Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
3770
28 июня 2010
Для цитирования: Ершова А.К. О применении препарата Ксидифон при нарушении кальциевого обмена. РМЖ. 2010;14:884.
Ксидифон относится к классу дифосфоновых комплексообразующих соединений, обладающих свойствами регулировать обмен кальция в организме. Дифосфонат нормализует усвоение кальция в костях и препятствует отложению его нерастворимых солей в мягких тканях [1–3]. Ксидифон является калий–натриевой солью оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты, оригинальный способ синтеза которой разработан в России. Еще с середины 60–х годов прошлого века появились экспериментальные работы по изучению возможности лечебного применения синтетических аналогов неорганических пирофосфатов – бифосфатов [4].
В настоящее время доказана необходимость применения Ксидифона в комплексном лечении таких болезней, как кальциевый нефролитиаз и другие заболевания почек с нарушением обмена кальция (дизметаболическая нефропатия, интерстициальный нефрит), гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, в качестве средства, предупреждающего остеопороз иммобилизации, при эпилепсии, болезни Реклингаузена, болезни Фара, дерматомиозите, прогрессирующем оссифицирующем миозите и других миозитах, при миофасциальных отложениях кальция и атопической бронхиальной астме. Кроме того, Ксидифон хорошо зарекомендовал себя как ускоритель выведения из организма солей тяжелых металлов у детей [5].
Фармакологические свойства Ксидифона были изучены при различных патологических процессах (в том числе при гипервитаминозе D и гиперпаратиреозе) у человека и в эксперименте на животных. Выведение препарата из организма происходит в первые 5–6 ч после однократного приема внутрь. В последующие 6 ч происходит плавное снижение его выведения. Изучение фармакокинетики Ксидифона выявило различия в зависимости от двигательной активности больных, их возраста и способа введения препарата. Установлено, что при приеме Ксидифона внутрь концентрация его в крови и моче ненадолго (в течение 1–2 ч) резко повышается, затем постепенно снижается и через 10–12 ч препарат не обнаруживается в моче. Всасывание из желудка составляет в среднем 1–2% от вводимой перорально дозы. Соответственно снижению концентрации препарата в моче отмечается его лечебный эффект. Ксидифон снижает концентрацию ионизированного кальция и нормализует уровень общего кальция в крови [6].
С клинической точки зрения чрезвычайно важным свойством Ксидифона является его способность стабилизировать клеточные мембраны, так называемые мембранопротекторные свойства с нормализацией гомеостаза кальция на уровне клетки. Показано, что Ксидифон, как и другие дифосфонаты, фиксируется на поверхности клеточных мембран, включается в их структуру, обеспечивая стабильность, устойчивость к спонтанному и ферментативному (фосфолипазы) гидролизу фосфолипидного компонента мембран. Именно стабилизация мембранных структур является одним из основных механизмов нормализации гомеостаза кальция в клетках [7,8]. В процессе поиска средств защиты при митохондриальной патологии был также проведен эксперимент, подтверждающий влияние Ксидифона на митохондрии гладких мышц (мочевой пузырь) и на их контрактильную способность. Показано, что Ксидифон потенцирует энергозависимое накопление кальция во фракциях митохондрий, что свидетельствует о его положительном влиянии на обмен кальция в митохондриях и на сократительную активность гладких мышц [9,10].
Как было сказано ранее, Ксидифон обладает широким спектром применения в клинической практике. Рассмотрим подробнее некоторые заболевания, при патофизиологическом лечении которых с успехом применяется данный препарат.
Гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, характеризующееся повышенной выработкой в околощитовидных железах полипептидного гормона паратирина или паратгормона. Паратгормон является основным медиатором поддержания гомеостаза кальция в организме. Секреция паратгормона регулируется непосредственно плазменной концентрацией ионизированного кальция, и его действие направлено на увеличение концентрации плазменного кальция.
В развитых странах первичный гиперпаратиреоз рассматривается, как одна из главных эндокринологических проблем наряду с сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы. С начала 70–х годов XX века эта патология перестала считаться редкой благодаря внедрению систематического лабораторного скрининга и применению автоматических анализаторов уровня кальция в крови [11]. Диффузная гиперплазия всех четырех желез встречается у 15–20% больных, причем примерно у половины из них – в рамках наследственных синдромов (в частности, синдрома множественной эндокринной неоплазии I или IIа типа). Обычно заболевание выявляются случайно при обнаружении гиперкальциемии у пациента в отсутствие каких–либо симптомов [12].
