Сущность патогенеза любого вида остеопороза состоит в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования.
Это вызывает изменения как количества костной ткани, так и качества костной ткани. Давно известно, что костная масса или минеральная плотность костной ткани (МПКТ) – хороший предиктор риска переломов костей.
Но если раньше считали, что МПКТ на 60% и даже 90% предопределяет возможность риска перелома, то сегодня эти позиции несколько пересмотрены, и акцент делается на качестве кости, в понятие которого входит состояние микроархитектоники костной ткани, органического матрикса, костного обмена и наличие микроповреждений. И количество, и качество кости влияют на ее прочность. Снижение прочности кости ведет к высокому риску переломов (рис. 1).
Основная предпосылка концепции качества кости: некоторые ан- тирезорбтивные препараты могут уменьшать риск перелома костей благодаря своему первичному воздействию на качество, то есть на ми- кроархитектонику кости в большей степени, чем на количество костной ткани – МПКТ.
Исследования с позиции доказательной медицины показали, что нет линейной зависимости между приростом МПКТ и возможностью снижения частоты переломов. Например, фториды, которые наиболее существенно повышают МПКТ, не дают достоверного снижения частоты переломов.
Бисфосфонаты – препараты, которые умеренно, но достоверно повышают МПКТ, значительно снижают риск возникновения новых переломов. Существуют группы препаратов, которые мало повышают минеральную плотность костной ткани, но достоверно снижают частоту новых переломов костей (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов – СМЭР, кальцитонин). В таблице 1 представлены основные исследования, часть из которых выявила так называемый парадокс между снижением частоты переломов и низким приростом МПКТ. Как известно, фториды, паратгормон и стронция ранелат относятся к стимуляторам костеобразования, а СМЭР, кальцитонины и бисфосфонаты (алендронат и резедронат) – к антирезорбтивным препаратам.
Анализ этих исследований и дал толчок к изменению дефиниций и пристальному вниманию к качеству кости. В ходе ряда известных исследований, с помощью различных математических моделей, был проанализирован вклад минеральной плотности костной ткани в сни- жение риска переломов. Так, при анализе FIT–исследования уста- новлено, что за счет увеличения МПКТ позвоночника снижается риск переломов позвонков только на 16,4%. Остальной вклад – за счетулучшения качества и прочности кости. MORE–исследование: уве- личение МПКТ шейки бедра снижает риск переломов позвонков только на 4%.
Антирезорбтивные агенты, которые приводят к большому увеличению минеральной плотности костной ткани, не обязательно могут быть настолько же эффективны в уменьшении действия переломов костей по сравнению с теми, кто не производит большого прироста МПКТ.
Что отражает МПКТ? Безусловно, это очень важный показатель состояния костной ткани. Губчатая кость метаболически гораздо более активная, чем кортикальная кость. Отношение ремоделирующих поверхностей к костной массе в губчатой кости в 10 раз превышает это же отношение к кортикальной кости.
В остеопоротических телах позвонков доля кортикальной кости в 2 раза больше за счет преимущественной потери губчатой кости, чем в нормальных позвонках. Минеральная плотность костной ткани подвергается более значительным изменениям в кортикальной кости, то есть небольшие изменения МПКТ губчатой кости не приводят к значительным изменениям минеральной плотности костной ткани, но значительно усиливают прочность кости.
Пример такого расчета: 5% повышение массы губчатой кости увеличивает минеральную плотность только на 1,8% объема. А 5% увеличение губчатой кости может улучшить прочность кости на 10–35%, то есть увеличение прочности кости происходит не за счет повышения МПКТ.
Костный матрикс и его минерализация. Костная прочность определяется не только объемом костной ткани, его архитектоникой, но также средним значением степени минерализации костного матрикса (СМКМ). В каждой костной структурной единице (остеоне или трабекулярном пакете) процесс минерализации состоит из первичного отложения минералов по фронту кальцификации, в дальнейшем происходит очень медленное, но прогрессивное увеличение отложения минералов, называемое вторичной минерализацией.
P.J. Meunier (2000) предложил следующую гипотезу: снижение частоты активации новых клеточных или моделирующих единиц, пролонгирующих вторичную минерализацию, увеличивает процент костных структурных единиц с максимальной вторичной минерализацией.
И с помощью этого механизма повышается степень минерализации костного матрикса. Высокая частота активаций, как, например, было доказано при первичном гиперпаратиреозе, значительно снижает степень минерализации костного матрикса.
P.J. Meunier и соавт. (2000) было проведено исследование, в котором СМКМ измеряли посредством количественной микрорентгенографии образцов костных биопсий у 53 женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших 2 и 3 года алендронат или плацебо.
