Серия долговременных рандомизированных плацебо–контролируемых исследований CARDS [6], TARGET TANGIBLE [10], HPS [7], MIRACLE [18] продемонстрировала эффективность гиполипидемической терапии ингибиторами ГМГ–КоА–редуктазы (статинами) в широкой клинической практике. Терапия статинами позволяет снизить возникновение коронарных событий, общую смертность, особенно у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений каковыми являются пациенты с метаболическим синдромом. Особенностью действия статинов является не только липидонормализующий эффект, но и снижение уровня СРБ, что означает устранение выраженности асептического вялотекущего воспаления в стенке сосуда и тем самым замедление прогрессирования атеросклероза.
Итоги исследований CURVES [8], TARGET TANGIBLE [10], ASCOT–LLA [17] доказали, что аторвастатин в стартовой дозе 10 мг/сут. обладает преимуществами по сравнению с другими статинами в начальных дозах по влиянию на показатели липидного обмена, оказывая значительно большее влияние на уровень триглицеридов и ХС ЛПНП. Кроме того, результаты исследований REVERSAL [12] и PROVE TIMI 22 [13] свидетельствуют о достоверном значимом противовоспалительном эффекте аторвастатина по сравнению с аналогичным эффектом правастатина в результате более выраженного снижения СРБ и тем самым уменьшения прогрессирования атеросклероза.
В апреле 2004 г. были опубликованы российские рекомендации ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», в которых обозначены современные стандарты лечения больных с МС и гиперлипидемией. К сожалению, не только в России, но и во всем мире существует большой разрыв между официальными рекомендациями по лечению и реальной клинической практикой. Если в скандинавских странах статины применяют у 70–90% больных, то в Российской Федерации – в лучшем случае у 30–40%. Можно назвать целый ряд причин плохого лечения статинами в РФ, причем стоимость этих препаратов имеет далеко не самое главное значение. К причинам низкой назначаемости и плохой приверженности к терапии статинами можно причислить большую занятость врачей, концентрирование внимания медицинских работников на самых острых проблемах, недостаток времени на первичную консультацию, недостаточное знание основ клинической липидологии, боязнь побочных эффектов и т.д. Актуальным для российской клинической практики является применение статинов в начальных дозах [3].
В настоящее время в литературе нет убедительных данных, подтверждающих эффективность применения статинов у больных с метаболическим синдромом [5].
Цель исследования. Определить целесообразность применения ингибитора ГМГ–КоА–редуктазы аторвастатина (Аторис, KRKA) у пациентов с метаболическим синдромом.
Материалы и методы
Проведено обследование 40 пациентов, среди которых 77% женщин (n=31), средний возраст 56,24±3,8 лет и 23% мужчин (n=9), средний возраст 52,62±6,2 лет. У всех пациентов отмечалось ожирение по абдоминальному типу различной степени выраженности, сахарный диабет 2–го типа продолжительностью 8,9±2,5 лет, артериальная гипертензия I, II степени средней длительностью 6,5±3,8 лет. Средняя масса тела составила 98,63±12,45 кг, индекс массы тела (ИМТ) 37,2±5,7 кг/м2, соотношение «окружность талии/окружность бедер» (ОТ/ОБ) у мужчин 1,078±0,2, у женщин 0,98±0,08. Ожирение I степени – отмечалось у 40% пациентов (n=16), ожирение II степени – у 45% пациентов (n=18), ожирение III степени у 15% пациентов (n=6). В исследование включались пациенты в соответствии с критериями диагностики метаболического синдрома в реальной клинической практике, сформулированными в 2001 году экспертами Национальной образовательной программы США по холестерину. Критериями исключения участия в исследовании были: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев, заболевания печени с повышением уровня трансаминаз в крови более чем в 2 раза от верхней границы нормы, уровень триглицеридов в крови натощак более 400 мг/дл (4,5 ммоль/л), сахарный диабет в стадии декомпенсации.