Первичный гиперпаратиреоз – наиболее частая причина гиперкальциемии. Заболевание встречается в 2–4 раза чаще у женщин и поражает 0,05–0,1% популяции, доходя до 0,2% среди госпитализированных больных. Среди женщин старше 50 лет первичный гиперпаратиреоз диагностируется практически у каждой второй. Распространенность первичного гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом, но болезнь может затрагивать людей всех возрастов, включая детей.
Помимо первичного, различают вторичный и третичный гиперпаратиреоз.
Первичный гиперпаратиреоз – заболевание, изначально вызываемое опухолевым или гиперпластическим изменением одной или нескольких околощитовидных желез, которое приводит к нерегулируемой гиперсекреции паратгормона и нарушению гомеостаза кальция в организме.
Вторичный гиперпаратиреоз – вторичная гиперфункция и гиперплазия околощитовидных желез, возникает при длительной гипокальциемии (чаще – при хронической почечной недостаточности).
Третичный гиперпаратиреоз – возникновение автономно функционирующей аденомы околощитовидных желез на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.
Этиология заболевания в большинстве случаев неизвестна. Патогенез клинических проявлений многогранен. В его основе лежит автономизация продукции паратгормона и отсутствие обратного контроля в ответ на гиперкальциемию [12]. Основными мишенями паратгормона являются кости и почки. Классическое поражение костей, наблюдаемое при данной патологии – фиброзно–кистозный остеит, в настоящее время встречается все реже. Наиболее чувствительным рентгенологическим признаком поражения костной ткани является субпериостальная резорбция средних фаланг пальцев кисти. Повышенное содержание паратгормона приводит к постоянной резорбции кальция из костей, что, в свою очередь, может приводить и к остеопении. Увеличенная экскреция кальция с мочой предрасполагает также к формированию нефролитиаза. Другие же симптомы гиперпаратиреоза связаны с гиперкальциемией как таковой и не относятся напрямую к гиперпаратиреозу. Они могут включать мышечную слабость, утомляемость, гиповолемию, тошноту, рвоту и в крайних случаях приводить к гиперосмолярной гиперкальциемической коме и смерти. Психоневрологические проявления являются наиболее распространенными и могут включать депрессию, беспокойство, нарушения памяти или весьма тонкие расстройства, которые часто не могут быть точно охарактеризованы пациентами. В тяжелых случаях при кальциемии, превышающей 3 ммоль/л, возможны сопорозные состояния и даже кома. Повышенная концентрация кальция в крови может увеличивать желудочную кислотную секрецию, выработку гастрина и способствовать развитию язвенной болезни. Развитие желчных конкрементов и панкреатита также связывают с гиперпаратиреозом у ряда пациентов.
В качестве лабораторной диагностики определяется повышенный уровень интактного паратгормона одновременно с увеличенной концентрацией ионизированного либо общего кальция сыворотки, что подтверждает диагноз гиперпаратиреоза [11]. Определение витамина D и его метаболитов обосновано только при подозрении на гипер– или гиповитаминоз.
Лекарственная терапия включает в себя лечение непосредственно гиперкальциемии. Первоочередной целью является регидратация больных, что может быть достигнуто при помощи обильного питья в неосложненных случаях. В неотложных ситуациях применяют внутривенное восполнение объема циркулирующей плазмы хлоридом натрия и назначением мочегонных средств типа фуросемида. С целью патофизиологического лечения применяют введение дифосфонатов (Ксидифон). Обычно эффект наступает на 4–5 день после начала терапии. В группе больных, где необходимо более быстрое снижение уровня кальциемии, может быть использован препарат синтетического лососевого кальцитонина. Действие наступает быстро, но через несколько дней развивается полная рефрактерность к данному типу терапии. Также в качестве препаратов первой линии, особенно в случае паранеопластической гиперкальциемии, гипервитаминозах А и D, используются и глюкокортикоиды. Опыт применения кальцимиметиков (группа препаратов, блокирующих рецепторы кальция на паратиреоидных клетках) является многообещающим, хотя он пока недостаточен. Радикальным методом лечением гиперпаратиреоза является хирургическая операция [11].
Другой, менее часто встречающейся патологией, для лечения которой с успехом применяется Ксидифон, является гипервитаминоз D. Это состояние, возникающее при передозировке витамина D или повышенной индивидуальной чувствительности, что сопровождается развитием симптомокомплекса D–витаминной интоксикации.
Среди причин возникновения данной патологии выделяют применение больших доз витамина D для лечения или профилактики; обычно суммарная доза выше 1 млн. ME. Иногда гипервитаминоз вызывают и небольшие дозы, что объясняют повышенной чувствительностью к витамину D. В основе патогенеза лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, нарушение обмена веществ с развитием гиперкальциемии и гиперкальциурии, гиперфосфатурии, ацидоза, кальциноза тканей и внутренних органов. Клиническая картина характеризуется отсутствием аппетита, рвотой, сочетающийся с запорами, задержкой физического развития у детей, жаждой, полиурией. Больной возбужден, затем становится вялым, могут наблюдаться судороги, повышение артериального давления, замедление пульса. Ведущими биохимическими признаками являются гиперкальциемия, гиперкальциурия. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с гиперпаратиреозом, идиопатическим кальцинозом.
