Нарушение углеводного обмена и его влияние на гемостаз: от гиперкоагуляции к сердечно-сосудистым осложнениям

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Нарушение углеводного обмена и его влияние на гемостаз: от гиперкоагуляции к сердечно-сосудистым осложнениям

Эндокринология Кардиология

707

27 октября 2025

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, Россия

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти при сахарном диабете (СД), и, несмотря на современную эффективную терапию, смертность и количество госпитализаций в этой группе непропорционально выше по сравнению с таковыми у людей с нормальным метаболизмом глюкозы. Одним из механизмов повышения кардиоваскулярного риска при СД являются изменения в системе гемостаза. На сегодняшний день в мире еще не существует четких критериев для проведения антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД или предиабетом. В статье описаны современные представления о влиянии нарушений углеводного обмена на состояние системы гемостаза. Представлены основные механизмы негативно влияющих факторов. В совокупности выявленные изменения приводят к гиперкоагуляции, угнетению фибринолиза, дисфункции тромбоцитов. Отображены особенности изменений системы гемостаза при СД 1 и 2 типов. Приводятся данные о характере влияния сахароснижающих препаратов на состояние системы гемостаза. Обосновывается необходимость проведения дальнейших исследований по изучению изменений в системе гемостаза у пациентов с различными видами нарушений углеводного обмена с целью дальнейшей оптимизации антитромбоцитарной терапии, включая использование комбинированного лечения.

Ключевые слова: гемостаз, гиперкоагуляция, нарушение углеводного обмена, предиабет, тромбоз, сахарный диабет, сердечно-сосудистые осложнения, сахароснижающая терапия.

V.V. Salukhov, L.A. Asadova, N.A. Varavin

Military Medical Academy, St. Petersburg, Russian Federation

Cardiovascular diseases remain the primary reason of mortality in patients struggling with diabetes mellitus (DM). Despite the implementation of modern, effective treatment tactics, the rates of fatal outcome and hospitalization within this population group remain disproportionately elevated when compared to individuals maintaining normal glucose metabolism. A critical underlying mechanism contributing to this heightened cardiovascular risk in DM involves profound alterations within the hemostasis system. Currently, the global medical community lacks standardized, clear criteria for initiating antiplatelet therapy in patients diagnosed with DM or prediabetes. This article illuminates contemporary understanding regarding the influence of disturbed carbohydrate metabolism on the hemostatic balance. It details the primary mechanisms through which negative factors exert their influence. Crucially, the aggregate effect of these identified changes results in a state characterized by hypercoagulation, inhibition of fibrinolysis, and platelet dysfunction. The article further differentiates the specific characteristics of hemostasis system changes observed in type 1 and type 2 DM. Data is presented demonstrating the nature of the effects that various glucose-lowering drugs exert on the hemostasis system. Ultimately, the findings underscore the pressing need for expanded research into hemostatic changes across patients with different types of carbohydrate metabolism disorders. Such research is vital for the future optimization of antiplatelet therapy, including the use of combination treatment.

Keywords: hemostasis, hypercoagulation, carbohydrate metabolism disorder, prediabetes, thrombosis, diabetes mellitus, cardiovascular complications, glucose-lowering therapy.

For citation: Salukhov V.V., Asadova L.A., Varavin N.A. Disordered carbohydrate metabolism and its impact on hemostasis: from hypercoagulation to cardiovascular complications. Russian Medical Inquiry. 2025;9(10):735–742 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-10-6

Для цитирования: Салухов В.В., Асадова Л.А., Варавин Н.А. Нарушение углеводного обмена и его влияние на гемостаз: от гиперкоагуляции к сердечно-сосудистым осложнениям. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(10):735-742. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-10-6.

Введение

Известно, что количество пациентов с метаболическими заболеваниями повсеместно и неуклонно растет. Ежегодно ВОЗ объявляет все большее количество заболевших сахарным диабетом (СД), что означает увеличение финансовых затрат и определяет все возрастающую нагрузку на систему здравоохранения¹. Кроме того, особенностью нарушений углеводного обмена является системное поражение организма, подразумевающее развитие поздних осложнений, более высокую частоту сердечно-сосудистых событий, нередко значительные сложности в курации пациентов в пери- и послеоперационный периоды. Повышенный риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у пациентов с СД 2 типа (СД2), несмотря на проводимую комплексную сахароснижающую, гиполипидемическую и антигипертензивную терапию, наводит на мысль о коагуляционных нарушениях в этой когорте больных с увеличением вероятности тромбообразования. Действительно, одним из механизмов повышения кардиоваскулярного риска при СД является увеличение риска тромбоза в сочетании с гипофибринолизом, что требует дальнейшего активного изучения, поскольку на сегодняшний день в мире еще не существует четких критериев для проведения антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД или предиабетом [1–3].

