У больных СД в 2–3 раза чаще развивается инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, в 10 раз чаще встречается слепота, в 20 раз – гангрена и ампутация нижних конечностей.
В настоящее время ключевыми звеньями патогенеза СД 2 типа считают инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина, повышение продукции глюкозы печенью, а также наследственную предрасположенность и особенности образа жизни и питания, ведущие к ожирению.
Роль наследственности в развитии СД 2 типа не вызывает сомнения. Многолетние исследования показали, что у монозиготных близнецов конкордантность для СД 2 типа приближается к 100%. Гиподинамия и избыточное питание приводят к развитию ожирения, усугубляя тем самым генетически детерминированную ИР и способствуя реализации генетических дефектов, которые непосредственно ответственны за развитие СД 2 типа.
Инсулинорезистентность, обычно имеющая место при СД 2 типа, представляет собой состояние, характеризующееся недостаточным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови. В настоящее время ИР в большей степени связывают с нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, в частности, со значительным снижением мембранной концентрации специфических транспортеров глюкозы (ГЛЮТ–4, ГЛЮТ–2, ГЛЮТ–1).
Одними из важнейших последствий ИР являются дислипопротеинемия, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия и гипергликемия, которые в настоящее время рассматриваются как главные факторы риска развития атеросклероза.
Нарушение секреции инсулина у больных СД 2 типа обычно выявляется уже к моменту манифестации заболевания. Так, у больных снижена первая фаза секреции инсулина при внутривенной нагрузке глюкозой, отсрочен секреторный ответ на прием смешанной пищи, повышена концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма, нарушена ритмика колебаний секреции инсулина. Возможно, что на раннем этапе нарушения толерантности к глюкозе ведущая роль в изменении секреции инсулина принадлежит повышению концентрации свободных жирных кислот (СЖК) (феномен липотоксичности). В дальнейшем усугубление нарушения секреции инсулина и развитие с течением времени его относительного дефицита происходит под воздействием гипергликемии (феномен глюкозотоксичности). К тому же компенсаторные возможности b–клеток у лиц с ИР нередко ограничены в связи с генетическим дефектом глюкокиназы и/или транспортера глюкозы ГЛЮТ–2, ответственных за секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. Следовательно, достижение и поддержание нормогликемии будет не только замедлять темпы развития поздних осложнений СД 2 типа, но и в некоторой степени препятствовать нарушению секреции инсулина.
Хроническая повышенная продукция глюкозы печенью является ранним звеном в патогенезе СД 2 типа, приводящим, в частности, к гипергликемии натощак. Избыточный приток свободных жирных кислот (СЖК) в печень при липолизе висцерального жира стимулирует ГНГ за счет увеличения продукции ацетил–СоА, подавления активности гликогенсинтазы, а также избыточного образования лактата. Кроме того, избыток СЖК ингибирует захват и интернализацию инсулина гепатоцитами, что усугубляет ИР гепатоцитов со всеми вытекающими последствиями [1].
Постоянно идет поиск новых и эффективных возможностей воздействия на указанные патологические механизмы. В последние годы значительный прорыв был достигнут благодаря раскрытию роли гипергликемии в развитии окислительного стресса и пониманию последовательности звеньев свободнорадикального окисления, а также инсулинорезистентности как фактора, запускающего целый каскад патологических реакций.
Современной тенденцией является включение в комплексную терапию сахарного диабета не только гипогликемизирующих средств, но и препаратов, оказывающих влияние на уменьшение окислительного стресса и инсулинорезистентности, улучшение реологических свойств крови, снижение гипоксии.
В этой связи препарат Актовегин, представляемый в нашей стране фармацевтической компанией «Никомед» (Австрия), надежно занял свою «нишу». Накоплен большой клинический опыт, подтверждающий его хорошую переносимость и безопасность при применении у различных групп пациентов. Широкое применение препарат нашел в неврологии, педиатрии, кардиологии, а также эндокринологии.
Актовегин представляет собой депротеинизированный гемодериват, получаемый из крови телят путем ультрафильтрации; помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, содержит 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Молекулярный вес органических соединений составляет менее 5000 дальтон. Биологически активные вещества, входящие в состав Актовегина, представлены в таблице 1.
Важным представляется также факт наличия в составе Актовегина большинства основных макроэлементов, среди которых магний, натрий, кальций, фосфор и эссенциальные, нейроактивные микроэлементы – Si, Cu. Макро– и микроэлементы, входящие в состав Актовегина, являются частью нейропептидов, ферментов и аминокислот, поэтому значительно лучше усваиваются, распознаваясь нейронами, чем макро– и микроэлементы, находящиеся в составе солей. Магний, по данным последних исследований – основной компонент нейропептидных ферментов и каталитический центр всех известных нейропептидов головного и спинного мозга, а кроме того, имеет статус нейроседативного иона [2].
