Препараты гемодинамического действия (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты), обеспечивающие оптимизацию соотношения между потребностями сердечной мышцы в кислороде и его доставкой, не всегда эффективно контролируют симптомы заболевания (даже при использовании 2-х и более препаратов этой группы). Это может быть связано с тем, что растет число пациентов с коморбидностью, которая оказывает влияние на прогноз продолжительности жизни, увеличивает вероятность летального исхода. Наличие коморбидных заболеваний способствует увеличению числа койко-дней, частоты инвалидизации, препятствует проведению реабилитации, увеличивает число осложнений [1]. Кроме того, присутствие сочетанной патологии следует учитывать при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения той или иной болезни, принимая во внимание степень структурно-функциональных нарушений органов при всех выявленных нозологических формах.

Сочетание хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сахарного диабета (СД) 2-го типа является часто встречающейся ситуацией: в исследовании CONSENSUS больные СД составляли 23% [2], в исследовании SOLVD – 25% [3], а в исследованиях V-HeFT II и ATLAS – по 20% [4, 5] от всех обследованных больных с ХСН. Ассоциация СД и ХСН неслучайна и обусловлена взаимоотягощающими мультисистемными нарушениями. Основу взаимосвязей между СД и ХСН составляют такие общие патофизиологические процессы, как нейрогуморальная активация, эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс. Как при ХСН, так и при СД сердце, печень и почки являются главными органами – мишенями поражения, определяющими прогноз течения и прогрессирования обоих заболеваний. А присутствие специфических метаболических нарушений, присущих СД: гипергликемии, инсулинорезистентности, дисрегуляции липидного метаболизма, повышения уровня циркулирующих свободных жирных кислот, а также выраженных нарушений в микроциркуляторном русле способствует быстрому и необратимому прогрессированию поражения органов-мишеней. Поэтому не прекращается научный поиск с целью создания и определения возможностей применения лекарственных препаратов, которые смогли бы не просто устранять симптомы этих заболеваний, но и активно включаться во внутриклеточные метаболические процессы, воздействуя непосредственно на патогенез ХСН и СД, их осложнения. К таким перспективным лекарственным средствам можно отнести таурин – препарат метаболического действия, физиологическую роль которого трудно переоценить. Совокупность имеющихся в настоящее время данных доказывает условную незаменимость этой аминокислоты [6].

Отмечен гипохолестеринемический эффект таурина при его использовании в питании пациентов с ожирением [7]. Показано, что таурин необходим в реализации эффектов секреции и чувствительности к инсулину [8], регуляции сердечного ритма, сократимости миокарда, регуляции артериального давления и агрегации тромбоцитов; профилактике реализации эффектов гепатотоксичности и лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [9]. Активно обсуждаются потенциальные возможности этой незаменимой аминокислоты в профилактике и лечении осложнений СД [10], что связывают, во-первых, с его способностью модифицировать процессы гликирования. В эксперименте продемонстрировано, что таурин ингибирует образование продуктов гликирования белков, в частности фруктозамина и гликированного гемоглобина (НbА1с) [11]. Во-вторых, таурин способствует снижению содержания перекисных продуктов (в т. ч. малонового альдегида, HClO-), это вызывает окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [12]. Таурин непосредственно влияет на антиоксидантную систему клетки и способствует удалению супероксидных радикалов за счет образования N-хлортаурина, который обладает очень высокой активностью в ингибировании образования супероксидных радикалов [10]. Воздействуя на процессы фосфорилирования, хлортаурин способствует снижению продукции фактора некроза опухоли-α, синтеза оксида азота в макрофагах и образования пероксинитрита. Кроме того, таурин ингибирует синтез активных молекул перекисей и супероксидных анионов, образующихся под влиянием гомоцистеина, а также отменяет блокирующее действие гипергомоцистеинемии на активность Са2+-АТФ-азы и образование супероксиддисмутазы, что значительно уменьшает выраженность окислительного стресса и повреждение тканей.

По данным экспериментальных исследований, таурин влияет на выраженность эндотелийзависимой релаксации сосудов при стрептозоцин-индуцированном СД у крыс [13]. Потенциальные механизмы влияния таурина на индуцированную гипергликемией эндотелиальную дисфункцию представлены на рисунке 1.