Традиционно гемостаз подразделяется на первичный и вторичный. В процессе первичного гемостаза в результате повреждения эндотелия происходит вазоконстрикция, снижение образования оксида азота и простагландинов, увеличивается экспрессия фактора фон Виллебранда (фВ), его связывание с тромбоцитами и выработка активаторов тромбоцитов (аденозиндифосфат, тромбоксан А2). Результатом первичного гемостаза является образование тромбоцитарного сгустка. В результате вторичного гемостаза формируется фибриновый «каркас». Вторичный гемостаз подразделяется на общий, внутренний и внешний пути, в процессе которых активируется каскад факторов свертывания. Для восстановления сосудистой стенки и удаления тромбоцитарного сгустка включается процесс фибринолиза [4, 5].

Настоящая статья посвящена анализу изменений системы гемостаза при нарушениях углеводного обмена и их влиянию на развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Влияние гипергликемии на систему гемостаза

Гипергликемия вызывает структурные изменения тромбоцитов, что в первую очередь нарушает состояние первичного гемостаза. Вследствие нескольких механизмов (неферментативное гликирование мембранных белков тромбоцитов, изменения свойств клеточной мембраны) происходит изменение состояния тромбоцитов в виде их гиперактивации и гиперреактивности [4, 6].

Тромбоциты у пациентов с СД2 экспрессируют большое количество маркеров активации (CD31, CD49b, CD62P и CD63), молекул адгезии (лиганд CD40) и поверхностных рецепторов (гликопротеин Ib и GPIIb/IIIa) [7]. Кроме того, существуют данные, что повышенная осмолярность при гипергликемии увеличивает экспрессию GPVI, GPIIb/IIIa и P-селектина, что приводит к усилению связи лейкоцитов с адгезивными тромбоцитами [7, 8].

Активация тромбоцитов и их участие в тромботической реакции при разрыве атеросклеротической бляшки являются важнейшими факторами, определяющими степень тромбоза, постепенный рост бляшки и развитие окклюзирующих тромбов. Повышенная адгезия тромбоцитов к стенкам сосудов, проявляющаяся ранними атеросклеротическими изменениями, и высвобождение факторов роста из α-гранул могут усугубить развитие атеросклероза. Свидетельством повышенной активности тромбоцитов у пациентов с СД является повышение концентрации в крови растворимого CD40 (высвобождаемого тромбоцитами медиатора тромбоза и воспаления) и Р-селектина (отражающего активацию тромбоцитов) [9].

Кроме того, гипергликемия через механизм неферментативного гликирования влияет на плазменное звено гемостаза, изменяя активность белков свертывающей системы крови [9].

Считается, что гипергликемия вызывает повреждение сосудов, создавая дисбаланс между биодоступностью оксида азота (NO) и накоплением активных форм кислорода, а также активных форм азота, что приводит к дисфункции эндотелия [4, 9].

Инсулинорезистентность и система гемостаза

Инсулин играет важную роль в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе. На поверхности тромбоцитов имеются инсулиновые рецепторы, посредством которых они взаимодействуют с инсулином. В норме инсулин подавляет такие агонисты рецепторов тромбоцитов, как коллаген, приводя к снижению агрегации тромбоцитов. Инсулин также способствует высвобождению активатора плазминогена наряду с увеличением экспрессии рецепторов простациклина на поверхности тромбоцитов, что также приводит к снижению агрегации тромбоцитов [7, 9, 10]. При СД2 тромбоциты начинают проявлять резистентность к инсулину. Это, в свою очередь, снижает чувствительность тромбоцитов к NO и простациклину, молекулам, которые снижают реактивность тромбоцитов [11, 12].

В условиях инсулинорезистентности нарушается работа сигнального пути PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы), что приводит к снижению выработки NO эндотелиальной синтазой-NO и активации сигнального пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы), что, в свою очередь, приводит к увеличению выработки эндотелина 1 и в конечном итоге к эндотелиальной дисфункции (ЭД). Инсулинорезистентность также увеличивает экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), тканевого фактора (ТФ) свертывания крови и молекул адгезии [9, 10].

Кроме того, инсулинорезистентность стимулирует избыточное высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) в жировой ткани, что впоследствии приводит к усилению оксидативного стресса. СЖК также при связывании с Toll-подобным рецептором усиливают выработку воспалительных факторов. К последним относят фактор некроза опухоли α и интерлейкин 6, которые усиливают экспрессию факторов адгезии в эндотелии, что еще больше усугубляет системное низкоинтенсивное воспаление, характерное для СД2. Избыток СЖК посредством ряда механизмов (выработка активных форм кислорода, нарушение выработки NO) нарушает нормальную функцию эндотелия, что было убедительно показано в серии работ, посвященных COVID-19. Таким образом, можно провести аналогию между некоторыми звеньями патогенеза и вышеперечисленными патологическими состояниями [9, 13].

