Несмотря на то, что метаболический синдром (МС), как патогенетически взаимосвязанная совокупность факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний, описан сравнительно недавно [1], в литературе имеется большое количество работ, посвященных различным аспектам этого состояния (1262 ссылки при введении ключевых слов «metabolic syndrome and insulin resistance» в базе данных MEDLINE). Такое пристальное внимание исследователей к проблеме МС объясняется несколькими причинами. Во–первых, наличие МС ассоциируется с многократным увеличением риска сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [2]. Во–вторых, распространенность этого состояния постоянно увеличивается [3]. В–третьих, инсулинорезистентность, которая является основным патогенетическим звеном МС, может служить одним из возможных механизмов развития АГ в популяции [4]. Наконец, многие вопросы, касающиеся диагностики и тактики ведения пациентов с МС, в том числе антигипертензивной терапии, сложны и требуют пересмотра стандартных терапевтических схем [5].
Критерии диагностики метаболического синдрома
В настоящее время существуют биохимические критерии инсулинорезистентности/гиперинсулинемии и клинические критерии МС.
Прямым методом измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический клэмп–тест [6], однако в связи с инвазивностью и методической сложностью он используется только в специальных научных исследованиях. С помощью других методов оценивается степень выраженности компенсаторной гиперинсулинемии. С этой целью используются: определение уровня инсулина натощак (базальная секреция инсулина) [7]; пероральный глюкозотолерантный тест с определением концентрации глюкозы и инсулина [8]; вычисление отношения глюкоза натощак/инсулин натощак; показатель HOMA–IR (модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности), вычисляемый по формуле: [инсулин натощак (мЕд/мл) (глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22,5 [9].
К сожалению, единых общепринятых критериев гиперинсулинемии на сегодняшний день не существует. Дополнительную трудность в унификации этих критериев создает то обстоятельство, что уровень инсулина зависит также от метода определения и наборов, при помощи которых это определение производится.
В то же время доказано, что количество висцеральной жировой ткани, определяемое с помощью антропометрических показателей, является клиническим маркером инсулинорезистентности [10,11]. С учетом простоты измерения и четкой взаимосвязи с сердечно–сосудистой летальностью [2] антропометрические показатели, в частности, окружность талии, могут стать альтернативой сложным и трудоемким методам оценки гиперинсулинемии.
Для диагностики МС в работах многих авторов–клиницистов используются пограничные значения показателей, характеризующих основные проявления МС (степени выраженности абдоминального ожирения, уровня АД, глюкозы крови, показателей липидного профиля) в соответствии с существующими международными или национальными рекомендациями по каждому из отдельных компонентов МС. При этом значения этих показателей, а также количество оцениваемых компонентов МС в работах разных авторов отличаются [12,13]. В связи с этим возникла необходимость в создании унифицированных критериев МС, которые могли бы применяться в широкой клинической практике.
В международной практике впервые критерии МС были сформулированы Рабочей группой ВОЗ [14]. Были выделены следующие компоненты: (1) артериальная гипертензия: систолическое АД выше 160 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 90 мм рт. ст.; а также факт гипотензивной терапии; (2) дислипидемия: повышение уровня триглицеридов плазмы (>=1,7 ммоль/л) и/или низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) – <0,9 ммоль/л для мужчин, и <1,0 ммоль/л у женщин; (3) ожирение: индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м2 и/или отношение окружности талии к окружности бедер >0,90 для мужчин, >0,85 для женщин; (4) микроальбуминурия (скорость экскреции альбуминов с мочой (20 мкг/мин). Если имеется сахарный диабет (СД) 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе, достаточно двух из перечисленных критериев. При отсутствии нарушений углеводного обмена рекомендовалось оценить резистентность тканей к инсулину.
Недостатки предложенных ВОЗ критериев стали обсуждаться практически сразу после их появления [2,15]. Основным недостатком является выбор границ нормальных цифр АД – 160/90 мм рт.ст., хотя в вышедшем годом раньше в JNC–VI пересмотрены нормы АД для разных групп больных, и при наличии СД 2 типа АД не должно превышать 130/85 мм рт.ст. [16]. Хотя наличие микроальбуминурии четко связано с увеличением сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, частота встречаемости ее у лиц с МС низка [2]. Кроме того, результаты недавно проведенного норвежскими авторами исследования [17] свидетельствуют, что у лиц с АГ степень выраженности инсулинорезистентности не коррелирует с микроальбуминурией.
