Интерес к метаболическому синдрому в последние годы резко возрос со стороны различных специалистов, что обусловлено открытиями тонких молекулярных механизмов взаимодействия инсулина и других факторов в различных тканях-мишенях. G.M. Reaven [5] связывает развитие клинических признаков этого сложного синдрома с инсулинорезистентностью, поэтому многими предлагается название заболевания - ”синдром инсулинорезистентности”. Действительно, многочисленными исследованиями [1, 2, 4] доказано наличие гиперинсулинемии, как компенсаторного состояния организма в ответ на инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность – это нарушенная чувствительность периферических тканей (печень, мышцы, жировая ткань и др.) к инсулину. Инсулинорезистентность – наследуемое состояние. Генетическая предрасположенность к инсулинорезистентности связана с мутацией генов:
• инсулинрецепторного субстрата I (инсулинрецепторная тирозинкиназа),
• гликоген-синтетазы,
• глюкозных транспортеров II или IV,
• гексокиназы II,
• белка, связывающего СЖК (FABP-II).
В то же время выдвигается гипотеза, согласно которой инсулинорезистентность является не причиной развития этого синдрома, а еще одним его компонентом [4]. К такому заключению автор пришел на основании изучения распространенности компонентов метаболического синдрома в разных этнических группах (черное, белое население США и американцы мексиканского происхождения). Анализ полученных данных позволил предположить наличие иного генетического фактора в этиологии метаболического синдрома. Такой гипотетический фактор был назван “фактором Z”, который, взаимодействуя с инсулинчувствительными тканями, эндотелием, регулирующей системой артериального давления и обменом липидов и липопротеинов, вызывает, соответственно, резистентность к инсулину, атеросклероз, артериальную гипертензию, дислипидемию.
Рабочая группа ВОЗ составляющими компонентами метаболического синдрома признала следующий симптомокомплекс (1998): висцеральное (абдоминальное) ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения гемостаза, гиперурикемия, микроальбуминемия.
Клиническим признаком инсулинорезистентности принято считать абдоминальный тип ожирения, при котором отношение объема талии к объему бедер превышает 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин.
Выработанного терапевтического подхода к лечению метаболического синдрома до настоящего времени нет. Как правило, центральное место в лечебных мероприятиях занимает антидиабетическая терапия. В борьбе с инсулинорезистентностью в клинической практике широко применяется метформин в индивидуально подобранной дозировке. При недостаточной эффективности метформина применяют его комбинацию с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами a-гликозидазы или секретогенами несульфонилмочевинной природы. В комплексной терапии рекомендуют гиполипидемические и антигипертензивные препараты, наряду с диетотерапией. Однако известен факт тесной зависимости инсулинорезистентности от степени ожирения. По мнению Amos et al. [3], инсулинорезистентность ассоциирована, скорее, с ожирением, чем с сахарным диабетом. Поэтому настоятельным требованием является снижение веса у больных с метаболическим синдромом. Снижение массы тела всего на 5% от исходного веса приводит к улучшению гликемического контроля, снижению АД, улучшению липидного профиля, снижению риска преждевременной смерти на 20%.
Учитывая наличие инсулинорезистентности и, как следствие, гиперинсулинемии – антилиполитического фактора, при метаболическом синдроме естественно предположить о трудности снижения веса у данной категории больных. Наличие артериальной гипертензии у этих больных является препятствием для назначения аноректиков, угнетающих аппетит путем ингибирования обратного нейронального захвата катехоламинов из межсинаптической щели.
В ряду препаратов, способствующих снижению веса, особое место принадлежит орлистату (Ксеникалу) – препарату, не имеющему системного влияния, действующему ингибирующе на желудочно-кишечную липазу. Ксеникал обладает высокой липофильностью и хорошо растворяется в жирах. Благодаря этому, попадая в организм с пищей, содержащей жиры, Ксеникал смешивается с каплями жира в желудке, блокирует активный центр молекулы липазы, не позволяя ферменту раcщеплять жиры (триглицериды). Нераcщепленные триглицериды не могут проникнуть в кровь и выводятся с калом.