Имеются данные, в том числе биохимических исследований с отмытыми клеточными взвесями, секционными срезами, перфузируемыми органами и изолированными митохондриями, показывающие, что при применении Актовегина отмечается улучшение энергетического обмена клетки, повышение захвата и метаболизма глюкозы, а также увеличение поглощения и утилизации кислорода. Доказано, что дозозависимое влияние на поглощение кислорода связано с повышенным синтезом высокоэнергетических фосфатов, а также со стабилизацией плазматической мембраны [3,4,5].
Эффекты Актовегина, обнаруживаемые на клеточном уровне:
• повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);
• активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват– и сукцинатдегидрогеназа, цитохром–С–оксидаза);
• увеличиваются активность кислой фосфатазы и лизосомальная активность клетки;
• повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;
• увеличивается приток в клетку ионов калия, происходит активация калийзависимых ферментов: каталаз, сахароз, глюкозидаз;
• ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза – лактата и b–гидроксибутирата, что нормализует внутриклеточный рН;
• cтимулируется системное противоишемическое действие и устраняется гипоперфузия органов без отрицательного влияния на системную гемодинамику;
• сохраняется активность антиоксидантных систем на клинической модели острого инфаркта миокарда.
Особый интерес представляют исследования, свидетельствующие о наличии инсулиноподобного действия у активной фракции препарата, которое оказывают выделенные из Актовегина инозитолфосфатолигосахариды (ИФО), активирующие переносчики глюкозы в плазматической мембране. К настоящему времени обнаружены 5 таких носителей глюкозы (GLUT 1–5). Экспериментальным путем установлено, что инозитолфосфоолигосахариды не только активизируют транспорт глюкозы, но также стимулируют деятельность определенных ферментов, в том числе пируватдегидрогеназы, которая является ключевым ферментом в цикле Кребса. Увеличенный поток пирувата в цикл Кребса, опосредованный ИФО, приводит к повышенному синтезу ацетилкоэнзима А – важнейшего нейромедиатора [6].
Стимуляция транспорта 3–0 метилглюкозы активной фракцией не вызывает увеличения цитохолазина–В во фракции плазмы мембраны.
Активная фракция, очевидно, действует независимо от перемещения глюкозы. Стимуляция транспорта происходит через модуляцию внутренней активности носителя глюкозы [Odermaer–Kusser и др., 1989].
Благодаря наличию гликолипидов в его составе Актовегин вызывает активизацию переносчиков глюкозы, не оказывая влияния на рецепторы инсулина в клетках. Сходные эффекты были описаны и в отношении фосфолипазы С [7], на основании чего выдвинуто предположение, что инсулин воздействует на транспорт глюкозы в жировых клетках путем активации фосфолипазы С с последующим высвобождением из гликолипидов мембран–специфичных для жировых клеток инозитолфосфатолигосахаридов. Способность ИФО Актовегина имитировать воздействие инсулина на транспорт глюкозы может быть объяснена и их структурным сходством с предполагаемыми гликолипид–дериватными медиаторами действия инсулина [8,9], поскольку химический анализ компонентов фракции выявил наличие в них, помимо инозитолфосфата, других сахаров [10] и малых количеств гликозамина.
F. Machiano (1990) был сформулирован принцип участия гликолипидов в механизме действия инсулина [11]: связывание инсулина с рецептором – активация рецепторной киназы – активация G–белка – высвобождение ИФО из липидов мембраны – активация переносчика глюкозы.
Инсулиноподобное действие Актовегина было подтверждено и в клинических исследованиях. Так, в рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное Heidrich и соавт. (1979), было включено 20 пациентов с сахарным диабетом и 20 лиц с нормальным метаболизмом углеводов. Исследовалось влияние на гликемию и сывороточный инсулин 14–дневного курса терапии Актовегином (0,5 мл/кг/сут. в/в) и эквивалентного количества физиологического раствора. У больных сахарным диабетом Актовегин значительно улучшал толерантность к глюкозе, не влияя на концентрацию сывороточного инсулина, при нормальном метаболизме углеводов содержание сахара крови и инсулина сыворотки под воздействием Актовегина не изменилось [12].