Нарушения гемостаза при гипогликемии

Гипогликемия также рассматривается как один из факторов, который способствует гиперкоагуляции и повышению тромбообразования у пациентов с СД. Гипогликемия вносит свой вклад в процессы нарушения фибринолиза и активации тромбоцитов [12, 14]. При низком уровне глюкозы и высоком уровне адреналина вследствие стимуляции симпатической нервной системы наблюдается повышение активности тромбоцитов у пациентов с СД2 [15]. Вследствие воздействия воспалительных факторов и ЭД, вызванных гипогликемией, усугубляются гиперкоагуляция и нарушение фибринолиза [16]. Описано, что после эпизода гипогликемии предрасположенность к образованию тромбов сохранялась до 7 дней [17].

Дисфункция эндотелия при нарушениях углеводного обмена

Эндотелиальные клетки являются важным звеном в поддержании сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Эндотелий выполняет следующие функции: регуляция вазоконстрикции и вазодилатации, инициация процессов фибринолиза и тромбоза, активация тромбоцитов и управление функционированием гладкомышечных клеток [17, 18].

Известно, что особенностью ЭД при СД2 является снижение биодоступности NO, что приводит к вазоконстрикции. Это является следствием снижения в условиях инсулинорезистентности регуляции субстрата инсулинового рецептора 1 в эндотелиальных клетках [9]. Конечные продукты гликирования оказывают влияние на генерацию активных форм кислорода, что способствует экспрессии ТФ эндотелиальными клетками (а также моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками). ТФ играет ключевую роль в процессе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. При наличии гиперинсулинемии прокоагулянтная активность ТФ вырастает на 30%, а при сопутствующей гипергликемии — на 80% [8].

Гиперкоагуляция и нарушения углеводного обмена

Отмечается связь СД 1 и 2 типов с изменениями свертываемости крови, включая патологию структуры фибринового сгустка, его формирования и лизиса. Это происходит в результате изменения концентрации и активности многочисленных коагуляционных белков [19]. Развитие хронического воспаления при СД обусловлено следующими процессами — усилением экспрессии провоспалительных цитокинов и продукции активных форм кислорода, а также активации ядерного фактора каппа В (NF-B). Известно, что хроническое воспаление приводит к активации системы комплемента и системы кинин-калликреин. Это способствует активации фактора XII, повышению концентрации прокоагулянтных факторов и белков, включая факторы VII и VIII, ТФ, протромбина и фибриногена, а также изменению активности антитромбина, усилению экспрессии тромбина [19, 20].

Для обоих типов диабета выявлено снижение концентрации естественных антикоагулянтов — протеина C и S, антитромбина III [20–22]. В свою очередь, исследование, проведенное О. Addai-Mensah et al. [23], выявило взаимосвязь концентраций протеина C и S, антитромбина III с уровнем гликемии и степенью гликемического контроля.

Нарушение фибринолиза при СД

У пациентов с СД в результате таких посттрансляционных модификаций фибрина, как гликирование и окисление, меняется структура фибринового сгустка. Выявлено, что измененный в условиях СД тромбин приводит к выработке более плотных нитей фибрина, которые являются устойчивыми к лизису сгустка [24]. Фибринолитическая система также напрямую страдает при нарушениях углеводного обмена, что еще больше способствует гипофибринолитическому состоянию. Повышенный уровень PAI-1, который является ингибитором фибринолиза, и α2-антиплазмин (α2AP), ингибирующий плазмин, были выявлены у пациентов с СД, при этом повышение включения α2AP в фибриновые сгустки отмечалось у пациентов с СД 1 типа (СД1), что повышает устойчивость к лизису фибринового сгустка. Гипергликемия приводит к гликированию плазминогена, что влияет на его превращение в плазмин и тем самым нарушает его ферментативную эффективность [19].

PAI-1 представляет собой один из ключевых ингибиторов системы фибринолиза. Повышение уровня PAI-1, которому способствует инсулинорезистентность, гипергликемия и гипогликемия приводят к снижению уровня фибринолитических факторов и в конечном счете к гипофибринолизу. Установлено, что PAI-1 повышен в 2,8 раза у пациентов с СД2 по сравнению с таковым в недиабетической группе контроля, с другой стороны, исследования показывают, что уровень PAI-1 нормализуется при компенсации СД [8, 25].

Существуют данные, что уровни других антифибринолитических белков, таких как ингибитор фибринолизиса, активируемый тромбином (TAFI), значительно выше у пациентов с СД2, а более высокие уровни TAFI коррелируют с более высоким риском тромбообразования, особенно при декомпенсированном СД [26].