Основным лечебным мероприятием является прекращение приема витамина D, что приводит к улучшению состояния. В тяжелых случаях, особенно у детей первых месяцев жизни, показано парентеральное введение изотонического раствора хлорида натрия и глюкозы, сердечно–сосудистых препаратов, аскорбиновой кислоты и витаминов А, В; также применяется преднизолон 1 мг/кг в течение 5–7 дней. Необходимо проведение мероприятий, направленных на дезинтоксикацию, восстановление нарушенных функций внутренних органов, нормализацию минерального обмена и выведение солей кальция из организма. Как было сказано выше, в основе патогенеза гипервитаминоза D лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, в связи с чем применение препарата Ксидифон приводит к значительному клиническому улучшению. Прогноз, при данной патологии зависит от степени поражения внутренних органов.
При интоксикации витамином D и паратгормоном в результате морфологических исследований было показано, что Ксидифон способствует ускорению процессов регенерации поврежденных тканей почки [13–15]. Было отмечено не только положительное действие препарата, но и общее мембраностабилизирующее, противовоспалительное действие; также наблюдалась нормализация уровня кальция в сыворотке крови.
Был показан ряд механизмов положительного действия Ксидифона при нарушении обмена кальция в мягких тканях, одним из которых является мембранопротекторный эффект Ксидифона и опосредованная защита мягких тканей от кальцификации. Кроме того, в эксперименте на животных, продолжавшемся в течение 3 лет, было подтверждено антиканцерогенное действие Ксидифона, который с 80–х годов XX века с успехом используется при злокачественных опухолях костей (метастазах) и раке молочной железы за рубежом [1,2,16]. Кроме того, Ксидифон дает дополнительный положительный эффект при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите, заключающийся в умеренном противовоспалительном, анальгезирующем и фибринолитическом действии, что особенно важно при присоединении инфекции или склонности к камнеобразованию [15,17].
Как мембранопротектор, Ксидифон оказывает мощное тормозящее действие на выделение медиаторов воспаления и аллергии – лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов, снижает степень дегрануляции базофилов, увеличивает содержание Т–супрессоров, снижает уровень иммуноглобулина Е в плазме и трансмембранное перемещение ионов кальция в стимулированных лейкоцитах [18]. При лечении бронхиальной астмы Ксидифоном улучшается вентиляционная функция легких [19].
Описано много других эффектов дифосфонатов, в частности Ксидифона. Получены данные о том, что в клетках животных дифосфонаты значительно снижают действие мутагенов [20–23].
Достаточно изученным является иммуномодулирующий эффект дифосфонатов. Показано, что они обладают выраженным тропизмом к тканям иммунной системы. Под влиянием метилендифосфоновой кислоты в иммунных клетках животных изменяется уровень биосинтеза ДНК, РНК, белка, активность некоторых ферментов обмена аденозина и АМФ. С другой стороны, метилендифосфоновая кислота практически не оказывает влияния на поглощение и метаболизм аденозина в иммунных клетках. Показано также, что дифосфонаты приводят к торможению биосинтеза антител к Т–зависимым антигенам и ингибированию реакций клеточного иммунного ответа, что обусловлено их влиянием на функциональную активность Т–клеток. Считается, что биохимической основой иммуномодуляторного действия дифосфонатов является торможение в клетке активности неорганической пирофосфатазы. По всей видимости, иммуномодуляторный эффект Ксидифона отражает суммирование их действия на биохимические реакции, протекающие с участием неорганических пирофосфатов в иммунокомпетентных клетках, и что в основе этого эффекта лежат накопление дифосфонатов в иммунной системе и структурное подобие между ними и неорганическим пирофосфатом. На моделях клеточного иммунного ответа установлено, что дифосфонаты предотвращают развитие как системной, так и локальной форм реакции гиперчувствительности замедленного типа и не оказывают цитотоксического действия на иммунные клетки [24,25]. На этом основано применение Ксидифона при атопической бронхиальной астме, а также этим же частично объясняется противовоспалительное действие при заболеваниях почек.
Было показано, что Ксидифон как in vivo, так и in vitro, достоверно снижает содержание сывороточного и внутриклеточного холестерина, пролиферирующую активность клеток, нормализует энзимотический спектр лизосом адипоцитов и тромбоцитов. На этом действии основаны рекомендации применения Ксидифона в качестве антиатеросклеротического средства [26]. Также в процессе клинических исследований было доказано, что совместно с применением Ксидифона необходим ежедневный прием витамина Е (в физиологических дозах) в течение всего курса лечения.