Таурин увеличивает биодоступность оксида азота, подавляет активность сосудистой молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) и межклеточной адгезии молекулы-1 (ICAM-1), индуцированных высоким содержанием глюкозы в культивируемых эндотелиальных клетках [14]. В условиях хронической гипергликемиии в эксперименте таурин предотвращает индукцию экспрессии ICAM-1 и рецепторов LOX-1, отвечающих за включение окисленного ЛПНП в клетки аорты [13]. В то время как в эксперименте насыщение таурином в течение 5 дней предотвращало индуцированную острой гипергликемией адгезию лейкоцитов, происходили повышение эндотелиальной ICAM-1 и апоптотические процессы у крыс [15].

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о нефропротективном потенциале таурина при его использовании при диабетической нефропатии: уменьшении выраженности альбуминурии и выраженности тубулоинтерстициального фиброза [16], что связывают с подавлением экспансии мезенгиального матрикса, индуцированного трансформирующим фактором роста-β окислительного стресса клубочков и проксимальных почечных канальцев [17]. Показано, что таурин уменьшает индукцию цитохрома P450 2E1, который является потенциальным источником активных форм кислорода в ходе детоксикации эндогенных и экзогенных ксенобиотиков в почках и печени при экспериментальном СД [18], уменьшает степень выраженности гипертрофии и фиброза почечных канальцев, индуцированных гипергликемией.

В условиях экспериментальной диабетической нейропатии таурин продемонстрировал возможность улучшения проведения по нервному волокну и снижение выраженности гипералгезии, микроциркуляторных нарушений в системе vasa nervorum [19]. По данным G. Dimitropoulos et al. (2014), нарушение обмена таурина – один из важных патогенетических механизмов формирования автономной кардиальной нейропатии у пациентов с СД [20], поэтому изучение терапевтических возможностей таурина в комплексной терапии диабетической кардиоваскулярной формы нейропатии рассматривается как одно из перспективных направлений антиоксидантной терапии [21].

По данным J.D. Militante et al. (2000) [22], нарушения обмена таурина в сердечной мышце способствуют формированию диабетической кардиомиопатии, а его использование в ее дебюте предотвращает формирование гипертрофии миокарда и миокардиодистрофии, опосредованных экспрессией рецептора ангиотензина (АТ) II 2-го типа. Таурин, уменьшая количество АТ2-рецепторов, предотвращает апоптоз кардиомиоцитов, что было доказано в этом эксперименте [23].

Важным патогенетическим фактором прогрессирования поражения органов-мишеней у пациентов с СД 2–го типа и ХСН является присутствие у этой категории пациентов НАЖБП [24]. Поэтому результаты экспериментального исследования C.L. Gentile et al. (2011), свидетельствующие о возможности таурина снижать выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, окислительного стресса, активность каспазы-3 и апо­птоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в гепатоцитах, подавление аккумуляции триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах, позволяют рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения НАЖБП [25].

В настоящее время проведены клинические исследования, посвященные эффективности препарата таурин (Дибикор 250 и 500 мг, «ПИК ФАРМА», Россия) при СД 2-го типа. В общей сложности обследовано более 400 больных с СД. В исследованиях участвовали пациенты с СД 1-го и 2-го типа обоих полов в возрасте от 18 до 65 лет. Дибикор применяли в суточной дозе 1 г пер­орально (0,5 г 2 р./сут) в сочетании с другими сахаро­снижающими средствами (инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами), а также в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа. Длительность лечения составила от 1 до 6 мес. Таурин с высокой достоверностью снижал как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию, а также уровень НbА1с. По результатам 5 медицинских центров через 3 мес. лечения Дибикором уровень сахара крови натощак снизился на 1,0 ммоль/л, через 2 ч после еды – на ~2 ммоль/л, уровень НbА1с – на 0,9% [26]. У пациентов, получающих инсулин, на фоне компенсации углеводного обмена при добавлении таурина отмечалось снижение потребности в инсулине на 2–17 ед./сут. Лечение таурином наряду с улучшением углеводного обмена приводило к улучшению показателей липидного обмена: достоверно снижался уровень общего холестерина (ХС) и повышался уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Наблюдалась тенденция к снижению уровня ТГ и ЛПНП. Успешное лечение СД 2-го типа невозможно без уменьшения инсулинорезистентности. У пациентов с СД 2-го типа снижение гликемии и НbА1с под влиянием таурина сочеталось с уменьшением инсулинорезистентности по индексу НОМА, причем чем больше были исходные нарушения, тем отчетливее была положительная динамика.