Клиническая значимость гипофибринолиза при СД2 и его вклад в увеличение кардиоваскулярного риска объективизированы в исследовании с участием пациентов с СД2 и острым коронарным синдромом, у которых более длительный лизис сгустка был ассоциирован с повышенной сердечно-сосудистой смертностью после коронарного ишемического события, несмотря на использование двойной антиагрегантной терапии [27, 28]. Схема вышеописанных патогенетических механизмов влияния СД на систему гемостаза представлена на рисунке.

Рисунок. Механизмы влияния факторов СД на систему гемостаза Figure. Mechanisms by which DM factors influence the hemostasis system

Тромботический риск у пациентов с СД1 и СД2

Нарушения в системе гемостаза, выявляемые у пациентов с СД1 и СД2, имеют немало общих черт, однако необходимо отметить и значимые различия, обусловленные особенностью патогенеза заболеваний.

При обоих заболеваниях отмечается изменение концентрации ионов металлов в плазме, что приводит к нарушению регуляции коагуляции. Ионы металлов выполняют ключевые функции в системе гемостаза, регулируя функциональную активность участвующих в процессе свертывания белков. У пациентов с СД1 и СД2 наблюдается общее снижение уровня цинка [29, 30], магния [31] и повышение уровня меди [30]. При СД1 отмечается дефицит железа [32], что в конечном счете повышает риски тромбоза. У пациентов с СД2 отмечаются изменения уровня кальция, главного кофактора в каскаде активации факторов свертывания, что не обнаружено при СД1 [33]. Кроме того, у больных СД2 повышены уровни СЖК, что не характерно для пациентов с СД1. При этом повышение уровня СЖК может влиять на патологическое изменение фибринового сгустка, ЭД, образование атеросклеротических бляшек.

Уровень PAI-1 повышен при СД2, но снижен при СД1, хотя оба типа СД связаны с более длительным временем лизиса фибринового сгустка. Эти различия очень важны и должны учитываться при подборе тактики лечения. Более подробно особенности изменений в системе гемостаза в зависимости от типа СД изложены в таблице 1.

Таблица 1. Особенности системы гемостаза в зависимости от типа СД [25] Table 1. Features of the hemostasis system depending on the DM type

Влияние сопутствующих метаболических заболеваний

Можно предположить, что у пациентов с ожирением и СД2 риск тромбоза выше, чем при СД2 без ожирения, поскольку в условиях инсулинорезистентности они будут характеризоваться более выраженным гипофибринолизом, более высокими концентрациями фВ и фибриногена в плазме с повышением активности факторов свертывания VII и VIII типов [28]. Кроме того, у пациентов с ожирением наблюдаются более высокие значения среднего объема тромбоцитов, уровня лептина, который ассоциирован с повышением агрегации тромбоцитов. У пациентов с дислипидемией активация тромбоцитов усиливается под воздействием фосфолипидов, содержащихся в молекулах ЛПНП. Данные окисленные фосфолипиды повышают риск тромбообразования через рецептор CD36 [34].

Влияние сахароснижающих препаратов на систему гемостаза

На сегодняшний день существует немало работ, посвященных оценке влияния сахароснижающей терапии на коагуляционный статус пациентов. Так, метформин, который является сахароснижающим препаратом первой линии и назначается чаще всего при СД2, снижает активность как фВ, так и самих тромбоцитов. Данные эффекты препарата, по-видимому, обусловлены как повышением чувствительности тканей к инсулину, так и уменьшением выраженности ЭД [35].

Препараты из группы тиазолидиндионов продемонстрировали уменьшение коагуляционных нарушений, снижая уровень фибриногена и PAI-1, тем самым минимизируя проявления гипофибринолиза, характерного для пациентов с СД [36]. Установлено, что росиглитазон дозозависимо подавлял агрегацию тромбоцитов, что было обусловлено повышением чувствительности к инсулину и снижением воспалительной реакции и выраженности оксидативного стресса [37].

Среди класса производных сульфонилмочевины, по данным исследований, глибенкламид продемонстрировал потенциальное антикоагулянтное действие, дозозависимо ингибируя экспрессию ТФ [38]. В то же время для класса препаратов данной группы характерен высокий риск развития гипогликемического состояния, что может стать причиной развития прокоагулянтного эффекта [12, 14]. Установлено, что при назначении ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) вилдаглиптина достоверно снижается уровень PAI-1 [39].