Первичный курс лечения составляет 14 дней. При необходимости продолжительного лечения Ксидифоном повторные курсы проводят через 1,5–2 мес. годами (дерматомиозит, мочекаменная болезнь, интоксикация солями тяжелых металлов и др.). Ксидифон в настоящее время используется в виде 2%–го раствора. Назначается из расчета 10 мг на 1 кг массы тела на прием за 30 мин до еды 1–2 раза в сутки в течение от 2 недель до 3 месяцев. Противопоказаниями к применению данного препарата являются гиперчувствительность, гипокальциемия, беременность, период лактации. C осторожностью необходимо применять его при хроническом энтероколите и почечной недостаточности.
Таким образом, Ксидифон является уникальным препаратом, регулирующим обмен кальция в организме, который в настоящее время занимает прочное место в терапии различных патологий.
Литература
1. Архипова О.Г., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Перспективы применения комплексонов в медицине. Журн Всесоюзн хим инст им. Д.И. Менделеева 1984; 29: 3: 316–320.
2. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Архипова О.Г. Некоторые перспективы клинического изучения лечебного применения фосфоновых соединений. Вопр мед хим 1975; 5: 451–461.
3. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Кудрин А.Н. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные. Хим фарм журн 1983; 17: 3: 282–290.
4. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. New York, London 1997; 184.
5. Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Ксидифон – кальцийрегулирующий препарат. Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4–1999, с.45–49.
6. Вельтищев Ю.Е. (ред.) Ксидифон – новое средство регуляции обмена кальция в организме при патологии. Деп ВНИИМИ N 72–13–85 1985; 180.
7. Вельтищев Ю.Е. Проблемы мембранной патологии в педиатрии. Вопр охр мат и дет 1981; 27: 4: 3–9.
8. Вельтищев Ю.Е., Капустян А.М. Проблемы патологии детского возраста в аспекте нарушения структуры и функции биологических мембран. Научн обзор ВНИИМИ. М 1982; 82.
9. Марченко С.Н., Бурдыга Ф.В., Бабич Л.Г., Юрьева Э.А. Влияние ксидифона и АМОК на транспорт Са++ в субклеточных фракциях гладкой мышцы и ее сократительную способность. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1991; 181–191.
10. Yurieva E.A., Osmanov J.M., Raba G.P., Matkovskaya T.A. Pharmacological characteristics of xydiphone. Bone 1996; 17: 6: 618.
11. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: современный взгляд на распространенность, диагностику и хирургическое лечение. Здоровье Украины 2007; 22/1; на стр. 50–53.
12. Zahrani AAI, Levine M. Primary hyperparathyroidism. Lancet 1997;349:1233–1238.
13. Юрьева Э.А., Симанина Л.В., Алексеева Н.В., Воздвиженская Е.С. Ксидифон как средство фармакологической диагностики при мочекаменной болезни. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 52–57.
14. Юрьева Э.А., Воздвиженская Е.С., Алексеева Н.В., Симанина Л.В. Клинические аспекты дизметаболических нефропатий, интерстициального нефрита, мочекаменной болезни при кальцифилаксии. Педиатрия 1989; 1: 42–48.
15. Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Т.И., Коровина Н.А. Эффективность ксидифона в зависимости от способа его применения при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. М 1990; 62–70.
16, Чалов М.Б., Архипова О.Г., Криницкая Л.В., Алексеева Н.В. Антиканцерогенная активность ксидифона у экспериментальных животных. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 70–74.
17. Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Г.И., Коровина Н.А. Дизметаболические нефропатии и интерстициальный нефрит, сочетающиеся с полиорганной мембранной патологией у детей. В сб.: Полиорганная мембранная патология. М 1991; 77–83.
18. Святкина О.П., Круглый Б.И. Изменение высвобождения лейкотриенов у детей с атопической бронхиальной астмой. Деп ВНИИМИ АМН СССР. N 10328. М 1986; 2.
19. Святкина О.П. Лейкотриены – новый класс высокоактивных биологических веществ. Успехи соврем биологии 1984; 99: 3: 413–425.
20. Вельтищев Ю.Е., Селезнев Ю.С. Антимутагенное действие ксидифона. Генетика 1978; 14: 1276–1278.
21. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Хелатирующие агенты в фармакологии, токсикологии и терапии. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2–12.
22. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Полиорганная мембранная патология как результат окислительного стресса в организме. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2–13.