Через 2 и 3 года применения алендроната степень минерализации костного матрикса увеличилась соответственно на 9,3% и 11,6% по сравнению с плацебо (p<0,05) в кортикальной кости. В губчатой прирост СМКМ составил соответственно 7,3% и 11,4% (p<0,01). Разница между группами в СМКМ была сходна с отличиями в МПКТ тел поясничных позвонков (соответственно 8,7 и 9,6% за 3 года). Эти данные позволили предположить, что прирост степени минерализации костного матрикса в значительной степени зависит от прироста минеральной плотности костной ткани – в данном случае на фоне терапии алендронатом.
Микроархитектоника костной ткани. На рисунке 2, который в своих лекциях приводит профессор D.W. Dempster, наглядно представлена роль нормальной архитектоники губчатой кости в ее прочности.
В центре рисунка нормальная трабекулярная структура – достаточная толщина и плотность вертикальных и поперечных трабекул, комбинация которых обусловливает резистентность к стандартной нагрузке. На правой и левой части рисунка рассматриваются ситуации, когда при равной потере МПКТ, наблюдается различное снижение прочности. В одном случае уменьшилась толщина вертикальных трабекул при сохранении горизонтальных трабекул.
В этой ситуации при 10% снижении плотности костной ткани отмечается 20–процентное уменьшение прочности кости, что умеренно снижает устойчивость к нагрузке. Другой сценарий развития событий – при сохранности вертикальных трабекул исчезли горизонтальные трабекулы (правая часть рис. 2). 10% снижение минеральной плотности костной ткани из–за рассасывания и перфорации поперечных трабекул дает 70% уменьшение прочности кости, т.е. есть может выдерживает значительно меньшую нагрузку. Это очень важный ключевой момент в понимании важности нарушения микроархитектоники костной ткани. На рисунке 3 представлено математическое подтверждение этой гипотезы соответственно теореме Euler.
Следующая составляющая прочности кости – это функция костного ремоделирования. Функция костного ремоделирования, с одной стороны – это поддержание механической прочности кости посредством постепенного замещения старой, утомленной или, как говорят, «усталостной» кости новой, механически более прочной. И второе – это поддержание минерального гомеостаза путем пополнения запасов кальция в кости.
В кортикальных структурах костный обмен постоянен – 2–3% в год и более медленен, чем в губчатой кости. В трабекулярной костной ткани костный обмен намного выше, чем требуется для поддержания только механических свойств кости. Предполагается, что именно высокий костный обмен губчатой кости наряду с поддержанием механической прочности костной ткани играет большую роль в минеральном гомеостазе. Итак, высокая скорость костной резорбции связана с уве- личением риска переломов.
Эта гипотеза подтверждена двумя обширными исследованиями. EPIDOS–исследование включало 7500 женщин, которых наблюдали в среднем 22 месяца (P. Garnero et al. 1996). Оказалось, что отно- сительный риск переломов (OR) тел позвонков у женщин с низкой ми- неральной плотностью костной ткани – 2,7 (при сравнении с теми, кто имеет нормальную МПКТ). У пациентов с нормальной МПКТ и высоким уровнем костной резорбции OR = 2,2. У пациентов с низкой МПКТ и одновременно высокой скоростью костной резорбции OR возрастает в 2 раза [4,8].
Роттердамское исследование (Rotterdam study) включало 8 000 мужчин и женщин, 30 месяцев наблюдения (PLA van Daele et al.,1996). Выяснена достоверная связь между повышением уровня маркеров костной резорбции костной ткани и частотой переломов кости у женщин при стандартизации показателей минеральной плотности бедренной кости.
Исследование PROOF. Результаты этого исследования, с одной стороны, решили вопрос о достоверности снижения частоты переломов тел позвонков при терапии Миакальциком, а с другой стороны – был поставлен ряд вопросов. Главный из них – существует ли другой механизм действия, нежели увеличение МПКТ, благодаря которому кальцитонин может уменьшать риск развития переломов.
Гипотеза: кальцитонин, действуя на качество кости, может проявлять активность даже без существенного увеличения минерально плотности костной ткани. Для решения поставленной задачи и был проведено следующее исследование по оценке эффективности терапии остеопороза назальным Миакальциком – QUEST. QUEST – иссле- дование по оценке качества кости в результате лечения кальцитонином лосося (Миакальциком) в течение 2 лет с участием 91 женщины с установленным остеопорозом и наличием предшествующих ком- прессионных переломов тел позвонков.
Почему подавление костного обмена при антирезорбтивной терапии может увеличить прочность кости?