После заполнения информированного согласия пациенты методом рандомизации 1:1 были разделены на 2 группы (по 20 человек в каждой). I группа (основная) получали стандартную терапию + аторвастатин (Аторис; KRKA) в дозе 10 мг/сут. в течение 5 месяцев на фоне рекомендаций по соблюдению диеты и повышению физической активности. II группа (контрольная) получали стандартную терапию, рекомендации по соблюдению диеты и повышению физической активности. Все пациенты, включенные в исследование, прошли обучение в учебно–консультативном центре по лечению сахарного диабета 2–го типа. Пациенты обеих групп не различались по стандартной сахароснижающей терапии (глибенкламид + метформин) и антигипертензивной терапии (фозиноприл + индапамид–ретард). Средняя суточная доза (ССД) глибенкламида = 11,34 мг (основная группа), 12,45 мг (контрольная группа). ССД метформина 750 мг (основная группа), 860 мг (контрольная группа). ССД фозиноприла = 15 мг (основная группа), 16,67 мг (контрольная группа). ССД индапамид–ретард = 1,5 мг (основная и контрольные группы). За весь период наблюдения терапия у пациентов обеих групп оставалась неизменной.
В ходе исследования проведено изучение следующих аспектов:
• Определение липидного спектра крови (общий холестерин – ОХ, триглицериды – ТГ, ЛПВП) наборами Diasys на биохимическом программируемом спектрофотометре «Clima 15». ЛПНП определяли расчетным методом по формуле Friedwald. Коэффициент атерогенности рассчитывали по методу, предложенному А.Н. Климовым. Определение липидного спектра проводилось исходно и через 5 месяцев наблюдения.
• Определение уровня общего холестерина экспресс–методом на анализаторе «Accutrend GC» (Roche) через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца от начала наблюдения.
• Определение клинико–биохимических параметров: активности АСТ, АЛТ, КФК, высокочувствительного СРБ (СРБhs) наборами Diasys на биохимическом программируемом спектрофотометре «Clima 15», уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) с помощью йонно–обменной хроматографии на биохимическом анализаторе «Diastat».
• Оценка качества жизни пациентов, получающих стандартную терапию и стандартную терапию + аторвастатин по SF– 36 и 100–мм шкалам.
• Динамика потребности в гипогликемических и антигипертензивных препаратах.
• Оценка уровня риска развития сердечно–сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет по шкале SCORE.
Результаты и обсуждение
По результатам оценивались различия в состоянии функционирования липидтранспортной системы у пациентов основной и контрольной групп. До начала наблюдения пациенты обеих групп не различались по уровню гликированного гемоглобина, СРБhs, типу гиперлипидемии (табл. 1).
С целью оценки динамики уровня общего холестерина у пациентов обеих групп выполнялось измерение уровня общего холестерина с помощью анализатора «Accutrend GC» (Roche) через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца от начала наблюдения. Назначение аторвастатина оказывало положительное влияние на показатели липидного обмена, о чем можно судить по снижению уровня общего холестерина уже через 2 недели после начала приема препарата. Исходно, согласно данным анализатора, уровень общего холестерина в группе аторвастатина был равен 7,52 ммоль/л; в группе контроля – 7,15 ммоль/л (р>0,05). Двухнедельный прием препарата привел к снижению общего холестерина до 5,35 ммоль/л (р<0,05, по сравнению с исходным), в группе наблюдения – до 7,02 ммоль/л (р>0,05, по сравнению с исходным). Через 1 месяц уровень холестерина составил 5,02 ммоль/л в I группе (р<0,05 в сравнении с исходым) и 6,95 ммоль/л – в II группе (р>0,05, в сравнении с исходными данными). Дальнейший прием 10 мг аторвастатина пациентами основной группы существенно усиливал достигнутый терапетический эффект. К 3–му месяцу терапии отмечалось достоверное, по сравнению с исходным, снижение общего холестерина до 4,99 ммоль/л. В группе сравнения к 3–му месяцу наблюдения было получено снижение холестерина только до 6,75 ммоль/л.