Необходимо отметить, что наряду с инсулиноподобным действием имеются данные о влиянии Актовегина на инсулинорезистентность. В исследовании, проведенном S. Jacob и соавт. (1991), принимали участие 10 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которым применялись внутривенные инфузии Актовегина 2000 мг в течение 10 дней. У наблюдаемых пациентов имелся метаболический синдром с повышенным риском развития атеросклероза: повышение уровня триглицеридов, повышенное артериальное давление и низкий уровень ЛПВП. У них также отмечались признаки атеросклероза и осложнения сахарного диабета. У всех пациентов наблюдались гипергликемия натощак и повышенные уровни НвА1с. Гиперинсулиновый нормогликемический клэмп–тест был проведен перед началом лечения и на 11–й день, пероральный тест на толерантность к глюкозе – за 4 дня до лечения и на 12–й день. При нормогликемическом кламп–тесте у пациентов наблюдался значительно сниженный захват глюкозы, скорость метаболического клиренса также была значительно снижена. После лечения гемодериватом захват глюкозы увеличился на 85% по сравнению с исходным значением (р<0,003). Метаболический клиренс глюкозы также увеличился на 87% (р<0,003). Уровни глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе снизились без изменения уровней инсулина; эти изменения оставались спустя 44 часа после последней инфузии [13]. Это первое клиническое исследование, которое показывает, что 10–дневное лечение гемодериватом значительно повышает инсулинзависимую утилизацию глюкозы у больных диабетом. Аналогичные результаты были получены Heidrich и Quednau, которые описали значительное улучшение толерантности к пероральной глюкозе после проведения внутривенного лечения Актовегином.
Большой интерес представляют данные о том, что Актовегин способен уменьшать выраженность проявлений одного из самых частых осложнений сахарного диабета – диабетической полинейропатии (ДПН).
ДПН значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития «синдрома диабетической стопы» (СДС), который возникает у 80% больных сахарным диабетом спустя 15–20 лет после начала болезни.
Первоначальные метаболические изменения, возникающие в нервных волокнах вследствие гипергликемии, ведут к нарушению их функции и последующим структурным изменениям в них. В настоящее время модель развития диабетической нейропатии представляет собой многостадийный процесс, включающий целый каскад патогенетических механизмов, таких как:
1. Активация полиолового пути и снижение активности Na+/К+–АТФазы. Персистирующая гипергликемия активизирует полиоловый путь утилизации глюкозы, что приводит к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы и активации протеинкиназы С. Механизмы, посредством которых эти вещества могут повреждать нейроны и их отростки, не до конца ясны. Снижение содержания myo–инозитола и активности Na+/K+–АТФазы приводит к ретенции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению количества глиальных клеток аксонов и в конечном итоге – к дегенерации периферических нервов.
2. Неэнзиматическое гликозилирование белков. Гликозилирование различных молекулярных структур нейронов способствует аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта, демиелинизации нейронов, что ведет к снижению проводимости по нервным волокнам.
3. Нарушение обмена жирных кислот и в первую очередь дигомо–g–линоленовой и арахидоновой кислот ведет к изменениям в циклооксигеназном цикле, снижению продукции вазоактивных субстанций, тем самым вызывая нарушение эндоневрального кровотока.
4. Нарушение нейротрофики. Снижение синтеза нейротрофных факторов и/или их рецепторов.
5. Оксидативный стресс – избыточное образование свободных радикалов с последующим повреждением мембранных структур нейронов, ДНК и как следствие – повреждение функций и структур нервных клеток. Помимо прямого повреждающего действия, накопление свободных радикалов способствует нарушению энергетического обмена в нейроцитах и развитию эндоневральной гипоксии. Кроме того, активация прооксидантных систем организма сопровождается усилением атерогенеза и, следовательно, увеличением риска развития сердечно–сосудистых заболеваний.
6. Сосудистые нарушения. В патогенезе развития диабетической нейропатии роль сосудистых нарушений дискутируется. Вместе с тем в ряде клинических, экспериментальных работ получены данные, свидетельствующие о развитии при сахарном диабете поражения эндоневральных сосудов. Гистологически выявляется гиперплазия эндотелия и утолщение базальной мембраны [14]. Это приводит к тому, что развиваются реологические нарушения, такие как повышение вязкости крови, повышение агрегации и адгезии тромбоцитов, приводящее к увеличению сосудистого сопротивления, развитию невральной гипоксии. В работах последних лет зарубежных авторов показано, что снижение оксигенации нервов связано со снижением СРВ по нерву, а повышение оксигенации увеличивает СРВ по нерву.