Таким образом, при использовании критериев ВОЗ возможны недооценка распространенности МС в популяции и недостаточное выявление пациентов в ранней фазе заболевания [3].
Рабочие критерии комитета экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину, посвященной выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина крови у взрослых (Adult Treatment Panel III, ATP III), опубликованные в 2001 г. [18], в большей степени отвечают как клиническим нуждам, так и эпидемиологическим требованиям. Основные компоненты МС по критериям ATP III представлены в таблице 1.
В критериях ATP III отражены современные представления о пограничном уровне АД (130/85 мм рт.ст. против 160/90 мм рт.ст. в критериях ВОЗ). В качестве основного показателя абдоминального ожирения использована окружности талии, в то время как показатель общего ожирения ИМТ в качестве критерия не фигурирует. Исключена микроальбуминурия, как достаточно поздний признак МС. Однако для диагностики нарушений углеводного обмена предлагается использовать только уровень глюкозы крови натощак, что, по мнению некоторых авторов, не всегда оправдано, и в ряде случаев необходимо выполнение глюкозотолерантного теста [19].
Следует отметить, что критерии ATP III для диагностики МС в нашей стране в настоящее время пока не применяются, по крайней мере, в практическом здравоохранении. Обычно используются модифицированные критерии ВОЗ [20] или клинические и лабораторные признаки МС, включающие большой спектр аномалий, некоторые из которых являются обсуждаемыми составляющими МС [21].
Антигипертензивная терапия при метаболическом синдроме
В соответствии с современными международными [16, 22] и национальными [23] рекомендациями больные с МС относятся к группе высокого риска сердечно–сосудистых осложнений. Следовательно, таким пациентам, наряду с рекомендациями по изменению образа жизни, показано назначение медикаментозной терапии АГ.
Антигипертензивные препараты, назначаемые больным с МС, должны не только эффективно контролировать АД, но и положительно влиять на обмен липидов и углеводов [23]. Рекомендуемые в качестве препаратов «первой линии» тиазидные диуретики (особенно в высоких дозах) и b-адреноблокаторы могут неблагоприятно влиять на липидный обмен и усугублять инсулинорезистентность [24,25]. «Метаболически нейтральны» следующие группы препаратов: b-адреноблокаторы, новые центрально действующие средства – агонисты I1–имидазолиновых рецепторов, антагонисты Ca и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [26]. Какие–либо преимущества блокаторов рецепторов к ангиотензину II перед ингибиторами АПФ при назначении больным с МС и/или СД 2 типа в настоящее время не показаны [27].
В популяции больных МС не проводились контролируемые клинические исследования с оценкой влияния разных классов гипотензивных препаратов на твердые конечные точки. Тем не менее проведено несколько подобных исследований у пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа. Далее будут рассмотрены возможности основных «метаболически нейтральных» антигипертензивных препаратов при лечении больных с МС.
a-адреноблокаторы. Применение a-адреноблокаторов у пациентов с синдромом инсулинорезистентности приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину [28]. В исследованиях с участием небольшого количества пациентов также показано увеличение уровня ХС ЛПВП на фоне терапии [29]. К недостаткам a-блокаторов следует отнести способность вызывать ортостатическую гипотензию (особенно выражен этот эффект у празозина) [30]. Влияние a-блокаторов на прогноз у пациентов с МС или АГ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа не изучалось, однако есть данные по общей популяции больных АГ. В одном из фрагментов исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) изучалась эффективность доксазозина в предупреждении сердечно–сосудистых событий у больных АГ в сравнении с гипотензивными препаратами других классов. Исследование было прекращено в связи с увеличением сердечно–сосудистых событий в группе доксазозина [31]. Таким образом, a-блокаторы являются препаратами «второй линии» для лечения больных МС. Специфическим показанием к их назначению является доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Агонисты I1–имидазолиновых рецепторов. Так как повышение АД и развитие инсулинорезистентности при МС многие авторы связывают с гиперактивацией симпатической нервной системы (СНС) [32, 4], обосновано назначение препаратов, снижающих ее активность [33]. Агонисты I1–имидазолиновых рецепторов, новые препараты центрального действия уменьшают симпатическую импульсацию, действуя на рецепторы в вентролатеральной части рострального отдела ствола мозга [34]. Клинические исследования с применением рилменидина и моксонидина, двух основных агонистов I1–имидазолиновых рецепторов, продемонстрировали хорошую гипотензивную эффективность в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов [35,36]. Продемонстрирована способность моксонидина повышать чувствительность тканей к инсулину у больных МС [37]. К сожалению, нет данных о влиянии агонистов I1–имидазолиновых рецепторов на прогноз у больных АГ и МС. Таким образом, возможность назначения агонистов имидазолиновых рецепторов больным с МС обоснована с патогенетической точки зрения, но должна быть подтверждена в больших контролируемых исследованиях с оценкой влияния терапии на твердые конечные точки.