Подавление активности желудочно-кишечных липаз уменьшает всасывание жиров, что создает дефицит энергии и способствует снижению массы тела. Одновременно уменьшается количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишки, что уменьшает растворимость и последующее всасывание холестерина, способствуя снижению гиперхолестеринемии. В плацебоконтролируемом исследовании длительностью 52 недели у больных сахарным диабетом и висцеральным ожирением (метаболический синдром) при применении Ксеникала в дозе 120 мг 3 раза в день наблюдалось снижение массы тела на 6,2% от исходной (рис. 1), при 4,3% в группе плацебо (p<0,001). Применение Ксеникала у больных метаболическим синдромом способствует компенсации углеводного обмена (к концу 1 года лечения хорошая компенсация СД была достигнута у 67% больных, по сравнению с 31% на диете). Подобная тенденция наблюдалась и к концу 2 года лечения (рис. 2). При этом суточная потребность в пероральных сахароснижающих препаратах у больных, получавших Ксеникал, снизилась на 23%, по сравнению с 9% у больных на диете (рис. 3). Лечение Ксеникалом сопровождалось снижением уровня инсулина на 18% (8,7% на диете). В случаях метаболического синдрома с нарушенной толерантностью к углеводам двухлетняя терапия Ксеникалом снижала риск НТГ и сахарного диабета 2 типа (рис.4). Изучение липидного профиля свидетельствовало о достоверно значимом снижении уровня холестерина, липопротеина по сравнению с плацебо (табл. 1). После 1 года терапии Ксеникалом диастолическое артериальное давление снизилось на 10,6 мм. рт. ст. (3,6 мм. рт. ст. в группе плацебо). Окружность талии (ОТ) после двух лет терапии уменьшилась на 5,8 см (в группе, получающей плацебо – 2,9 см).
Рис. 1. Ксеникал вызывает снижение массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением *
Рис. 2. Положительное влияние Ксеникала на углеводный обмен при диабете 2 типа*
Рис. 3. Положительное влияние Ксеникала на углеводный обмен при диабете 2 типа*
Рис. 4. Двухлетняя терапия Ксеникалом снижает риск НТГ и сахарного диабета (СД) 2 типа **
*- P.Hollander, S.Elbein, I.Hirsch, et al./ Роль орлистата в терапии ожирения у пациентов с СД 2 типа: одногодичное рандомизированное дважды слепое исследование. Diabetes care. 1998; 21; 8: 1288-94. Deabetes care. 1998; 21; 8: 1288-1294.
**- Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, et al. Эффект снижения веса после терапии орлистатом на толерантность к глюкозе и прогрессирование СД 2 типа у пациентов с ожирением. Arch Intern Med 2000; 160: 1321-6
Таким образом, Ксеникал является эффективным препаратом для лечения больных метаболическим синдромом, а снижение гиперинсулинемии свидетельствует о патогенетически оправданном подходе к лечению инсулинорезистентности. Данные анкетирования больных на 52-й и 104-й неделях лечения свидетельствовали, что получавшие Ксеникал больные были:
• более удовлетворены лечением
• более удовлетворены динамикой своего состояния
• менее обеспокоены фактом избыточного веса.
У 31% больных, принимавших Ксеникал, наблюдалось избыточное выделение жиров, а учащение дефекации отмечалось в 20,4% случаев. Однако лишь 0,3% пациентов прекратили лечение по этой причине. Маслянистые выделения из прямой кишки отмечены у 17,5% больных при 1,2% в группе плацебо. Следует отметить, что эти побочные эффекты являлись следствием неумеренного потребления жиров и, безусловно, свидетельствуют о высокой эффективности препарата. Ксеникал необходимо применять с умеренно гипокалорийной диетой, содержащей 30% калоража в виде жиров. В этом случае дискомфорта со стороны кишечника, как правило, не наблюдается.
Орлистат –
Ксеникал (торговое название)
(F. Hoffmann-La Roche Ltd)
1. Балаболкин М.И. Диабетология, 2000; М., 290–6.
2. Баранов В.Г. Патогенез и основные принципы лечения диабета. “Вестн. АМН СССР, 1980; 7: 10–8.
3. Amos et al. Diabetic Med., 1997; 132–6.
4. Lebovitz H.E. Syndrome X: fact or fiction. New aspects in diabetes /Eds. P. J. Lefebvre, E. Standl. Berlin-N.Y.: Walter de Gruyter, 1992; 23–33.
5. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 38: 1595–607. Lebovitz H.E. Syndrome X: fact or fiction. New aspects in diabetes /Eds. P. J. Lefebvre, E. Standl. Berlin-N.Y.: Walter de Gruyter, 1992; 23–33. Lebovitz H.E. Syndrome X: fact or fiction. New aspects in diabetes /Eds. P. J. Lefebvre, E. Standl. Berlin-N.Y.: Walter de Gruyter, 1992; 23–3.
