string(5) "41156"

    Адренокортикальный рак (АКР) – редкая злокачественная опухоль, происходящая из коркового слоя надпочечника, с агрессивным клиническим течением, поздним сроком выявления и, в настоящее время, с неблагоприятным клиническим прогнозом. В 60% АКР гормонально активен и может клинически характеризоваться проявлениями синдрома Иценко–Кушинга, гиперпродукцией андрогенов, эстрогенов, альдостерона и полигормональной активностью [1, 2]. Редкость данного заболевания обусловливает трудность его диагностики и терапии и требует мультидисциплинарного подхода специалистов – онкологов, хирургов, эндокринологов, специалистов по лучевой диагностике, генетике и патоморфологии [1].
    Ежегодно выявляемый АКР составляет 0,5–2,0 случая на миллион населения [1, 3, 4], в структуре онкологической смертности на его долю приходится 0,04–0,2% [1, 5, 6]. По данным сводной статистики аутопсий, распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем 6%. При этом распространенность АКР среди инциденталом надпочечника не превышает 1,9% [1]. Средний возраст больных – 50 лет, что обусловливает социальную значимость заболевания [5].
    Единственным возможным вариантом полного излечения при АКР в настоящее время является радикальное хирургическое удаление опухоли сразу после ее обнаружения [1].
    Общая, нестратифицированная по стадиям, 5-летняя выживаемость колеблется от 16 до 38%. При распространенных формах заболевания, которые составляют более 40% на момент постановки диагноза, существенное отрицательное влияние на сроки выживания оказывает синдром гиперкортицизма [1].
    Диагноз АКР на дооперационном этапе может быть только заподозрен на основании распространенности процесса по данным УЗИ и КТ с изучением количественных денситометрических показателей при трехфазном исследовании, так как пункционная биопсия опухоли, как правило, неинформативна. При высокоплотных КТ-значениях в нативной фазе и задержке контраста (более 15 HU) в фазе вымывания (wash-out) злокачественный потенциал опухоли должен оцениваться как высокий [1, 7]. Окончательно диагноз АКР устанавливается только при морфологическом исследовании. Морфологическая диагностика АКР основывается на оценке микроскопических критериев, выраженной в баллах, и расчете суммарного индекса по шкале H. van Slooten, Hough или Weiss. В настоящее время в мировой практике для оценки новообразований надпочечников широко применяют критерии злокачественности Weiss как наиболее информативные и простые для использования в повседневной морфологической практике. Редкий вариант АКР – онкоцитарный. Онкоцитомы – это новообразования коры надпочечника, характерной особенностью которых являются клетки с обильной зернистой, эозинофильной цитоплазмой. Для онкоцитарных опухолей предложены критерии морфологической оценки злокачественного потенциала, разработанные M. Bisceglia et al. [8].
    На сегодняшний день существует несколько вариантов иммуногистохимических (ИГХ) панелей для диагностики АКР, но ни одна из них не является идеальной. Так, в публикации А. Weissferdt et al. при изучении фенотипа 40 АКР было показано, что экспрессия маркера SRC-1 (steroid receptor coactivator-1) наблюдалась в 97,5%, ингибина-альфа – в 92,5%, калретенина – в 80%, синаптофизина – в 72,5%, Мелана А – в 65%, цитокератинов (клон САМ5,2) – в 22,5% случаев [9]. ИГХ-панели составляются с целью определения тканевой принадлежности опухоли, особенно метастазов без известной первичной локализации, что помогает дифференцировать злокачественные новообразования различного происхождения, но чаще всего не позволяет достоверно судить о степени злокачественности АКР. Хотя уже достоверно установлено, что определение индекса пролиферации опухолевых клеток Ki-67 очень важно для прогнозирования клинического течения АКР, тем не менее пока нет четкого разделения этих опухолей на разные по степени злокачественности группы на основании значения индекса Ki-67. К тому же в недавнем исследовании были показаны низкий уровень согласованности заключений по уровню Ki-67 при АКР у различных исследователей, а также вариабельность результатов у одного и того же исследователя [10, 11].
    Однако в исследовании С. Wang et al. описано применение иммуногистохимического метода в комплексе с генетическим, в которых определялась экспрессия микроРНК (miR483-3p) и иммуногистохимических маркеров (IGF-2, SMAD4, Ki-67). МикроРНК представляют собой некодирующие РНК, состоящие приблизительно из 22 нуклеотидов, регулирующих экспрессию гена и передачу информации матричной РНК. Было выявлено, что повышенная экспрессия miR483-3p наблюдается при раке молочной железы, толстой кишки, печени и АКР. SMAD4 – медиаторная молекула в TGF-B сигнальном пути контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток, а ген, который кодирует SMAD4, является мишенью для miR483-3p. MiR483 закодирована в гене IGF2. Нарушение регуляции экспрессии IGF2 является фактором развития АКР. В работе С. Wang et al., включившей 25 случаев АКР и 25 – доброкачественных опухолей, показана повышенная экспрессия miR483-3p при АКР – 68%. Экспрессия miR483-3p была повышена только в 12% доброкачественных опухолей (р<0,05). Также показана положительная корреляция между экспрессией miR483-3p и IGF2 (р<0,05). Показаны статистически значимая низкая экспрессия SMAD4 в случаях АКР, а также специфичность низкой экспрессии SMAD4 и высокой – miR483-3p для случаев АКР, что с достаточно высокой чувствительностью (92,8%) может использоваться в дифференциальной диагностике АКР и доброкачественных опухолей надпочечника [12, 13]. 