Антагонисты Ca. Показано, что дигидропиридиновые антагонисты Са не оказывают неблагоприятного влияния на липидный и углеводный обмен [38]. В то же время исследования ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) [39] и FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Randomized Events Trial) [40] продемонстрировали, что у больных АГ и сахарным диабетом 2 типа частота сердечно–сосудистых событий выше при применении антагонистов Са, чем ингибиторов АПФ. Следует избегать назначения короткодействующих дигидропиридиновых антагонистов кальция (нифедипина), так как возможно увеличение сердечно–сосудистой летальности [41]. В целом назначение длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов Ca показано при МС и требует подтверждения при АГ в сочетании с СД 2 типа [27]. Для верапамила и дилтиазема (основных представителей недигидропиридиновых антагонистов Са) продемонстрировано уменьшение протеинурии при диабетической нефропатии [42], однако влияние этих препаратов на прогноз не изучено.
Ингибиторы АПФ. Этот класс антигипертензивных препаратов обладает наибольшими преимуществами при назначении пациентам с МС и СД 2 типа, в том числе с нефропатией. Такие исследования, как UKPDS–Hypertension in Diabetes Study [43], ABCD [39], FACET [40], проведенные в популяции больных АГ в сочетании с СД 2 типа, продемонстрировали, что терапия ингибиторами АПФ приводит к снижению риска сердечно–сосудистых осложнений и летальности. Недавно проведенное исследование HOPE, в котором оценивалась эффективность ингибитора АПФ рамиприла у 9541 пациента с АГ и высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, продемонстрировало значительное снижение количества сердечно–сосудистых событий независимо от антигипертензивного эффекта [44].
Одним из часто назначаемых ингибиторов АПФ является лизиноприл [45]. Влияние лизиноприла на промежуточные конечные точки при АГ с метаболическими нарушениями изучалось в нескольких исследованиях.
В трех небольших по объему (20–30 больных) и непродолжительных (8–12 нед.) исследованиях продемонстрирована способность лизиноприла повышать чувствительность тканей к инсулину у больных эссенциальной АГ [46,47,48]. Гемодинамические и метаболические эффекты лизиноприла у больных с АГ и ожирением изучались в исследовании TROPHY (Treatment in Obese Patients With Hypertension) [49]. 232 пациентам с АГ и ожирением назначались лизиноприл, гидрохлортиазид или плацебо. Через 12 нед. терапии лизиноприл и гидрохлортиазид статистически значимо снизили АД по сравнению с плацебо. Однако у большинства пациентов в группе лизиноприла эффективной была доза 10 мг, в то время как у половины больных в группе гидрохлортиазида доза была увеличена до 50 мг. Препараты оказали различное влияние на углеводный обмен: уровень глюкозы крови натощак снизился на фоне терапии лизиноприлом и повысился – на фоне терапии гидрохлортиазидом (p<0,001).
Показано, что лизиноприл снижает скорость экскреции альбумина у больных с СД как 1, так и 2 типа. В исследовании EUCLID [50], проведенном у 530 нормотензивных пациентов с СД 1 типа, терапия лизиноприлом в течение 24 мес. привела к выраженному и значимому снижению скорости экскреции альбуминов по сравнению с плацебо и к замедлению прогрессирования ретинопатии. В работе Crepalidi G. и соавт. [51] лизиноприл и пролонгированный нифедипин назначались 162 пациентом с АГ и СД 2 типа. Через 24 нед. терапии показано сходное влияние препаратов на уровень АД, липидный и углеводный обмен. Лизиноприл в большей степени снижал выраженность микроальбуминурии, чем нифедипин. Способность лизиноприла независимо от антигипертензивного эффекта снижать скорость экскреции альбумина у больных АГ в сочетании с микроальбуминурией подтверждена в работе Ogava Y. и соавт. [52].
Таким образом, ингибиторы АПФ, особенно лизиноприл, являются препаратами выбора при лечении больных с МС.