Важно отметить, что назначение аторвастатина пациентам с метаболическим синдромом привело к достоверному положительному эффекту на 5–й месяц терапии не только со стороны общего холестерина, но и других фракций липидного спектра (гипотриглицеридемическому эффекту, снижению ХС ЛПНП и коэффициента атерогенности). Аторвастатин уже в стартовой дозе 10 мг в сутки обеспечил значимый противовоспалительный эффект, что проявилось в снижении значений СРБhs у пациентов основной группы. В рамках нашей работы было обнаружено благоприятное воздействие начальной дозы аторвастатина на показатели углеводного обмена, о чем свидетельствует снижение доли гликированного гемоглобина (НbА1c). Этот факт имеет существенное значение для пациентов с метаболическим синдромом, т.к. по эпидемиологическому анализу данных исследования UKPDS снижение НbА1c на 1% сопровождается снижением риска сердечно–сосудистой патологии на 25%, а риска микрососудистых осложнений – на 35% [19]. Снижение гликированного гемоглобина можно объяснить исходя из положения о возможной роли гипертриглицеридемии в развитии инсулинорезистентности, и таким образом можно предполагать, что снижение концентрации триглицеридов в крови на фоне приема аторвастатина сопровождалось снижением инсулинорезистентности и/или улучшением чувствительности к инсулину, что в свою очередь приводило к улучшению показателей углеводного обмена. Об этом факте свидетельствовало снижение гликированного гемоглобина соответственно, поэтому можно судить и о снижении уровня глюкозы, т.к. гликозилирование гемоглобина является необратимым процессом, и его степень прямо пропорциональна концентрации глюкозы, с которой он контактировал на протяжении всего периода своего существования.
В то же время пациенты, получавшие стандартную терапию и рекомендации по модификации образа жизни, к 5–му месяцу наблюдения достигли только достоверно значимого снижения уровня общего холестерина и ЛПНП. Однако достигнутые значения этих показателей в контрольной группе были намного выше целевых уровней ОХ и ХС ЛПНП для пациентов с сахарным диабетом 2–го типа (табл. 2).
В целом по I (основной) группе пациентов, получавших стандартную терапию + аторвастатин 10 мг/сут., не удалось достигнуть рекомендованных целевых уровней ОХ, ХС ЛПНП и ТГ у пациентов с метаболическим синдромом, вследствие чего был проведен индивидуальный анализ этих показателей у пациентов основной группы. По данным индивидуального анализа, достижение необходимых уровней ОХ, ХС ЛПНП и ТГ (рекомендации группы экспертов NCEP ATP III) после 5–месячного периода терапии выявлено у 20%, 25% и 55% пациентов соответственно.
Гиполипидемический эффект аторвастатина, согласно результатам проведенного исследования, обеспечил достоверное снижение ОХ на 32,71%, ХС ЛПНП на 44,05%. Снижение ОХ и ХС ЛПНП сопровождалось достоверным снижением ТГ на 22,5% (табл. 3).
Полученные результаты согласуются с результатами крупных рандомизированных исследований (NASDAC [16], CARDS [6]) с оригинальным аторвастатином в дозе 10 мг, где средний процент снижения уровня ХС ЛПНП составил 35,7 и 40% соответственно. По результатам нашего исследования, процент снижения уровня ТГ у пациентов основной группы составил 22,5%, что также сопоставимо с результатами зарубежных исследований с оригинальным аторвастатином (в исследовании ASSET [9] при лечении аторвастатином в дозе 10 мг в сутки средний процент снижения уровня ТГ составил 22%). Данные литературы об эффекте оригинального аторвастатина на уровень ХС ЛПВП неоднозначны [4].
В то же время у пациентов контрольной группы в результате модификации образа жизни удалось достичь лишь достоверного снижения уровней ОХ и ХС ЛПНП на 10,14% и 13,23% соответственно (табл. 3).
В связи с достоверным снижением ОХ и ХС ЛПНП в обеих группах по окончании проведенного исследования проведена оценка сопоставимости уровня липидов, достигнутого через 5 месяцев наблюдения, и лечения в группах пациентов (табл. 4).
Данные, представленные в таблице 4, свидетельствуют о достоверных различиях по липидным параметрам в группах по окончании лечения и наблюдения. У пациентов, получавших гиполипидемическую терапию, отмечалось наиболее выраженное снижение показателей липидного спектра, что свидетельствует о необходимости включения аторвастатина в стандартную терапию метаболического синдрома.