Таурин, обладающий сахароснижающим свойством, имеет и кардиопротекторное действие. При ХСН применение таурина на фоне приема сахароснижающих, гиполипидемических, гипотензивных препаратов, соблюдения рекомендаций, касающихся образа жизни (диета, физическая активность) у пациентов с СД 2-го типа, способствовало улучшению процесса реполяризации миокарда и диастолической функции левого желудочка с достоверным позитивным влиянием на показатели качества жизни пациентов при хорошей переносимости препарата [27]. Изучение эффективности и безопасности использования таурина в комплексном лечении пациентов с ХСН пожилого и старческого возраста продемонстрировало возможность достоверного увеличения фракции выброса, уменьшение одышки в дневное и ночное время, периферических отеков, снижение утомляемости, сонливости и астении, повышение толерантности к физической нагрузке, устойчивости к стрессам [28].

Автономная кардиальная диабетическая нейропатия значимо ухудшает прогноз пациентов с ХСН. Поэтому продемонстрированная Д.А. Кириченко (2007) положительная динамика субъективных проявлений автономной нейропатии, кардиоваскулярных тестов после 3-месячного курса лечения таурином, безусловно, играет потенциально важную роль при решении вопроса о целесообразности использования этого препарата у пациентов с ХСН и СД 2-го типа [29]. По всей видимости, положительное влияние таурина на проявления кардиальной симпатической дисрегуляции по данным оценки вариабельности ритма сердца, отмеченное нами у пациентов с ХСН и СД 2-го типа [30], опосредует антиаритмический эффект таурина и возможность достоверного снижения частоты фатальных аритмий у пациентов с ХСН II–III функциональных классов (ФК) по NYHA, обусловленной постинфарктным кардиосклерозом [31]. Кроме того, по нашим данным, включение таурина в состав базисной терапии ХСН и СД 2-го типа достоверно увеличивает толерантность к физическим нагрузкам и уменьшает ФК ХСН, способствует снижению уровня мозгового натрийуретического пропептида (Nt-proBNP) и значимо увеличивает фракцию выброса левого желудочка.

Оценка дополнительных органопротективных возможностей таурина продолжается. В нашей клинике закончено проспективное рандомизированное клиническое исследование, целью которого было изучение влияния таурина в составе базисной терапии СД 2-го типа и ХСН на функциональное состояние печени и почек. В исследовании приняли участие 60 больных СД 2–го типа обоего пола в раннем постинфарктном периоде (3–4-я нед. от начала инфаркта миокарда (ИМ)) с ХСН II–III ФК по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности (2002). У всех пациентов выявлялись клинико-ультразвуковые признаки неалкогольного стеатоза печени. Протокол исследования одобрен Региональным этическим комитетом. Пациенты были распределены методом простой рандомизации в 2 группы по 30 человек: 1-ю (контрольную) группу составили пациенты, получающие базисную терапию по поводу сердечной недостаточности (бисопролол, перин­доприл, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, симвастатин, диуретики (фуросемид или индапамид), спиронолактон, при необходимости – нитраты), и базисную сахароснижающую терапию (метформин и/или глибенкламид); 2-ю группу – пациенты, принимающие дополнительно к основному лечению ХСН и СД таурин (Дибикор) в дозе 500 мг 2 р./сут. Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения ХСН и СД 2-го типа, статистически достоверно не различались между группами. Обе группы не имели достоверных различий по возрасту, половому составу, тяжести СД, перенесенному ИМ и тяжести ХСН (табл. 1).

Для решения поставленных задач проводили клиническое обследование пациентов с определением ФК ХСН по тесту 6-минутной ходьбы. Для оценки выраженности проявлений ХСН определяли уровень Nt-proBNP методом иммуноферментного анализа (ИФА) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия). Состояние углеводного обмена изучали по уровню глюкозы крови натощак (исследовали с помощью наборов фирмы Lachema (Чехия) унифицированным колориметрическим глюкозооксидазным методом), базальный инсулин определяли методом ИФА на иммуноферментном анализаторе «Униплан» («Пикон», Россия), HbA1c – методом боратного аффинного анализа на анализаторе NycoCard Reader II (Axis-Shield РоС AS, Норвегия). Рассчитывали индекс HOMA-IR (ИР, Homeostasis Model of AssessmentInsulin Resistance). Для оценки состояния липидного обмена крови на биохимическом анализаторе Liasys определяли уровни общего ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, индекс атерогенности. Для исследования функционального состояния печени изучали активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровни общего белка, альбумина, общего билирубина, показатель тимоловой пробы и протромбиновый индекс (ПТИ) в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2 (AMS, Италия). Также проводили общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов. Изучение функционального состояния почек включало определение: уровня креатинина в крови, β2-микроглобулинов; микроальбуминурии в утренней порции мочи; скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1999) [35]. Уровень креатинина крови определялся на биохимическом анализаторе Liasys. За клинически значимые начальные проявления почечной дисфункции принимали снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 [36]. Статистическая обработка результатов была проведена с использованием функций Microsoft Excel, 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Были применены методы параметрической и непараметрической статистики. Вычислены средние значения исследуемых величин (М) и ошибка средней величины (m) для каждого показателя. Достоверность различий между данными, полученными в исследуемых группах, оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Статистически значимым считали отклонение при p<0,05.