Специальную группу больных с МС составляют женщины, особенно в постменопаузе [23]. По последним данным, распространенность МС у женщин в постменопаузе выше, чем у мужчин соответствующего возраста [3]. Сочетание АГ с метаболическими нарушениями у женщин ассоциируется с увеличением сердечно–сосудистого риска в 5,9 раз (у мужчин – в 2,34 раза) [53]. Антигипертензивная эффективность лизиноприла у женщин с МС и влияние его на липидный обмен не изучены.
В связи с этим мы исследовали влияние лизиноприла (Диротона, «Гедеон Рихтер», Венгрия) на суточный профиль АД и показатели липидного обмена у 34 женщин с МС в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст 55 лет). У всех пациенток было сочетание 3–5 компонентов МС по критериям ATP III; самой частой была комбинация АГ, абдоминального ожирения и снижения уровня ХС ЛПВП (у половины обследованных). Диротон назначался в дозе 10 мг в сутки (однократно); при необходимости дозу препарата на 4–й неделе лечения увеличивали до 20 мг в сутки. Исходно и через 12 нед. терапии проводили антропометрические измерения, суточное мониторирование АД (прибором Meditech ABPM–04), исследовали липидный профиль и уровень глюкозы крови натощак по стандартным методикам. В результате офисное систолическое АД и диастолическое АД снизились с 172/100 мм рт.ст. до 148/87 мм рт.ст. (на 22 и 13 мм рт.ст., p<0,001; парный критерий Стьюдента). Динамика среднесуточных показателей систолического и диастолического АД представлена в таблице 2.
Заключение
В настоящее время требованиям клинической практики в наибольшей степени отвечают критерии МС ATP III. Они просты в применении, не требуют проведения глюкозотолерантного теста и определения уровня инсулина. Критерии ATP III могут использоваться в качестве рабочих как на уровне первичного звена (участковые терапевты), так и на стационарном этапе.
Антигипертензивными препаратами выбора при МС являются ингибиторы АПФ, в частности, лизиноприл. Возможно применение длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов Ca и агонистов I1–имидазолиновых рецепторов. Использование в терапии МС a-блокаторов ограничено в связи с неблагоприятным влиянием на прогноз при АГ.
1. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37 (12): 1595–1607
2. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care. 2001; 24: 683–689
3. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287 (3): 356–359
4. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympatho–adrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374–381
5. Reaven G.M. Metabolic syndrome. Pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 286–288
6. DeFronzo R.A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237: 214–223
7. Olefsky J., Farquhar J.W., Reaven G.M. Relationship between fasting plasma insulin level and resistance to insulin–mediated glucose uptake in normal and diabetic subjects. Diabetes 1973; 22: 507–513
8. Hollenbeck C.B., Chen N., Chen Y.– D.I., Reaven G.M. Relationship between the plasma insulin response to oral glucose and insulin–stimulated glucose utilization in normal subjects. Diabetes 1984; 33: 460–463
9. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ?–cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412–419
10. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Тер. арх.. 1999; 10: 18–22
11. Lee Z.S., Critchley J.A., Chan J.C. et al. Obesity is the key determinant of cardiovascular risk factors in the Hong Kong Chinese population: cross–sectional clinic–based study. Hong Kong Med J 2000; 6 (1): 13–23
12. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер арх 1998; 12: 19–23
13. Okosun I.S., Liao Y., Rotimi C.N., Prewitt T.E., Cooper R.S. Abdominal adiposity and clustering of multiple metabolic syndrome in White, Black and Hispanic americans. Ann Epidemiol 2000; 10 (5): 263–270
14. Alberti K.G., Zimmet P.Z., for the WHO Consultation. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications, part I: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539–553
15. Balkau B., Charles M.A. Comments on the provisional report from the WHO consultation: European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 1999; 16: 442–443
16. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997; 157 (21): 2413–2446
17. Toft I., Bonaa K.H., Eikrem J., Bendiksen A.L., Iversen H., Jenssen T. Microalbuminuria in hypertension is not a determinant of insulin resistance. Kidney Int 2002; 61 (4): 1445–1452
18. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285 (19): 2486–2497
19. Borch–Johnsen K. The new classification of diabetes mellitus and IGT: a critical approach. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 Suppl 2: S86–93
20. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ 2001; 9 (2): 56–60
21. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. РМЖ 2001; 9 (2): 77–81
22. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. J Hypertens 1999; 17 (2): 151–183
23. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской федерации. Клин. фармакол. тер., 2000, 9 (2), 5–30
