galdon G., Mitjavila J. et al., Translation of the recommendations for the diagnosis of diabetes mellitus into daily clinical practice in a primary health care setting // Diabetes Res Clin Pract – 2003 – Vol.62 – P. 123–129
3. Diabetes Control and complications trial research group. The effect of intensive diabetes treatment on the progression of diabetic retinopathy in insulin–dependent diabetes mellitus // Arch Ophthalmol – 1995 – Vol. 113 – P. 36–51
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment of risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 837–853
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effects of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 854–865
6. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication– Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus, Geneva: WHO, 1999
7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care – 2007 – Vol. 30 – Suppl.1, S1–S–103
8. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes // Diabet Med – 1999 – Vol. 16 – P. 716–730
9. American Association of clinical endocrinologist. Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self–management–2002 update // Endocr Pract – 2002 – Vol. 8 – Suppl. 1 – P.40–82
10. Canadian Diabetes Association. Canadian Diabetes Association 2003 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada // Can J Diabetes – 2003 – Vol. 27 – Suppl.2 – P.S1–S152
11. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al., Managementof hyperglycemia in type 2 diabetes^ a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetologia – 2006 – Vol. 49 – P. 1711–1721
12. Stratton I. M., Adler A. L., Neil H. A. et al., Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study// B M J. – 2000. – Vol. 321. – 405–412
13. University of Oxford DTU. UKPDS post study monitoring programme 2005 // Internet:http://www.dru.ox.ac.uk/index.html
14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. UK prospective study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease // Diabetes – 1995 – Vol. 44 – P.1249–1258
15. Levy J., Atkinson A.B., Bell P.M. et al., Beta–cell deterioration determines the onset and rate of progression of secondary dietary failure in type 2 diabetes mellitus: the 10–years follow–up 0f the Belfast diet study // Diabet Med – 1998 – Vol.15 – P.290–296
16. Weyer C., Tataranni P.A., Bogardus C et al., Insulin resistance and insulin secretory dysfunction are independent predictors of worsening of glucose tolerance during each stage of type 2 diabetes development // Diabetes Care – 2001 – Vol.24 – P.89–94
17. Del Prato S., Marchetti P., Targeting insulin resistance and ?–cell dysfunction: the role of thiasolidindiones // Diabetes Technol Ther – 2004 – Vol. 6 – P. 719–731
18. Bagust A., Beale S., Deteriorating beta–cell function in type 2 diabetes: a long–term model // QJM – 2003 – Vol.96 – P. 281–288
19. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V. et al., Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA – 1999 – Vol.281 – P.2005–2012
20. Herman L.S., Schersten B., Melander A., Antihyperglycaemic efficacy, response prediction and dose–responce relations of treatment with metformin and sulphonylurea, alone and in primary combination // Diabetic Med – 1994 – Vol. 11 – P. 953–960
21. Schatz H., Schoppel K., Lehwalder D. et al., Efficacy, tolerability and safety of nateglinide in combination with metformin. Results from a study under general practice conditions // Exp Clin Endocrinol Diabetes – 2003 – Vol. 111 – P. 262–266
22. Weaver J.U., Robertson D., Atkin S.L., Nateglinide alone or with metformin safely improves glycaemia to targer in patients up to an age 84 // Diabetes Obes Metab – 2004 – Vol. 6 – P. 344–352
23. Garber A.J., Larsen J., Schneider S.H. et al., Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacological treatment for type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab – 2002 – Vol.4 – P.201–208
24. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Дорофеева Л.Г., Опыт применения комбинированного препарата Глибомет (глибенкламид+метформин) в практике лечения сахарного диабета типа 2 // Фарматека – 2006 – №3 – С.68–72