Исследованиями доказано, что Актовегин обладает антиоксидантным действием и уменьшает явления невральной гипоксии. Исследование ферментативной активности Актовегина показало, что он обладает высокой супероксиддисмутазной активностью. Входящий в состав Актовегина фермент супероксиддисмутаза наряду с каталазой является ключевым ферментом антиокислительной защиты клеток и таким образом обеспечивает антиоксидантные возможности Актовегина. На клеточном уровне супероксиддисмутаза Актовегина проявляет свое действие в каскаде ферментативных метаболических процессов наряду с другими металлоферментами (пируватдегидрогеназой, цАМФ–фосфодиэстеразой, аденилатциклазой), активизируемыми инозитолфосфатолигосахаридной фракцией препарата [2].
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, проводимым Jansen W. и Beck E., целью которого служила оценка эффективности и безопасности Актовегина при лечении диабетической полинейропатии, участвовало 70 пациентов, в течение нескольких лет больных СД 2 типа, имеющих клинические симптомы полинейропатии и сниженную скорость проведения по нервам [15]. В начале 24–недельного периода терапии все пациенты получали либо 600 мг Актовегина 3 раза в сутки, либо плацебо. В основной группе доза препарата была уменьшена у 6 пациентов через 8 недель от момента лечения и еще у 17 пациентов – через 16 недель. В группе плацебо уменьшение дозировки в те же сроки было возможно у 2 и у 3 пациентов соответственно. Скорость проведения возбуждения по нерву нормализовалась на 16–й неделе в основной группе, не изменилась при приеме плацебо. Увеличение расстояния, которое пациенты в состоянии пройти пешком без остановки, достоверно выше (р<0,01) аналогичного показателя в группе плацебо. Также значительно уменьшались болевые ощущения при применении Актовегина, нежели при применении плацебо (р<0,001).
Кроме того, в основной группе отмечен положительный эффект на состояние тактильной чувствительности, улучшение психического состояния. Переносимость препарата была оценена как «хорошая». Ни в одном случае не возникло необходимости отмены препарата из–за побочных эффектов. Не было отмечено каких–либо изменений в биохимических параметрах функции печени. Различия в эффекте по сравнению с плацебо достигали высокой степени достоверности.
Яворской В.А. и соавт. проведен анализ влияния Актовегина на процессы функционального метаболизма и регенерации при диабетической полинейропатии [16].
В исследовании приняло участие 24 пациента, которым в течение 10 дней в/в кап. вводилось 10 мл (400 мг) Актовегина на 200 мл физиологического раствора, затем в течение 10 дней по 5 мл (200 мг) Актовегина на 200 мл физиологического раствора. На фоне лечения на 10–е сутки у всех больных отмечалось значительное субъективное улучшение в виде уменьшения болевого синдрома. Объективно у 42% пациентов улучшилась чувствительность в проксимальных отделах, в дистальных сохранялась гипоалгезия, у 52% больных отмечалось оживление сухожильных рефлексов. На 21–22–й день при исследовании двигательных волокон отмечено увеличение амплитуды М–ответа по большеберцовому нерву, по срединному нерву. По данным реовазографии у 70% больных отмечено увеличение реовазографического индекса (р<0,05). У пациентов с дистоническими нарушениями реовазограмма нормализовалась вследствие оптимизации вегетативной регуляции сосудистого тонуса.
Также Строковым И.А. и соавт. (2005) в рамках одноцентрового исследования проводилась оценка эффективности и безопасности Актовегина у больных СД 2 типа с дистальной сенсомоторной полинейропатией. 30 пациентов получали Актовегин в дозе 400 мг в сутки (10,0 мл Актовегина в 200,0 мл физиологического раствора) в течение 15 дней [17]. Обследование больных проводилось до начала и на 16–й день лечения Актовегином. У обследованной группы больных выявлено исходное увеличение перекисного окисления липидов в сыворотке и мембранах эритроцитов. Назначение Актовегина привело к достоверному уменьшению содержания малонового диальдегида как в сыворотке, так и мембранах эритроцитов (p<0,01). Субъективные неприятные ощущения больных, обусловленные ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), по шкале TSS (значение до начала лечения – 7,79±0,85 баллов) достоверно уменьшались к 15–му дню лечения (3,32±1,32 баллов, р<0,01). Динамика объективных симптомов по шкале NISLL в виде уменьшения нарушений чувствительности и оживления или появления сухожильных рефлексов была достоверной к 15–му дню лечения (в начале лечения – 8,46±2,16 баллов, на 15–й день – 5,32±1,48 баллов, р<0,05). Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа показала, что исходно у больных имеются выраженные нарушения микроциркуляции в виде обедненности капиллярного рисунка, замедленности кровотока, увеличения зоны перикапиллярного отека, наличия сладж–феноменов. Большинство исследованных характеристик капиллярного кровотока существенно улучшились на фоне лечения Актовегином. Побочных эффектов выявлено не было.