1, Снижение частоты активации может увеличить размер ремо- делирующих поверхностей, что приводит к некоторому увеличению массы кости. Это увеличение массы кости значимо для стабилизации механической прочности, но эти взаимоотношения не прямо пропорциональны. Снижение скорости ремоделирования уменьшает число мест резорбции, которые активны в один и тот же момент времени в трабекулярной сети, в которой уже есть готовность к потере костной массы. Резорбтивная фаза ремоделирующего цикла может критически ослабить прочность трабекулы до степени перфорации без существенного уменьшения массы кости. При высокой скорости костного метаболизма, ускоренной костной резорбции вероятность одновременного возникновения костной резорбции в разных местах одной и той же трабекулы достаточно высока и делает эту трабекулу уязвимой для перфорации при стандартных нагрузках.
На рисунке 4 схематически представлена эта концепция на примере тонкостенного стержня. Резорбция в одном месте может ослабить прочность трабекулы без существенного уменьшения массы кости. Если одновременно в нескольких местах будет происходить эта резорбция, то тоже без существенного уменьшения массы кости. Конечно, она уменьшится, но не в той степени, в которой пострадает ее прочность.
2. В экспериментальных исследованиях было доказано, высокая скорость костного обмена сопровождается более коротким периодом костного формирования в каждом ремоделирующем цикле, а также более низким, чем средние возрастные значения матриксом с уменьшением его минерализационной плотности.
Это недавно было продемонстрировано посредством микрорадиогра- фии костных биопсий от бабуинов после овариоэктомии, часть из ко- торых не лечили, а другой половине назначали алендронат. Степень минерализации уменьшалась у нелеченных животных, и частично вос- станавливалась у получавших алендпронат.
3. Антирезорбтивная терапия может подавлять костный обмен путем удлинения жизни остеоцита. В исследованиях Plotkin et al.
(1999) было показано, что и бисфосфонаты, и кальцитонин подавляют апоптоз (программируемую смерть клетки) остеоцитов. В настоящее время есть доказательства, что остеоцитная сеть играет ключевую роль в поддержании скелетной целостности и что именно остеоциты служат механосенсорами, которые регулируют моделирующую и ремоделирующую активность. Деструкция остеоцитарной сети может увеличивать хрупкость кости. И, наоборот, сохраняя жизнеспособность этой сети путем подавления апоптоза остеоцитов, можно уменьшить ломкость костей.
Возвратимся к QUEST–исследованию, которое поставило целью оценить качество кости на фоне терапии кальцитонином. Какими ме- тодами в настоящее время можно оценить качество кости? В таблице 2 обозначены основные методы оценки состояния костной ткани До сегодняшнего дня «золотым стандартом» была биопсия костной ткани с гистоморфометрическим исследованием, с помощью которого измеряется костный объем, ширина костных трабекул, количество трабекул, площадь и количество резорбтивных поверхностей и др.
Оценка образцов осуществляется на основе плоскостных параметров (2–D – двухмерное изображение). С помощью биопсии и применения микрокомпьютерной томографии этих срезов можно получить объем- ные параметры, которые дают большую информацию о качестве кости. Магнитно–резонансная томография (МРТ). На сегодняшний день возможности высокоразрешающей магнитно–резонансной томографии в ряде случаев настолько высоки, что они могут измерять часть тех параметров, которые исследовались с помошью костной биопсии. В QUEST–исследовании наряду с биопсией костной ткани применяли МРТ. МПКТ позвоночника, бедра, костей предплечья измерялась методом DEXA. Количество и качество кости могут измеряться еще двумя методиками, которые также применялись в этом исследовании. Это ультразвуковое исследование костных тканей периферического скелета, которое обладает способностью косвенно оценить плотность кости и косвенно оценить качественные характеристики, и периферическая компьютерная томография, которая также может оценить элементы геометрии кости, качественные и количественные характеристики. Исследовались и показатели костного обмена.
Какие преимущества имеет МРТ по сравнению с костной биопсией? Это неинвазивный метод с хорошей воспроизводимостью результатов. Можно в динамике производить оценку одних и тех же участков скелета, в том числе и тех отделов костной системы, которые подвергались механической нагрузке, т.е. наиболее подверженные переломам. Важным преимуществом МРТ является отсутствие осложнений, которые могут быть связаны с инвазивностью метода, как, например, при костной биопсии.
На рисунке 5 приведен пример трехмерной визуализации при МРТ высокого разрешения, которая измеряет и костный объем, и тра- бекулярный объем, и их соотношение. Справа – костная ткань молодого мужчины 35 лет, слева – мужчины 69 лет. Видно, что структура кости пожилого мужчины более разрежена, чем у молодого. Отношение костного объема к общему объему в два раза выше у молодого мужчины.