Для определения индивидуального риска развития сердечно–сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть) на ближайшие 10 лет на основании результатов больших долгосрочных исследований, проведенных в странах Европы, разработана шкала SCORE. По этой шкале низкому риску соответствует величина <4%, умеренному риску – 4–5%, высокому – 5–8% и очень высокому риску – >8%. Оценка риска производится с учетом пола, возраста, статуса курения, наличия ИБС, наследственной отягощенности, систолического АД и общего холестерина [2]. Одним из значимых пунктов нашего исследования явился расчет показателя 10–летнего фатального риска сердечно–сосудистых заболеваний по шкале SCORE. До лечения уровень риска развития сердечно–сосудистых осложнений у пациентов I группы составил 4,4%, у пациентов II группы 3,61% (р>0,05). В результате добавления к терапии аторвастатина (Аторис, KRKA) у пациентов основной группы удалось снизить уровень риска до 1,65% (р<0,05) по сравнению с исходным, в группе контроля уровень риска снизился до 2,95% (р>0,05) в сравнении с исходными данными.
Таким образом, в результате гиполипидемической терапии у пациентов основной группы удалось снизить риск возникновения сердечно–сосудистых осложнений на 2,75%, в то время как у пациентов контрольной группы удалось достичь снижения этого же показателя на 0,66% (р<0,05, при сравнении основной и контрольной групп).
Согласно этому, нам удалось проследить динамику ангинозных приступов и/или дискомфорта за грудиной и в области сердца на 14–й, 30–й, 90–й и 150–й дни от включения пациентов в исследование (табл. 5, рис. 1). У 70% пациентов (n=14) I (основной) группы и 80% пациентов (n=16) II (контрольной) группы диагностирована и подтверждена клинически и инструментально стабильная форма стенокардии напряжения. За весь период отмечено достоверное уменьшение количества ангинозных приступов, начиная с 90–х суток наблюдения у группы пациентов, принимавшей стандартную терапию + аторвастатин (до лечения 1,95±1,76 и после лечения 0,8±0,7 р<0,05), в то время как у пациентов контрольной группы количество ангинозных приступов осталось на прежнем уровне за весь период наблюдения (до наблюдения 2,4±1,8 и после 1,75±1,29 р>0,05).
В проведенном исследовании оценивали качество жизни (КЖ) у пациентов с МС с помощью 100–мм визуально–аналоговой шкалы и опросника SF–36 в динамике до начала терапии и через 5 месяцев.
Данные, представленные в таблице 6, свидетельствуют о том, что на фоне 5–месячной терапии аторвастатином отмечалось достоверное улучшение субъективной оценки пациентами своего самочувствия.
Качество жизни оценивали также с использованием опросника SF–36, включающего в себя физическое и психическое здоровье. Параметры физического здоровья (ФЗ) включали в себя: физическую активность, ролевое физическое функционирование, боль и общее здоровье. Учитывались параметры психического здоровья (ПЗ): жизнеспособность, социальная активность, ролевое эмоциональное функционирование, а также сравнение самочувствия пациентов (СС) (табл. 7).
Исходно у пациентов было выявлено снижение показателей КЖ, при этом достоверных различий между группами получено не было. Повторное анкетирование, проведенное через 5 месяцев терапии, показало, что применение аторвастатина сопоставимо достоверно улучшало самочувствие пациентов (табл. 7). То есть пациенты, получавшие сочетанную со статинами терапию, отмечали улучшение качества жизни по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими только стандартную сахароснижающую и антигипертензивную терапию.
Пациенты обеих групп не различались по стандартной сахароснижающей терапии (глибенкламид + метформин) и антигипертензивной терапии (фозиноприл + индапамид–ретард). За весь период наблюдения терапия у пациентов обеих групп оставалась неизменной. На фоне гиполипидемической терапии отмечалось снижение потребности в сахароснижающих препаратах группы глибенкламида (табл. 8).
Данный факт является вполне оправданным поскольку основным механизмом действия глибенкламида является стимуляция b–клеток поджелудочной железы, из которых происходит последующее усиление выделения эндогенного инсулина. В результате гиполипидемической терапии происходит снижение атерогенных фракций липидного спектра, а следовательно, и снижение инсулинорезистентности [15], и, таким образом, восстановление инсулинзависимого транспорта глюкозы. Таким образом, объяснимо снижение потребности в стимуляции высвобождения инсулина с помощью глибенкламида и таким образом уменьшение потребности в последнем.