    Следует отметить, что АКР выявляется не только в виде спорадических случаев, но и является компонентом некоторых наследственных синдромов. При этом отмечается его низкая пенетрантность, что значительно снижает возможность проследить наследственный характер заболевания. Так, при синдроме Ли – Фраумени, который связан с инактивирующей мутацией в TP53 (ген-супрессор опухолевого роста), развиваются саркомы мягких тканей, рак молочной железы, новообразования головного мозга и АКР. Данная опухоль является компонентом синдрома Беквита – Вайдемана, характеризующегося макроглоссией, дефектами брюшной стенки (эмбриональная пупочная грыжа), гемигипертрофией, нефро- и гепатобластомой, и связана с изменениями в 11р15 (гены IGF-2, H19 и CDKN1C) [1]. Кроме того, АКР встречается при синдроме МЭН-1 и связан при этом с нарушением в 11q13(MEN1), при синдроме Гарднера – связан с нарушением в 5q21-q22 (APC), при семейной изолированной аденоме гипофиза (Familiar Isolated Pituitary Adenomas (FIPA)) – связан с нарушением в 11q13.3 (AIP) [14, 15]. У взрослых пациентов, у которых в подавляющем большинстве случаев выявляется спорадический АКР, среди генетических поломок выявлены следующие нарушения: хромосомная нестабильность/анеуплоидия, амплификация 11р15,11q,17q13LOH,5q,9q34, активация CTNNB1, соматические мутации ТР53. Транскрипционные альтерации обусловлены повышенной экспрессией IGF2, IGF1R, FGFR4, EGFR, SPP1, VEGF и снижением регуляции CDKN1C и Н19 [14]. 
    Спорадические изменения в хромосоме 11p15 при АКР связаны с гиперэкспрессией IGF2 и подавлением CDKN1C и H19 в 90% случаев [16–18].
    Пролиферативный эффект IGF2 реализуется через рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), экспрессия которого также выявляется при АКР, особенно в детской популяции [19–21]. Приведенные данные позволяют теоретически обосновать возможность разработки и применения новых схем лечения АКР. Доклиническое исследование ингибиторов IGF1R показало значительный антипролиферативный эффект данной группы препаратов [20, 22]. При АКР отмечены повышение уровня miРНК-184, miРНК-503 и снижение miРНК-511, снижение в сыворотке крови уровня miРНК-195 и miРНК-335. Была выявлена ассоциация между высоким уровнем miРНК-483-5p и низким уровнем циркулирующих miРНК-195 в сыворотке, что соответствовало ухудшению прогноза АКР [23, 24].
    Изменения, которые выявлены в гене TP53 при АКР, в основном локализованы в пределах 5-го экзона, «горячей точке», но имеются также изменения в экзонах 6, 7, 8, и 10 [25, 26]. Мутации в гене TP53 способствуют накоплению, сверхэкспрессии протеина р53 в ядрах клеток опухоли, что позволяет визуализировать эту мутацию с помощью ИГХ–анализа [27]. Инактивирующие соматические мутации гена ТР53 чаще всего фиксируются в АКР (15–70% случаев) [28–31], что ассоциируется с более агрессивным клиническим течением заболевания [27, 31].
    Изучение онкогенеза АКР улучшило понимание молекулярных и генетических механизмов инициации и прогрессирования опухоли. Выявлены потенциальные биомаркеры для ранней диагностики, улучшения прогнозирования заболевания, разработаны потенциальные механизмы воздействия новых лекарственных средств. Выявлено нарушение регуляции более чем 500 генов при АКР в сравнении с доброкачественными образованиями надпочечника. Среди них ген, кодирующий IGF2, нарушение его экспрессии выявляется в 90% случаев АКР. Также выявлена повышенная экспрессия IGF1R – рецептора IGF2. Понимание этого патологического пути позволило разработать антагонисты IGF1R, провести клинические испытания, в которых доказано подавление клеточной опухолевой пролиферации и роста опухоли. Разрабатываются также препараты, действующие и на другие пути онкогенеза АКР [12].
    Многие генетические и молекулярные механизмы, способствующие возникновению АКР, уже раскрыты, но пока они не дают цельного представления о патогенезе этих злокачественных опухолей и не позволяют найти оптимальные способы их лечения. Открытие новых биомаркеров поможет определить факторы прогноза АКР и разработать эффективные методы терапии.