Также положительное влияние на коагуляционный статус оказывают представители класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), снижая низкоградиентное воспаление и способствуя экспрессии NO эндотелиоцитами и дальнейшему повышению чувствительности тромбоцитов к NO [38–40].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) тоже продемонстрировали выраженный антикоагуляционный потенциал. Так, показано, что эмпаглифлозин снижает концентрацию PAI-1 в плазме крови у пациентов с СД2 (на 25%), тем самым улучшая процесс фибринолиза [41]. Данные, касающиеся влияния сахароснижающих препаратов на систему гемостаза, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Влияние сахароснижающих препаратов на систему гемостаза Table 2. Effect of glucose-lowering drugs on the hemostasis system

Применение антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД

В настоящее время антитромбоцитарная терапия при СД в целом не отличается от таковой у пациентов с нормальным углеводным обменом. Тем не менее не вызывает сомнений, что пациенты с СД нуждаются в улучшении подходов к данной терапии.

Так, все больше доказательств того, что клопидогрел недостаточно эффективен в диабетической когорте пациентов, особенно больных СД2 [8]. По данным крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ASCEND, в котором приняли участие 15 480 человек с СД, польза от использования ацетилсалициловой кислоты (АСК) в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в группе пациентов с СД нивелируется высоким процентом кровотечений (увеличение на 29% по сравнению с группой плацебо) [48].

В отечественном исследовании КАСКАД проводилась оценка эффективности АСК в буферной форме по отношению к АСК в кишечнорастворимой форме на основании данных частоты развития высокой остаточной реактивности тромбоцитов у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) и СД2. Установлено, что назначение буферной формы АСК, которая всасывается в желудке, в группе пациентов с СД2 может позволить снизить количество пациентов, не отвечающих на АСК в стандартной низкой дозе, что в дальнейшем может привести и к снижению количества значимых клинических событий без потерь в безопасности [49].

В исследовании COMPASS изучали безопасность и эффективность ингибирования тромбина на фоне применения ривароксабана (5 мг/сут) в комбинации с АСК (100 мг/сут) по сравнению с изолированным применением только ривароксабана (10 мг/сут) или АСК (100 мг/сут) у пациентов с подтвержденными атеросклеротическими ССЗ (91% пациентов с ИБС и 62% — с предшествующим инфарктом миокарда (ИМ)). Это исследование было преждевременно прекращено из-за превосходства по достижению MACE (сердечно-сосудистая смертность, ИМ или инсульт), смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти в группе ривароксабана в сочетании с АСК по сравнению с одной АСК после среднего периода наблюдения в течение 23 мес. В соответствии с результатами исследования, у пациентов с СД2 (n=6922) добавление ривароксабана (5 мг/сут) к АСК приводило к достоверно более низкой частоте MACE (ОР 0,74, 95% ДИ 0,61–0,90) с более высокой частотой больших кровотечений (ОР 1,70, 95% ДИ 1,25–2,31). Столь весомые результаты продемонстрировали значение антитромбоцитарной терапии у больных СД2 и атеросклеротическими ССЗ во влиянии на сердечно-сосудистый риск, что чрезвычайно актуализирует значимость коагуляционных нарушений у подобных пациентов [50].

Для оптимизации антитромбоцитарной терапии, включая использование комбинированного лечения, необходимо проведение дальнейших исследований по изучению изменений в системе гемостаза у пациентов с различными видами нарушений углеводного обмена.

Заключение

Таким образом, нарушение углеводного обмена влияет на различные аспекты системы гемостаза. Помимо повышенной активации тромбоцитов у пациентов с СД1 и СД2 наблюдается повышение уровня и/или активности различных факторов свертывания крови в плазме, а также угнетение системы фибринолиза. Учитывая патофизиологические механизмы, лежащие в основе изменений системы гемостаза при СД, по-видимому, необходимо воздействовать как на гиперкоагуляцию, так и на повышенную активацию тромбоцитов и гипофибринолиз.

Влияние на модифицируемые факторы риска ССЗ и сопутствующие метаболические заболевания в совокупности с оптимизацией гликемического профиля позволит повысить эффективность проводимой антитромбоцитарной терапии.

Сведения об авторах:

Салухов Владимир Владимирович — д.м.н., профессор, начальник 1 кафедры терапии усовершенствования врачей им. академика Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6; ORCID iD 0000-0003-1851-0941

Асадова Лейла Агил кызы — аспирант 1 кафедры терапии усовершенствования врачей им. академика Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6.

Варавин Никита Алексеевич — к.м.н., старший ординатор кардиологического отделения 1 кафедры терапии усовершенствования врачей им. академика Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6; ORCID iD 0000-0001-9389-6018

Контактная информация: Асадова Лейла Агил кызы, e-mail: asadova505@yandex.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 28.07.2025.

Поступила после рецензирования 20.08.2025.

Принята в печать 12.09.2025.

About the authors:

Vladimir V. Salukhov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the 1 Department of Therapy for Advanced Training of Physicians named after Academician N.S. Molchanov, Military Medical Academy; 6, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1851-0941

Leyla Agil kyzy Asadova — postgraduate student of the 1 Department of Therapy for Advanced Training of Physicians named after Academician N.S. Molchanov, Military Medical Academy; 6, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation.