23. Абелев С.К., Дятлова Н.М., Криницкая Л.В., Чалов М.Б. Антимутагенная активность ксидифона в эксперименте. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 74–78.
24. Комиссаренко С.В., Фомовская Г.Н., Пенезина О.П., Борисова А.Н. Бисфосфоновые комплексоны в иммуновекторных молекулах для диагностики рецепторов на поверхности клетки. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 28–29.
25. Фомовская Г.Н., Комиссаренко С.В. Биохимические механизмы иммунотропного действия метиленбисфосфатной кислоты. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 24–28.
26. Князев Ю.А., Туркина Т.И., Юрьева Ю.А. Гипохолестеринемический эффект ксидифона. Вопр мед хим 1983; 29: 72–74.
Фармакологические свойства Ксидифона были изучены при различных патологических процессах (в том числе при гипервитаминозе D и гиперпаратиреозе) у человека и в эксперименте на животных. Выведение препарата из организма происходит в первые 5–6 ч после однократного приема внутрь. В последующие 6 ч происходит плавное снижение его выведения. Изучение фармакокинетики Ксидифона выявило различия в зависимости от двигательной активности больных, их возраста и способа введения препарата. Установлено, что при приеме Ксидифона внутрь концентрация его в крови и моче ненадолго (в течение 1–2 ч) резко повышается, затем постепенно снижается и через 10–12 ч препарат не обнаруживается в моче. Всасывание из желудка составляет в среднем 1–2% от вводимой перорально дозы. Соответственно снижению концентрации препарата в моче отмечается его лечебный эффект. Ксидифон снижает концентрацию ионизированного кальция и нормализует уровень общего кальция в крови [6].
С клинической точки зрения чрезвычайно важным свойством Ксидифона является его способность стабилизировать клеточные мембраны, так называемые мембранопротекторные свойства с нормализацией гомеостаза кальция на уровне клетки. Показано, что Ксидифон, как и другие дифосфонаты, фиксируется на поверхности клеточных мембран, включается в их структуру, обеспечивая стабильность, устойчивость к спонтанному и ферментативному (фосфолипазы) гидролизу фосфолипидного компонента мембран. Именно стабилизация мембранных структур является одним из основных механизмов нормализации гомеостаза кальция в клетках [7,8]. В процессе поиска средств защиты при митохондриальной патологии был также проведен эксперимент, подтверждающий влияние Ксидифона на митохондрии гладких мышц (мочевой пузырь) и на их контрактильную способность. Показано, что Ксидифон потенцирует энергозависимое накопление кальция во фракциях митохондрий, что свидетельствует о его положительном влиянии на обмен кальция в митохондриях и на сократительную активность гладких мышц [9,10].
Как было сказано ранее, Ксидифон обладает широким спектром применения в клинической практике. Рассмотрим подробнее некоторые заболевания, при патофизиологическом лечении которых с успехом применяется данный препарат.
Гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, характеризующееся повышенной выработкой в околощитовидных железах полипептидного гормона паратирина или паратгормона. Паратгормон является основным медиатором поддержания гомеостаза кальция в организме. Секреция паратгормона регулируется непосредственно плазменной концентрацией ионизированного кальция, и его действие направлено на увеличение концентрации плазменного кальция.
В развитых странах первичный гиперпаратиреоз рассматривается, как одна из главных эндокринологических проблем наряду с сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы. С начала 70–х годов XX века эта патология перестала считаться редкой благодаря внедрению систематического лабораторного скрининга и применению автоматических анализаторов уровня кальция в крови [11]. Диффузная гиперплазия всех четырех желез встречается у 15–20% больных, причем примерно у половины из них – в рамках наследственных синдромов (в частности, синдрома множественной эндокринной неоплазии I или IIа типа). Обычно заболевание выявляются случайно при обнаружении гиперкальциемии у пациента в отсутствие каких–либо симптомов [12].
Первичный гиперпаратиреоз – наиболее частая причина гиперкальциемии. Заболевание встречается в 2–4 раза чаще у женщин и поражает 0,05–0,1% популяции, доходя до 0,2% среди госпитализированных больных. Среди женщин старше 50 лет первичный гиперпаратиреоз диагностируется практически у каждой второй. Распространенность первичного гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом, но болезнь может затрагивать людей всех возрастов, включая детей.
Помимо первичного, различают вторичный и третичный гиперпаратиреоз.
Первичный гиперпаратиреоз – заболевание, изначально вызываемое опухолевым или гиперпластическим изменением одной или нескольких околощитовидных желез, которое приводит к нерегулируемой гиперсекреции паратгормона и нарушению гомеостаза кальция в организме.
Вторичный гиперпаратиреоз – вторичная гиперфункция и гиперплазия околощитовидных желез, возникает при длительной гипокальциемии (чаще – при хронической почечной недостаточности).