В ходе исследования отмечено, что под влиянием включения в состав комбинированной терапии таурина у пациентов с ХСН и СД 2-го типа наблюдалась благоприятная динамика показателей, отражающих функциональное состояние печени. Исходно повышение активности АСТ и АЛТ выше нормальных значений (но не более 3-кратного превышения верхней границы нормы) отмечалось в 20% случаев во 2-й группе и в 23,3% – в 1–й группе. Через 16 нед. приема таурина в составе комбинированной терапии СД 2-го типа и ХСН ни у одного пациента во 2-й группе не регистрировалась гиперферментемия, тогда как в 1-й группе в 10% случаев сохранилось повышение уровня активности АСТ. Различие между группами было статистически значимо. Кроме того, отмечено достоверное снижение активности АСТ и АЛТ во 2-й группе пациентов, дополнительно принимающих таурин (∆,% = -39,06 и ∆,% = -26,93 соответственно против ∆,% = - 4,1 и ∆,% = -0,98 в 1-й группе). Выявлено снижение активности как ЩФ, так и ГГТП у пациентов, получающих комбинированную терапию с включением таурина. Активность ЩФ снизилась на 22,7% во 2-й группе против 0,34% в 1-й группе (р<0,05), а ГГТП – на 41,86% против 6,94% во 2-й и 1-й группах соответственно (р<0,05). Кроме того, в группе пациентов, получающих таурин в составе комбинированной терапии ХСН и СД 2-го типа, статистически значимо уменьшился процент больных с гиперферментемией ГГТП (с 26,7 до 0%), тогда как в 1-й контрольной группе повышение ГГТП выше 54 ед./л у мужчин и более 35 ед./л у женщин сохранилось у 20% пациентов. Обращает на себя внимание достоверное увеличение ПТИ во 2-й группе (∆,% = 7,54 против ∆,% = -1,04 во 2-й и 1-й группах соответственно, р<0,05). Результаты наших исследований согласуются с данными Н.В. Лосевой и Е.Е. Моисеенко: таурин продемонстрировал гепатопротекторное действие у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, ассоциированным с ожирением и СД, в виде положительного влияния на динамику печеночных проб [34]. Отмеченное в ходе проводимого исследования положительное влияние таурина на функциональные показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, обусловлено доказанными антиоксидантными [35] и противовоспалительными свойствами таурина [36].

При анализе показателей, характеризующих функциональное состояние почек, к концу исследования обращает на себя внимание уменьшение средних значений креатинина крови во 2-й группе пациентов, получавших дополнительно к препаратам базисной терапии ХСН и СД 2-го типа таурин. По данному показателю различие в конце исследования достоверно (∆,% во 2-й группе – 14,3 против ∆,% в 1-й – 2,2). Прием таурина сопровождался значимым снижением процента больных с повышенным содержанием креатинина в крови на 38,8% в сравнении с исходными показателями, в контрольной группе количество больных с гиперкреатининемией уменьшилось незначительно – на 9,9%. Терапия таурином в течение 16 нед. ассоциировалась с улучшением функционального состояния почек: процент больных с исходно сниженной СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) в этой группе уменьшился на 11,2%, тогда как в группе контроля этот показатель увеличился на 4,9%. Назначение таурина сопровождалось выраженным антипротеинурическим эффектом: снижение уровня альбуминурии составило 36,1% против 6,9% во 2-й и 1-й группах соответственно (р<0,05). Выявленные нефропротективные свойства таурина, вероятно, объясняются его способностью улучшать эндотелиальную дисфункцию, а также продемонстрированным нами ранее благоприятным влиянием таурина на микроциркуляторное русло [30]. Снижение уровня эндогенного креатинина возможно вследствие прямого ренопротективного действия таурина [37].

Таким образом, результаты проведенных исследований неоспоримо свидетельствуют о том, что аминокислота таурин показана для коррекции метаболических нарушений и органопротекции в комплексной терапии больных с СД 2-го типа и ХСН.