Nikita A. Varavin — C. Sc. (Med.), Senior Resident of the Cardiology Department of the 1 Department of Therapy for Advanced Training of Physicians named after Academician N.S. Molchanov, Medical Academy; 6, Akademika Lebedeva str., St. Petersburg, 194044, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9389-6018

Contact information: Leyla Agil kyzy Asadova, e-mail: asadova505@yandex.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 28.07.2025.

Revised 20.08.2025.

Accepted 12.09.2025.

¹Всемирная организация здравоохранения. Диабет. (Электронный ресурс.) URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/diabetes (дата обращения: 13.06.2025).

1. Amalia M., Puteri M.U., Saputri F.C. et al. Platelet glycoprotein-Ib (GPIb) may serve as a bridge between type 2 diabetes mellitus (T2DM) and atherosclerosis, making it a potential target for antiplatelet agents in T2DM patients. Life (Basel). 2023;13(7):1473. DOI: 10.3390/life13071473
2. Marx N., Federici M., Schütt K. et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes: Developed by the task force on the management of cardiovascular disease in patients with diabetes of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J. 2023;44:4043–4140. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad192
3. Safdar N.Z., Kietsiriroje N., Ajjan R.A. The cellular and protein arms of coagulation in diabetes: established and potential targets for the reduction of thrombotic risk. Int J Mol Sci. 2023;24(20):15328. DOI: 10.3390/ijms242015328
4. Alsharidah A.S. Diabetes mellitus and diabetic nephropathy: a review of the literature on hemostatic changes in coagulation and thrombosis. Blood Res. 2022;57(2):101–105. DOI: 10.5045/br.2022.2021204
5. Ferreiro J.L., Gómez-Hospital J.A., Angiolillo D.J. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(4):251–259. DOI: 10.1177/1479164110383994
6. Sagar R.C., Ajjan R.A., Naseem K.M. Non-traditional pathways for platelet pathophysiology in diabetes: implications for future therapeutic targets. Int J Mol Sci. 2022;23(9):4973. DOI: 10.3390/ijms23094973
7. Greaves J., Pula G. Hyperactivity and pro-inflammatory functions of platelets in diabetes. Front Biosci (Landmark Ed). 2025;30(1):26190. DOI: 10.31083/FBL26190
8. Johnstone M., Veves A., eds. Diabetes and cardiovascular disease. J Cham: Humana Press; 2023. DOI: 10.1007/978-3-031-13177-6
9. Kaur R., Kaur M., Singh J. Endothelial dysfunction and platelet hyperactivity in type 2 diabetes mellitus: molecular insights and therapeutic strategies. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):121. DOI: 10.1186/s12933-018-0763-3
10. Hunter R.W., Hers I. Insulin/IGF-1 hybrid receptor expression on human platelets: Consequences for the effect of insulin on platelet function. J Thromb Haemost. 2009;7(12):2123–2130. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03637.x
11. Russo I., Traversa M., Bonomo K. et al. In central obesity, weight loss restores platelet sensitivity to nitric oxide and prostacyclin. Obesity (Silver Spring). 2010;18(4):788–797. DOI: 10.1038/oby.2009.302
12. Arora S., Damle N.A., Passah A. et al. Tracer accumulation in relation to venous thrombus on (18)F-DOPA PET/CT in a case of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Nucl Med Mol Imaging. 2019;53(2):148–151. DOI: 10.1007/s13139-018-00568-5
13. Тришкин Д.В., Крюков Е.В., Салухов В.В. и др. Особенности формирования и продолжительность сохранения нейтрализующих антител к S-белку SARS-CoV-2 у лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) легкого или бессимптомного течения. Вестник РАМН. 2021;76(4):361–367. DOI: 10.15690/vramn1582Trishkin D.V., Kryukov E.V., Salukhov V.V. et al. A prospective multicenter randomized study state of humoral immunity after a new coronavirus infection (COVID-19) of a mild or asymptomatic course. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(4):361–367 (in Russ.). DOI: 10.15690/vramn1582
14. King R., Ajjan R. Hypoglycaemia, thrombosis and vascular events in diabetes. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2016;14(10):1099–1101. DOI: 10.1080/14779072.2016.1215916
15. Yamamoto K., Ito T., Nagasato T. et al. Effects of glycemic control and hypoglycemia on thrombus formation assessed using automated microchip flow chamber system: an exploratory observational study. Thromb J. 2019;17:17. DOI: 10.1186/s12959-019-0206-8