Третичный гиперпаратиреоз – возникновение автономно функционирующей аденомы околощитовидных желез на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза.
Этиология заболевания в большинстве случаев неизвестна. Патогенез клинических проявлений многогранен. В его основе лежит автономизация продукции паратгормона и отсутствие обратного контроля в ответ на гиперкальциемию [12]. Основными мишенями паратгормона являются кости и почки. Классическое поражение костей, наблюдаемое при данной патологии – фиброзно–кистозный остеит, в настоящее время встречается все реже. Наиболее чувствительным рентгенологическим признаком поражения костной ткани является субпериостальная резорбция средних фаланг пальцев кисти. Повышенное содержание паратгормона приводит к постоянной резорбции кальция из костей, что, в свою очередь, может приводить и к остеопении. Увеличенная экскреция кальция с мочой предрасполагает также к формированию нефролитиаза. Другие же симптомы гиперпаратиреоза связаны с гиперкальциемией как таковой и не относятся напрямую к гиперпаратиреозу. Они могут включать мышечную слабость, утомляемость, гиповолемию, тошноту, рвоту и в крайних случаях приводить к гиперосмолярной гиперкальциемической коме и смерти. Психоневрологические проявления являются наиболее распространенными и могут включать депрессию, беспокойство, нарушения памяти или весьма тонкие расстройства, которые часто не могут быть точно охарактеризованы пациентами. В тяжелых случаях при кальциемии, превышающей 3 ммоль/л, возможны сопорозные состояния и даже кома. Повышенная концентрация кальция в крови может увеличивать желудочную кислотную секрецию, выработку гастрина и способствовать развитию язвенной болезни. Развитие желчных конкрементов и панкреатита также связывают с гиперпаратиреозом у ряда пациентов.
В качестве лабораторной диагностики определяется повышенный уровень интактного паратгормона одновременно с увеличенной концентрацией ионизированного либо общего кальция сыворотки, что подтверждает диагноз гиперпаратиреоза [11]. Определение витамина D и его метаболитов обосновано только при подозрении на гипер– или гиповитаминоз.
Лекарственная терапия включает в себя лечение непосредственно гиперкальциемии. Первоочередной целью является регидратация больных, что может быть достигнуто при помощи обильного питья в неосложненных случаях. В неотложных ситуациях применяют внутривенное восполнение объема циркулирующей плазмы хлоридом натрия и назначением мочегонных средств типа фуросемида. С целью патофизиологического лечения применяют введение дифосфонатов (Ксидифон). Обычно эффект наступает на 4–5 день после начала терапии. В группе больных, где необходимо более быстрое снижение уровня кальциемии, может быть использован препарат синтетического лососевого кальцитонина. Действие наступает быстро, но через несколько дней развивается полная рефрактерность к данному типу терапии. Также в качестве препаратов первой линии, особенно в случае паранеопластической гиперкальциемии, гипервитаминозах А и D, используются и глюкокортикоиды. Опыт применения кальцимиметиков (группа препаратов, блокирующих рецепторы кальция на паратиреоидных клетках) является многообещающим, хотя он пока недостаточен. Радикальным методом лечением гиперпаратиреоза является хирургическая операция [11].
Другой, менее часто встречающейся патологией, для лечения которой с успехом применяется Ксидифон, является гипервитаминоз D. Это состояние, возникающее при передозировке витамина D или повышенной индивидуальной чувствительности, что сопровождается развитием симптомокомплекса D–витаминной интоксикации.
Среди причин возникновения данной патологии выделяют применение больших доз витамина D для лечения или профилактики; обычно суммарная доза выше 1 млн. ME. Иногда гипервитаминоз вызывают и небольшие дозы, что объясняют повышенной чувствительностью к витамину D. В основе патогенеза лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, нарушение обмена веществ с развитием гиперкальциемии и гиперкальциурии, гиперфосфатурии, ацидоза, кальциноза тканей и внутренних органов. Клиническая картина характеризуется отсутствием аппетита, рвотой, сочетающийся с запорами, задержкой физического развития у детей, жаждой, полиурией. Больной возбужден, затем становится вялым, могут наблюдаться судороги, повышение артериального давления, замедление пульса. Ведущими биохимическими признаками являются гиперкальциемия, гиперкальциурия. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с гиперпаратиреозом, идиопатическим кальцинозом.