Проблема минимизации побочных эффектов при лечении любым лекарством стоит достаточно остро. Однако для препаратов, применяющихся с целью снижения риска неблагоприятных исходов какого–либо заболевания в больших популяциях, эта проблема особенно актуальна [1].
В проведенном исследовании безопасность терапии препаратом Аторис «KRKA» оценивалась с помощью контроля биохимических параметров: АСТ, АЛТ, КФК (табл. 9; рис. 2).
По результатам исследования лечение аторвастатином переносилось хорошо, ни у одного пациента не было зарегистрировано побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Изменения активности ферментов, потребовавшего отмены препарата, не отмечалось.
Выводы
1. Включение ингибитора ГМГ–КоА–редуктазы аторвастатина в дозе 10 мг в стандартную терапию пациентов с метаболическим синдромом снижает высокий атерогенный потенциал сыворотки крови и способствует нормализации показателей углеводного обмена, а также снижению С–реактивного белка.
2. Стабильная коррекция дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом повышает качество жизни и уменьшает риск серьезных сердечно–сосудистых осложнений.
3. Лечение пациентов с метаболическим синдромом с включением аторвастатина (Аторис) в стартовой дозе является безопасным и позволяет снизить потребность в гипогликемических препаратах группы глибенкламида.

Литература
1. Информационно–образовательный Интернет–сайт Центра атеросклероза: www. athero.ru
2. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов. J Hypertens 2003; 21:1011–53. Интернет–сайт: www. esholine. Org
3. Сусеков А.В. Комментарии к Российским рекомендациям ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» Consilium medicum. – 2004. – Т.6. – №11
4. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И., Рожкова Т.А., Погорелова О.А., Балахонова Т.В., Масенко В.П., Кухарчук В.В. Рандомизированное исследование «ФАРВАТЕР»: эффект аторвастатина 10 и 20 мг/сут на уровень липидов, С–реактивного белка и фибриногена у больных с ИБС и дислипидемией. // РМЖ. – 2006. – Т.14. – №10. – с.794
5. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. – М.: Реафарм, 2004
6. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo–controlled trial. Lancet 2004; 364:685–96
7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high–risk individuals: a randomised placebo–controlled trial. Lancet, 2002, 360: 7–22
8. Jones P., Kafonek S., Laurora I., Hunnghake D., Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J. Cardiol. 1998; 81(5):582–7
9. Karalis D.G., Ross A.M., Vacari R.M. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in patients with dislipidemia with and without coronary heart disease. Am. J. Cardiol. 2002; 89(6): 667–71
10. Marz W, Wollschlager H, Klein G. et al. Safety of low–density lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart disease population (the TARGET TANGIBLE Trial). Am. J. Cardiol., 1999, 84: 7 – 13
11. Nesto R. Beyond low– density lipoprpotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. W. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5(6): 379–87. New Zealand
12. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Sipahi I, Crowe T, Kapadia S, Nissen SE, Effect of atorvastatin (80mg/day) versus pravastatin (40mg/day) on arterial remodeling at coronary branch points (from the REVERSAL study). Am J Cardiol. 2005 Dec; 96(12):1636–9. United States
13. Nissen E., Tuzcu E.M., P Schoenhagen, et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid–Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1071–1080
14. Purnell J, Brunzell J The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome. Curr Opin Lipidol. 1997; 8(1): 17–22
15. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J et al. Cholesterol Lowering With Simvastatin Improves Prognosis of Diabetic Patients With Coronary Heart Disease: A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20:614–20
16. Schrott H, Fereshetian AG, Knopp RH et al. A Multicenter, Placebo–Controlled, Dose–Ranging Study of Atorvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998; 3(2): 119–124
17. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al «Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomised controlled trial» The Lancet, 2003
18. Shwartz GG, et al. Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACLE) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non–Q–wave acute myocardial infarction.//Am J Cardiol 1998; 81: 578–81
19. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–853