Проведенные исследования свидетельствуют, что Актовегин может широко использоваться в лечении и профилактике диабетической полинейропатии, так как, являясь мощным антиоксидантным препаратом, значительно уменьшает как позитивную неврологическую симптоматику, так и неврологический дефицит.
Особое значение, несомненно, представляют данные, свидетельствующие о влиянии Актовегина на заживление ран. В серии экспериментальных исследований активация гранулем была продемонстрирована не только морфологически, но также и увеличением количества ДНК в области раны. Клинические исследования показали ускорение заживления ран в следующих случаях:
– пролежни;
– язвы на ногах (венозные и венозно–артериальные);
– ожоги 2–й и 3–й степени;
– лучевые повреждения.
Поражения стоп у больных сахарным диабетом нередко сопровождаются возникновением язвенных дефектов.
Синдром диабетической стопы – патологическое состояние стоп больного сахарным диабетом, которое возникает на фоне поражения периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов и создает условия для формирования острых и хронических язв, костно–суставных поражений и гнойно–некротических процессов.
Включение Актовегина в комплексную терапию больных с синдромом диабетической стопы приводило к ускорению сроков регенерации и достижению восстановления функционального состояния тканей.
Оболенским В.Н. отмечено, что у больных, которым проводилось внутривенное введение 1000 мг Актовегина, снижался среднесуточный уровень гликемии с первых суток применения препарата. Кроме того, наблюдалась быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2–3 сутки введения препарата) и ускорение процессов грануляции и эпителизации ран в среднем на 7–8 сутки от начала лечения [18].
Для лечения открытых ран, язв, сильных ожогов применяют Актовегин в виде 20%–го геля. Его используют после подавления инфекции и очищения раны от гноя антисептиками или другими препаратами. Высокая концентрация Актовегина в геле оказывает мощное ранозаживляющее действие.
5%–я мазь и 5%–й крем используются в фазе организации рубца для ускорения образования эпителия.
Таким образом, Актовегин является препаратом с универсальным механизмом антигипоксического действия. Безопасность и хорошая переносимость позволяют широко использовать его в комплексной терапии сахарного диабета и возможных осложнений.

Литература
1. Демидова И.Ю., Глинкина И.В., Перфилова А.Н. // Сахарный диабет типа 2 (патогенез и лечение). CONSILIUM–MEDICUM. № 5,2000
2. Громова О.А., Панасенко О.М., Скальный А.В. Нейрохимические механизмы действия современных нейропротекторов природного происхождения (элементный анализ и ферментативная антиокислительная активность) // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002
3. Jaeger K.H., Leybold K., Mittenzwei H. et al. // Die Forderung der Zellatmung durch einen Blutextract. Arzneimittelforschung.1965, Vol.15. – P.750–754.
4. Sch?fer G., Lamprecht W. Zur Wirkung von Blutextrakten auf die Mitochondrienatmung und die oxydative Phosphorylierung. Arzneimittelforschung.1965,Vol.15. – P.757–759
5. Kuninaka T., Senga Y., Senga H., Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolizm by a calf blood extract. Cell.Physiol. 1991, Vol.146, P.148–155
6. Нордваск Б. Механизмы действия и клиническое применение препарата актовегин // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002
7. Obermaier–Kusser B., Muehlbacher C., Mushack J. et al. // Biochem. J. 1988,Vol.256, P.515–520.
8. Mato J.M. // Cellular Signalling. – 1989. – N1. – P.143–146.
9. Saltiel A.R., Fox J.A., Cuatrecasas R et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1986, Vol.83, P.5793–5979.
10. Keily K.L, Mato J.M., Merida J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci.1987,Vol.84, P.6404–6407
11. Machiano F., Mushack J., Seffer E. et al. // Biochem. J. 1990, Vol.266, P.909–916
12. Heidrich H. // Metabol. and Nutrition – 1977, Vol.5, P.179.
13. Jacob S., Thies R., Augustin H.J. et al. // Aktuelle Endokrinology und Stoffwechsel – 1991,Vol.12, P.264.
14. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая полинейропатия. М., Медицина, 2002.
15. Jansen W, Beck E. // Die Medizinische Welt. – 1987,Vol. 38, P. 838–841.
16. Яворская В.А., Гребенюк А.В. // Клинический опыт применения Актовегина в неврологии, 2000.
17. Аметов А.С., Моргоева Ф.Э., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности актовегина. Русский медицинский журнал. №6, 2005.
18. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы.// Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии. М.,2005.
19. Гурьева И.В., Креминская В.М. Возможность применения актовегина при поздних осложнения сахарного диабета. Русский медицинский журнал. №9, 2004.