Основным лечебным мероприятием является прекращение приема витамина D, что приводит к улучшению состояния. В тяжелых случаях, особенно у детей первых месяцев жизни, показано парентеральное введение изотонического раствора хлорида натрия и глюкозы, сердечно–сосудистых препаратов, аскорбиновой кислоты и витаминов А, В; также применяется преднизолон 1 мг/кг в течение 5–7 дней. Необходимо проведение мероприятий, направленных на дезинтоксикацию, восстановление нарушенных функций внутренних органов, нормализацию минерального обмена и выведение солей кальция из организма. Как было сказано выше, в основе патогенеза гипервитаминоза D лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, в связи с чем применение препарата Ксидифон приводит к значительному клиническому улучшению. Прогноз, при данной патологии зависит от степени поражения внутренних органов.
При интоксикации витамином D и паратгормоном в результате морфологических исследований было показано, что Ксидифон способствует ускорению процессов регенерации поврежденных тканей почки [13–15]. Было отмечено не только положительное действие препарата, но и общее мембраностабилизирующее, противовоспалительное действие; также наблюдалась нормализация уровня кальция в сыворотке крови.
Был показан ряд механизмов положительного действия Ксидифона при нарушении обмена кальция в мягких тканях, одним из которых является мембранопротекторный эффект Ксидифона и опосредованная защита мягких тканей от кальцификации. Кроме того, в эксперименте на животных, продолжавшемся в течение 3 лет, было подтверждено антиканцерогенное действие Ксидифона, который с 80–х годов XX века с успехом используется при злокачественных опухолях костей (метастазах) и раке молочной железы за рубежом [1,2,16]. Кроме того, Ксидифон дает дополнительный положительный эффект при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите, заключающийся в умеренном противовоспалительном, анальгезирующем и фибринолитическом действии, что особенно важно при присоединении инфекции или склонности к камнеобразованию [15,17].
Как мембранопротектор, Ксидифон оказывает мощное тормозящее действие на выделение медиаторов воспаления и аллергии – лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов, снижает степень дегрануляции базофилов, увеличивает содержание Т–супрессоров, снижает уровень иммуноглобулина Е в плазме и трансмембранное перемещение ионов кальция в стимулированных лейкоцитах [18]. При лечении бронхиальной астмы Ксидифоном улучшается вентиляционная функция легких [19].
Описано много других эффектов дифосфонатов, в частности Ксидифона. Получены данные о том, что в клетках животных дифосфонаты значительно снижают действие мутагенов [20–23].
Достаточно изученным является иммуномодулирующий эффект дифосфонатов. Показано, что они обладают выраженным тропизмом к тканям иммунной системы. Под влиянием метилендифосфоновой кислоты в иммунных клетках животных изменяется уровень биосинтеза ДНК, РНК, белка, активность некоторых ферментов обмена аденозина и АМФ. С другой стороны, метилендифосфоновая кислота практически не оказывает влияния на поглощение и метаболизм аденозина в иммунных клетках. Показано также, что дифосфонаты приводят к торможению биосинтеза антител к Т–зависимым антигенам и ингибированию реакций клеточного иммунного ответа, что обусловлено их влиянием на функциональную активность Т–клеток. Считается, что биохимической основой иммуномодуляторного действия дифосфонатов является торможение в клетке активности неорганической пирофосфатазы. По всей видимости, иммуномодуляторный эффект Ксидифона отражает суммирование их действия на биохимические реакции, протекающие с участием неорганических пирофосфатов в иммунокомпетентных клетках, и что в основе этого эффекта лежат накопление дифосфонатов в иммунной системе и структурное подобие между ними и неорганическим пирофосфатом. На моделях клеточного иммунного ответа установлено, что дифосфонаты предотвращают развитие как системной, так и локальной форм реакции гиперчувствительности замедленного типа и не оказывают цитотоксического действия на иммунные клетки [24,25]. На этом основано применение Ксидифона при атопической бронхиальной астме, а также этим же частично объясняется противовоспалительное действие при заболеваниях почек.
Было показано, что Ксидифон как in vivo, так и in vitro, достоверно снижает содержание сывороточного и внутриклеточного холестерина, пролиферирующую активность клеток, нормализует энзимотический спектр лизосом адипоцитов и тромбоцитов. На этом действии основаны рекомендации применения Ксидифона в качестве антиатеросклеротического средства [26]. Также в процессе клинических исследований было доказано, что совместно с применением Ксидифона необходим ежедневный прием витамина Е (в физиологических дозах) в течение всего курса лечения.
Первичный курс лечения составляет 14 дней. При необходимости продолжительного лечения Ксидифоном повторные курсы проводят через 1,5–2 мес. годами (дерматомиозит, мочекаменная болезнь, интоксикация солями тяжелых металлов и др.). Ксидифон в настоящее время используется в виде 2%–го раствора. Назначается из расчета 10 мг на 1 кг массы тела на прием за 30 мин до еды 1–2 раза в сутки в течение от 2 недель до 3 месяцев. Противопоказаниями к применению данного препарата являются гиперчувствительность, гипокальциемия, беременность, период лактации. C осторожностью необходимо применять его при хроническом энтероколите и почечной недостаточности.