24. Harper R., Ennis C.N., Heaney A.P.et al. A comparison of the effects of low– and conventional–dose thiazide diuretic on insulin action in hypertensive patients with NIDDM. Diabetologia 1995; 38: 853–859
25. Reneland R., Alvarez E., Andersson P.–E. et al. Induction of insulin resistance by beta–blockade but not ACE–inhibition: long–term treatment with atenolol or trandolapril. J Hum Hypertens 2000; 14: 175–180
26. Hansson L. Therapy of hypertension and metabolic syndrome: today’s standard and tomorrow’s perspectives. Blood Press 1998; Suppl 3: 20–22
27. Arauz–Pacheco C., Parrott M. A., Raskin P. The treatment of hypertension in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 134–147
28. Pollare T., Sithell H., Selnius J., Berne C. Application of prazosin is associated with an increase of insulin sensitivity in obese patients with hypertension. Diabetologia 1988; 31: 415–420
29. Kwan C.M., Shepherd A.M., Johnson J., Taylor W.F., Brockway B.A: Forearm and finger hemodynamics, blood pressure control, and lipid changes in diabetic hypertensive patients treated with atenolol and prazosin: a brief report. Am J Med 1989; 86: 55–58
30. Van Zwieten P.A., Timmermans P.B., Van Brummelen P. Role of alpha adrenoceptors in hypertension and in antihypertensive drug treatment. Am J Med 1984; 77: 17–25
31. Messerli F.H. Implications of discontinuation of doxazosin arm of ALLHAT: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Lancet 2000; 355: 863–864
32. Watanabe K., Sekiya M., Tsuruoka T. et al. Relationship between insulin resistance and cardiac sympathetic nervous function in essential hypertension. J Hypertens 1999; 17: 1161–1168
33. Krentz A.J., Evans A.J. Selective imidazoline receptor agonists for metabolic syndrome. Lancet 1998; 351: 152–153
34. Bousquet P. Identification and characterization of I1 imidazoline receptors: their role in blood pressure regulation. Am J Hypertens 2000; 13 (6 Pt 2): 84S–88S
35. Morris S.T., Reid J.L. Moxonidine: a review. J Hum Hypertens 1997; 11: 629–635
36. Reid J.L. Rilmenidine: a clinical overview. Am J Hypertens 2000; 13 (6 Pt 2): 106S–111S
37. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin–resistant hypertensives. J Hypertens 1999; 17 Suppl 3: S29–35
38. Lender D., Arauz–Pacheco C., Breen L., Mora–Mora P., Ramirez L.C., Raskin P. A double–blind comparison of the effects of amlodipine and enalapril on insulin sensitivity in essential hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: 298–303
39. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R., Biggerstaff S.L., Gifford N., Schrier R.W. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non–insulin–dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645–654
40. Tatti P., Paahron M., Byington R.P., DiMauro P., Strollo G., Strollo F. Outcome results of fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597–603
41. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine: dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326–1331
42. Bakris G.L. Effects of diltiazem or lysinopril on massive proteinuria associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1990; 112: 707–708
43. Efficacy of atenolol and captopril in reducing the risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713–720
44. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253–259
45. Piepho R.W. Overview of the angiotensin–converting–enzyme inhibitors. Am J Health Syst Pharm 2000; 57 Suppl 1: S3–7
46. Falkner B., Canessa M., Anzalone D. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril) on insulin sensitivity and sodium transport in mild hypertension. Am J Hypertens 1995; 8 (5 Pt 1): 454–460
47. Paolisso G., Balbi V., Gambardella A. et al. Lisinopril administration improves insulin action in aged patients with hypertension. J Hum Hypertens 1995; 9 (7): 541–546
48. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., Lazzari P., Mugellini A., Lusardi P. Comparative effects of lisinopril and losartan on insulin sensitivity in the treatment of non diabetic hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1998; 46 (5): 467–471
49. Reisin E., Weir M.R., Falkner B., Hutchinson H.G., Anzalone D.A., Tuck M.L. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997; 30: 140–145
50. Randomised placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997; 349: 1787–1792
51. Crepaldi G., Carraro A., Brocco E. et al. Hypertension and non–insulin–dependent diabetes. A comparison between an angiotensin–converting enzyme inhibitor and a calcium antagonist. Acta Diabetol 1995; 32 (3): 203–208
52. Ogawa Y., Haneda T., Hirayama T. et al. Effects of lisinopril and nitrendipine on urinary albumin excretion and renal function in patients with mild to moderate essential hypertension. Hypertens Res 2000; 23 (6): 607–612
53. Wilson P.W., Kannell W.B., Silbershatz H., D’Agostino R.B. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 1999; 159: 1104–1109