В исследовании QUEST было проведено МPТ–сканирование высокого разрешения лучевой и пяточной костей и МРТ бедренной кости, которая исследовалась в Т2–взвешенном режиме, до назначения Миакальцика, через 12 и 24 месяца. С МРТ высокого разрешения измеряли костный объем ткани, количество трабекул, резорбционные пространства и толщину трабекул, т.е. те же параметры, которые измеряются с помощью костной биопсии. На рисунке 6 показано изображение лучевой и локтевой костей. Справа – МРТ женщины 35 лет, слева – МРТ женщины 76 лет при наличии остеопоротических переломов. Субъективно видна значительная разница, которая подтверждена измерением показателей с помощью световой микроскопии (рис. 7 и 8).
Исследование МРТ проксимальных отделов бедренной кости проводилось методом измерения времени релаксации на Т2–взве- шенных изображениях, выделяя шейку бедра, треугольник Варда, верхнюю вертельную область и нижнюю вертельную область (рис. 9).
Основная характеристика– это время релаксации Т2, которое одно- временно дает характеристику плотности и микроархитектоники костной ткани, т.е. очень важный для бедра интегральный показатель. Время релаксации зависит от трабекулярной плотности костной ткани, от наличия микроповреждений, эрозий, перфораций, количества трабекул, их толщины и от расстояния между ними, а также от ориентации трабе- кул. То есть уменьшение времени релаксации Т2 отражает увеличение плотность кости и улучшение миркоархитектоники.
Костная биопсия является золотым стандартом, с одной стороны, качества кости, с другой стороны – нарушения минерализации.
Она также исследуется и для динамических наблюдений. В исследо- вании QUEST костная биопсия проводилась до начала лечения Миа- кальциком и через 24 месяца. Эта методика показана на рисунке 10. Преимущества и недостатки костной биопсии указаны в таблице 3. С точки зрения полученных результатов все–таки крыло подвздошной кости – это участок скелета, не испытывающий механической нагрузки с низким риском возникновения перелома. Результаты QUEST при изучении биопсийных образцов указывают, что при длительном применении Миакальцика нет нарушений минерализации и отрицательной динамики со стороны показателей, измеренных этим методом. На сегодняшний день авторы QUEST делают вывод (данная точка зрения может оспариваться другими исследованиями), что биопсия при возможном расширении практики применения МРТ более показана для выявления дефекта минерализации и для подтверждения отсутствия развития аномальной грубо волокнистой костной ткани. Может быть, в будущем следует более ограниченно использовать костную биопсию с последующим гистоморфометрическим исследованием образцов для оценки микроархитектоники кости.
Результаты QUEST: QUEST – двухлетнее двойное слепое ран- домизированное плацебо–контролируемое исследование эффектив- ности применения назального кальцитонина лосося – Миакальцика по 200 ЕД ежедневно против плацебо. Все пациентки дополнительно по- лучали 500 мг кальция ежедневно. Включена в исследование 91 жен- щина в постменопаузе (не менее 5 лет) с 1–5 переломами тел по- звонков. Исследование завершили 78% женщин (71,7%– Миакальцик,84,4% – плацебо).
Лечение Миакальциком в дозе 200 ЕД привело к улучшению качества кости, что выражалось в положительной динамике при сравнении с плацебо следующих показателей:
– отношение костного объема к общему объему достоверно уве- личилось на 2–10% в регионах 3 и 4 лучевой кости (рис. 11);
– количество трабекул достоверно увеличилось на 1–9% в регионах 1,3 и 4;
– толщина трабекул увеличилась на 0,1–1,5% в регионах 1–4
(рис. 12);
– резорбтивные полости в трабекулах уменьшились на 3–14%,
что было статистически достоверно для регионов 3 и 4 (рис. 13);
– наблюдалось уменьшение времени релаксации на 2,6–7,4% в
проксимальных отделах бедренной кости, статистически достоверно для
нижней вертельной области (рис. 14).
Лечение Миакальциком по результатам QUEST привело к:
– снижению костной резорбции на 26% (p<0,05), измеренной
по уровню СТх при неизмененном показателе костеобразования
(КЩФ);
– МПКТ увеличилась на 0,8% в поясничных позвонках;
– гистоморфометрия подтвердила безопасность лечения Миа- кальциком: отсутствие признаков нарушения минерализации или поя- вления очагов грубоволокнистой, дефектной костной ткани.
Таким образом, два исследования по Миакальцику PROOF и QUEST доказали, что кальцитонин лосося уменьшает риск возникновения переломов тел позвонков, улучшает качество кости (измеренное с помощью МРТ) в большей степени, чем увеличивает МПКТ. Также получены свидетельства о его безопасности, хорошей переносимости при длительном применении.
На сегодняшний день благодаря большим клиническим исследованиям (в том числе и по Миакальцику), исследованию QUEST получены новые данные о том, что можно оценивать качество кости и таким образом давать объективную оценку новым или старым препаратам для лечения остеопороза.