Таким образом, Ксидифон является уникальным препаратом, регулирующим обмен кальция в организме, который в настоящее время занимает прочное место в терапии различных патологий.
Литература
1. Архипова О.Г., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Перспективы применения комплексонов в медицине. Журн Всесоюзн хим инст им. Д.И. Менделеева 1984; 29: 3: 316–320.
2. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Архипова О.Г. Некоторые перспективы клинического изучения лечебного применения фосфоновых соединений. Вопр мед хим 1975; 5: 451–461.
3. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Кудрин А.Н. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные. Хим фарм журн 1983; 17: 3: 282–290.
4. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. New York, London 1997; 184.
5. Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Ксидифон – кальцийрегулирующий препарат. Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4–1999, с.45–49.
6. Вельтищев Ю.Е. (ред.) Ксидифон – новое средство регуляции обмена кальция в организме при патологии. Деп ВНИИМИ N 72–13–85 1985; 180.
7. Вельтищев Ю.Е. Проблемы мембранной патологии в педиатрии. Вопр охр мат и дет 1981; 27: 4: 3–9.
8. Вельтищев Ю.Е., Капустян А.М. Проблемы патологии детского возраста в аспекте нарушения структуры и функции биологических мембран. Научн обзор ВНИИМИ. М 1982; 82.
9. Марченко С.Н., Бурдыга Ф.В., Бабич Л.Г., Юрьева Э.А. Влияние ксидифона и АМОК на транспорт Са++ в субклеточных фракциях гладкой мышцы и ее сократительную способность. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1991; 181–191.
10. Yurieva E.A., Osmanov J.M., Raba G.P., Matkovskaya T.A. Pharmacological characteristics of xydiphone. Bone 1996; 17: 6: 618.
11. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: современный взгляд на распространенность, диагностику и хирургическое лечение. Здоровье Украины 2007; 22/1; на стр. 50–53.
12. Zahrani AAI, Levine M. Primary hyperparathyroidism. Lancet 1997;349:1233–1238.
13. Юрьева Э.А., Симанина Л.В., Алексеева Н.В., Воздвиженская Е.С. Ксидифон как средство фармакологической диагностики при мочекаменной болезни. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 52–57.
14. Юрьева Э.А., Воздвиженская Е.С., Алексеева Н.В., Симанина Л.В. Клинические аспекты дизметаболических нефропатий, интерстициального нефрита, мочекаменной болезни при кальцифилаксии. Педиатрия 1989; 1: 42–48.
15. Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Т.И., Коровина Н.А. Эффективность ксидифона в зависимости от способа его применения при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. М 1990; 62–70.
16, Чалов М.Б., Архипова О.Г., Криницкая Л.В., Алексеева Н.В. Антиканцерогенная активность ксидифона у экспериментальных животных. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 70–74.
17. Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Г.И., Коровина Н.А. Дизметаболические нефропатии и интерстициальный нефрит, сочетающиеся с полиорганной мембранной патологией у детей. В сб.: Полиорганная мембранная патология. М 1991; 77–83.
18. Святкина О.П., Круглый Б.И. Изменение высвобождения лейкотриенов у детей с атопической бронхиальной астмой. Деп ВНИИМИ АМН СССР. N 10328. М 1986; 2.
19. Святкина О.П. Лейкотриены – новый класс высокоактивных биологических веществ. Успехи соврем биологии 1984; 99: 3: 413–425.
20. Вельтищев Ю.Е., Селезнев Ю.С. Антимутагенное действие ксидифона. Генетика 1978; 14: 1276–1278.
21. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Хелатирующие агенты в фармакологии, токсикологии и терапии. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2–12.
22. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Полиорганная мембранная патология как результат окислительного стресса в организме. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2–13.
23. Абелев С.К., Дятлова Н.М., Криницкая Л.В., Чалов М.Б. Антимутагенная активность ксидифона в эксперименте. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 74–78.
24. Комиссаренко С.В., Фомовская Г.Н., Пенезина О.П., Борисова А.Н. Бисфосфоновые комплексоны в иммуновекторных молекулах для диагностики рецепторов на поверхности клетки. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 28–29.
25. Фомовская Г.Н., Комиссаренко С.В. Биохимические механизмы иммунотропного действия метиленбисфосфатной кислоты. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 24–28.
26. Князев Ю.А., Туркина Т.И., Юрьева Ю.А. Гипохолестеринемический эффект ксидифона. Вопр мед хим 1983; 29: 72–74.
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше