string(5) "21678"

Сахарный диабет (СД) 2–го типа является хроническим заболеванием с прогрессирующим характером метаболических нарушений, в первую очередь вследствие нарушения инсулиновой секреции. Установ­лено, что к моменту начала заболевания инсулинсекреторная функция b–клеток утрачена на 50–80% и в дальнейшем прогрессивно снижается. Это объясняет тот факт, что одними из наиболее часто назначаемых сахароснижающих препаратов являются препараты сульфонилмочевины, обладающие способностью усиливать секрецию инсулина поджелудочной железой, тем самым обеспечивая нормализацию показателей углеводного обмена.
Как известно, после завершения основного этапа Британского проспективного исследования диабета UKPDS – вехового исследования, не имеющего конкурентов по длительности периода наблюдения больных с СД 2–го типа, – в сентябре 1997 г. пациенты, участвовавшие в исследовании, продолжили наблюдение у врачей общей практики. Практически все представители медицинского сообщества хорошо знают, что причиной смерти восьми из десяти пациентов с СД 2–го типа являются сердечно–сосудистые заболевания, распространенность которых у таких больных в 2–4 раза выше, чем у лиц без СД [1]. При этом и врачи, и пациенты были настроены на поддержание нормогликемии и нормальных уровней АД. Продолжили наблюдение у врачей общей практики 3277 пациентов (2118 – на терапии препаратами сульфонилмочевины и инсулином, 279 – на терапии метформином и 880 пациентов на диетотерапии). Стоит отметить, что в течение первых лет после завершения рандомизированного исследования произошли существенные изменения в характере сахароснижающей терапии: к 2002 г. только около 5% пациентов оставались на монотерапии диетой, 46% пациентов получали один или несколько пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), 49% получали инсулин в качестве монотерапии или в комбинации с ПССП. По результатам исследования, даже спустя 10 лет после завершения периода интенсивного наблюдения, у пациентов, составляющих группу строгого гликемического контроля, риск развития связанных с диабетом клинических исходов и частота развития микроангиопатий оставались ниже, чем у пациентов, ранее получавших традиционную терапию: на 9% (р=0,04) и 24% (р=0,001) соответственно. Более того, со временем у пациентов, ориентированных на достижение оптимального контроля углеводного обмена, было выявлено достоверное снижение риска развития инфаркта миокарда на 15% (р=0,01) и смерти от любых причин на 13% (р=0,007). Все это свидетельствует об отсроченном, «накопительном» эффекте раннего интенсивного контроля сахара крови в отношении клинических исходов диабета. Однако в ходе исследования были отмечены значительные трудности в длительном поддержании целевых показателей гликемии при наблюдении пациентов в условиях рутинной практики [2].
С другой стороны, результаты проведенных недавно широкомасштабных исследований ADVANCE, ACCORD и VADT заставляют задуматься о том, что возможно не столько достижение низкого целевого уровня гликированного гемоглобина (НвА1с), а сама стратегия ведения пациентов с СД 2–го типа может быть значима как в уменьшении, так и в повышении смертности при этом заболевании. Так, значимым фактором риска развития сердечно–сосудистых нарушений и смертности были признаны эпизоды тяжелой гипогликемии [3], которые закономерно сопровождают попытки интенсификации сахароснижающей терапии. Был сделан вывод, что, безусловно, у каждого конкретного пациента необходимо стремиться к максимально физиологическим уровням гликемии или HbA1c, однако достижение этих целей должно сопровождаться минимизацией гипогликемических состояний [4]. Достижение же только лабораторных параметров без учета стратегии лечения опасно для пациентов. В дополнение к этому, во всех приведенных исследованиях не было получено снижение риска сердечно–сосудистых нарушений и смертности у пациентов с СД 2–го типа на фоне более интенсивного, приближенного к нормальным физиологическим значениям гликемического контроля. Однако во всех трех исследованиях отмечена более низкая частота развития сердечно–сосудистых событий в группах более «мягкого» гликемического контроля по сравнению с предполагаемой ранее. Одним из объяснений может быть активная коррекция «классических» факторов риска атеросклероза: артериальной гипертензии, нарушения липидного спектра, улучшения прокоагулянтного статуса.
Эффективность многофакторного управления в ведении пациентов с СД 2–го типа успешно показана и в исследовании STENO–2 [5].
Таким образом, соотношение эффективности и риска от использования мер по модификации факторов риска может варьироваться в зависимости от типа и числа медикаментов, применяемых одновременно. Особенно важно, что некоторые препараты могут иметь дополнительные благоприятные или нежелательные и опасные эффекты, помимо их влияния на факторы риска.