16. Joy N.G., Mikeladze M., Younk L.M. et al. Effects of equivalent sympathetic activation during hypoglycemia on endothelial function and pro-atherothrombotic balance in healthy individuals and obese standard treated type 2 diabetes. Metabolism. 2016;65(12):1695–1705. DOI: 10.1016/j.metabol.2016.09.001
17. Chow E., Iqbal A., Walkinshaw E. et al. Prolonged prothrombotic effects of antecedent hypoglycemia in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018;41(12):2625–2633. DOI: 10.2337/dc18-0050
18. Pechlivani N., Ajjan R.A. Thrombosis and Vascular Inflammation in Diabetes: Mechanisms and Potential Therapeutic Targets. Front Cardiovasc Med. 2018;5:1. DOI: 10.3389/fcvm.2018.00001
19. Picard F., Adjedj J., Varenne O. Le diabète, une pathologie prothrombotique. Annales De cardiologie et d'angeiologie. 2017;66(6):385–392. DOI: 10.1016/j.ancard.2017.10.011
20. Gauer J.S., Ajjan R.A., Ariëns R.A.S. Platelet-Neutrophil Interaction and Thromboinflammation in Diabetes: Considerations for Novel Therapeutic Approaches. J Am Heart Assoc. 2022;11(20):e027071. DOI: 10.1161/JAHA.122.027071.
21. Kim H.K., Kim J.E., Park S.H. et al. High coagulation factor levels and low protein C levels contribute to enhanced thrombin generation in patients with diabetes who do not have macrovascular complications. J Diabetes Complications. 2014;28(3):365–369. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2014.01.006
22. Yasuma T., Yano Y., D'Alessandro-Gabazza C.N. et al. Amelioration of diabetes by protein S. Diabetes. 2016;65(7):1940–1951. DOI: 10.2337/db15-1404
23. Addai-Mensah O., Annani-Akollor M.E., Nsafoah F.O. et al. Effect of poor glycaemic control on plasma levels and activity of protein C, protein S, and antithrombin III in type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2019;14(9):e0223171. DOI: 10.1371/journal.pone.0223171
24. Sobczak A.I.S., Stewart A.J. Coagulatory Defects in Type-1 and Type-2 Diabetes. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6345. DOI: 10.3390/ijms20246345
25. Kearney K., Tomlinson D., Smith K., Ajjan R. Hypofibrinolysis in diabetes: a therapeutic target for the reduction of cardiovascular risk. Cardiovasc Diabetol. 2017;16(1):34. DOI: 10.1186/s12933-017-0515-9
26. Altalhi R., Pechlivani R., Ajjan R.A PAI-1 in Diabetes: pathophysiology and role as a therapeutic target. Int J Mol Sci. 2021;22(6):3170. DOI: 10.3390/ijms22063170
27. O'Hara A., Pozin J., Darki A. еt al. Glycemic control and plasma levels of pro-inflammatory and pro-thrombotic biomarkers in diabetic patients presenting with acute pulmonary embolism. Clin Appl Thromb Hemost. 2023;29:10760296231165058. DOI: 10.1177/10760296231165058
28. Мельникова О.Г., Майоров А.Ю. Клинические и психологические аспекты гипогликемии при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2010;13(3):46–50. DOI: 10.14341/2072-0351-5487Mel'nikova O.G., Mayorov A.Yu. Clinical and psychological aspects of hypoglycemia in patients with diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2010;13(3):46–50 (in Russ.). DOI: 10.14341/2072-0351-5487
29. Li Z., Wang C., Li L. et al. The Study on the correlation between six kinds of mineral elements and diabetes. Biol Trace Elem Res. 2018;183(2):226–232. DOI: 10.1007/s12011-017-1136-6
30. Sanjeevi N., Freeland-Graves J., Beretvas S.N., Sachdev P.K. Trace element status in type 2 diabetes: A meta-analysis. J Clin Diagn Res. 2018;12(5):OE01–OE08. DOI: 10.7860/JCDR/2018/35026.11541
31. Sobczak A.I.S., Stefanowicz F., Pitt S.J. et al. Total plasma magnesium, zinc, copper and selenium concentrations in type-I and type-II diabetes. Biometals. 2019;32(1):123–138. DOI: 10.1007/s10534-018-00167-z
32. Bergis D., Tessmer L., Badenhoop K. Iron deficiency in long standing type 1 diabetes mellitus and its association with depression and impaired quality of life. Diabetes Res Clin Pract. 2019;151:74–81. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.03.034
33. Wierzbicka E., Szalecki M., Pludowski P. et al. Vitamin D status, body composition and glycemic control in Polish adolescents with type 1 diabetes. Minerva Endocrinol. 2016;41(4):445–455. PMID: 26982098
34. Салухов В.В., Ильинская Т.А., Минаков А.А. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022;11(1):39–52.Salukhov V.V., Ilyinskaya T.A., Minakov A.A. Influence of modern antidiabetic therapy on body weight in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinology: News, Opinions, Training. 2022;11(1):39–52 (in Russ.). DOI: 10.33029/2304-9529-2022-11-1-39-52
35. Li X., Weber N.C., Cohn D.M. et al. Effects of hyperglycemia and diabetes mellitus on coagulation and hemostasis. J Clin Med. 2021;10(11):2419. DOI: 10.3390/jcm10112419
36. Pal P., Kanaujiya J.K., Lochab S. et al. Proteomic analysis of rosiglitazone and guggulsterone treated 3T3-L1 preadipocytes. Mol Cell Biochem. 2013;376(1-2):81–93. DOI: 10.1007/s11010-012-1551-0
37. Khanolkar M.P., Morris R.H., Thomas A.W. et al. Rosiglitazone produces a greater reduction in circulating platelet activity compared with gliclazide in patients with type 2 diabetes mellitus — An effect probably mediated by direct platelet PPARgamma activation. Atherosclerosis. 2008;197:718–724. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.07.020
38. Henriksson C.E., Hellum M., Haug K.B. et al. Anticoagulant effects of an antidiabetic drug on monocytes in vitro. Thromb Res. 2011;128(5):e100–106. DOI: 10.1016/j.thromres.2011.07.007
39. Tani S., Takahashi A., Nagao K., Hirayama A. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, vildagliptin on plasminogen activator inhibitor-1 in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2015;115(4):454–460. DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.11.044
40. Le R., Nguyen M.T., Allahwala M.A. et al. Cardiovascular Protective Properties of GLP-1 Receptor Agonists: More than Just Diabetic and Weight Loss Drugs. J Clin Med. 2024;13(16):4674. DOI: 10.3390/jcm13164674
41. Sakurai S., Jojima T., Iijima T. et al. Empagliflozin decreases the plasma concentration of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in patients with type 2 diabetes: Association with improvement of fibrinolysis. J Diabetes Complications. 2020;34(11):107703. DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2020.107703
42. Barazzoni R., Kiwanuka E., Zanetti M. et al. Insulin acutely increases fibrinogen production in individuals with type 2 diabetes but not in individuals without diabetes. Diabetes. 2003;52(7):1851–1856. DOI: 10.2337/diabetes.52.7.1851
43. Capodanno D., Angiolillo D.J. Antithrombotic therapy for atherosclerotic cardiovascular disease risk mitigation in patients with coronary artery disease and diabetes mellitus. Circulation. 2020;142(22):2172–2188. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045465
44. Witkowski M., Friebel J., Tabaraie T. et al. Metformin Is Associated with Reduced Tissue Factor Procoagulant Activity in Patients with Poorly Controlled Diabetes. Cardiovasc Drugs Ther. 2021;35(4):809–813. DOI: 10.1007/s10557-020-07040-7
45. Simeone P., Liani R., Tripaldi R. et al. Thromboxane-dependent platelet activation in obese subjects with prediabetes or early type 2 diabetes: effects of liraglutide- or lifestyle changes-induced weight loss. Nutrients. 2018;10(12):1872. DOI: 10.3390/nu10121872
46. Barale C., Buracco S., Cavalot F. et al. Glucagon-like peptide 1-related peptides increase nitric oxide effects to reduce platelet activation. Thromb Haemost. 2017;117:1115–1128. DOI: 10.1160/TH16-07-0586
47. Uthman L., Homayr A., Juni R.P. et al. Empagliflozin and dapagliflozin reduce ros generation and restore no bioavailability in tumor necrosis factor alpha-stimulated human coronary arterial endothelial cells. Cell Physiol Biochem. 2019;53(5):865–886. DOI: 10.33594/000000178
48. Bowman L., Mafham M., Wallendszus K. et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1529–1539. DOI: 10.1056/NEJMoa1804988
49. Кобалава Ж.Д., Писарюк А.С., Филькова А.А. и др. Эффективность ацетилсалициловой кислоты с содержанием буфера и ацетилсалициловой кислоты в кишечнорастворимой оболочке по воздействию на агрегацию тромбоцитов у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа (КАСКАД): обоснование и дизайн одноцентрового наблюдательного сравнительного исследования. Российский кардиологический журнал. 2025;30(1):6250. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6250Kobalava Zh.D., Pisaryuk A.S., Filkova A.A. et al. Efficacy of buffered and enteric-coated acetylsalicylic acid on platelet aggregation in patients with stable coronary artery disease and type 2 diabetes (CASCADE): rationale and design of a single-center observational comparative study. Russian Journal of Cardiology. 2025;30(1):6250 (in Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6250
50. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. et al. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377:1319–1330. DOI: 10.1056/NEJMoa1709118