Глимепирид (Амарил®) – препарат сульфонилмочевины 3–го поколения, который применяется в нашей стране с 1998 г. После приема он быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте, обладает 100%–ной биодоступностью; максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 2,5 ч. В крови препарат почти полностью (свободная фракция составляет около 1%) связывается с альбуминами.
Сахароснижающий эффект глимепирида является следствием его центрального и периферического действия. Как и другие препараты сульфонилмочевины, он комплексируется с рецептором сульфонилмочевины, локализованным на плазматической мембране ββ–клетки, что приводит к повыше-нию уровня АТФ и закрытию АТФ–зависимых калиевых каналов [6]. Изменение уровня цитозольного калия вызывает деполяризацию мембраны, открытие вольтаж–зависимых кальциевых каналов и способствует поступлению кальция внутрь клетки, что стимулирует процессы секреции инсулина. Повышение содержания цитозольного кальция, помимо стимуляции секреции инсулина, активирует кальций–зависимые калиевые каналы, вызывая их открытие с последующим выходом калия из клетки, обусловливает реполяризацию мембраны и закрытие кальциевых каналов, т.е. приводит ββ–клетку в исходное положение для повторения подобного цикла секреции инсулина. Характерно, что глимепирид, в отличие от других производных сульфонилмочевины, комплексируется с особой субъединицей рецептора сульфонилмочевины с молекулярной массой 65 kDa [7] и делает это в 2,5–3 раза быстрее в отличие от глибенкламида, обеспечивая более быстрый и эффективный выброс инсулина в ответ на изменение уровня гликемии. Диссоциация из связи с белком происходит в 8–9 раз быстрее по сравнению с глибенкламидом, уменьшая риск развития гипогликемии и защищая β–клетки от преждевременного истощения [8].
Таким образом, сродство к рецептору сульфонилмочевины у глимепирида в 2–3 раза ниже, чем у глибенкламида.
Глимепирид, помимо центрального влияния, обладает выраженным периферическим действием, что отличает его от других препаратов сульфонилмочевины. Изучение соотношения уровня инсулина и глюкозы в крови при использовании различных ПСМ (глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид) показало, что это соотношение (увеличение инсулина в плазме/снижение глюкозы в крови) составило для глимепирида 0,03, для гликлазида 0,07, для глипизида 0,11 и для глибенкламида 0,16 [9]. Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии. Кроме того, его более выраженное сахароснижающее действие свидетельствует о том, что препарат обладает наибольшим по сравнению с другими ПСМ периферическим влиянием. Периферическое действие инсулина обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ–4 и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. Глиме­пирид, как установили авторы, увеличивал в плазматической мембране адипоцитов количество ГЛЮТ–4 в 3–3,5 раза, а инсулин – в 7–8 раз. Кроме того, он вызывал дефосфорилирование ГЛЮТ–4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин–3–фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтаза).
В исследованиях на собаках показано, что при внутривенном введении глибенкламид в дозе 0,15 мг/кг и глипизид в дозе 1,5 мг/кг вызывали немедленное повышение АД, тогда как введение 0,45 мг/кг глимепирида не вызывало никаких изменений АД [10]. При таких же экспериментальных исследованиях инфузия одинаковых по сахароснижающей активности доз глимепирида (20 мкг/кг в 1 мин), глибенкламида (25 мкг/кг в 1 мин) или гликлазида (500 мкг/кг в 1 мин) в течение 10 мин в левую нисходящую венечную артерию сердца вызывала уменьшение кровотока в коронарных сосудах с повышением сопротивления в них, ослабление механической работы сердца и усиленное выведение кислорода из сердечной мышцы. Влияние на перечисленные показатели инфузии глимепирида было значительно менее выраженным по сравнению с инфузией гликлазида или глибенкламида. На изолированной мышце сердца глибенкламид вызывал дозозависимое повышение порога чувствительности к электричеству, увеличивал время проводимости и эффективный рефрактерный период, а также снижал способность сердца к автоматизму. Глимепирид в тех же концентрациях практически не оказывал влияния на перечисленные показатели деятельности сердца. Приведенные данные свидетельствуют о том, что глимепирид оказывает значительно меньшее воздействие на сердечно–сосудистую систему, чем традиционные сульфонилмочевинные препараты – глибенкламид, гликлазид или глипизид [11].
Имеются сообщения об антиагрегационном и антиатерогенном эффекте глимепирида. Так, в концентрации 40 мкМ этот препарат избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, способствующий агрегации тромбоцитов, а глибенкламид угнетает как циклооксигеназу, так и 12–липооксигеназу, которая контролирует превращение арахидоновой кислоты в лейко­триены [12].
Эффективность действия глимепирида одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы, разделенной на 2 приема (утром и вечером), поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше вероятность забыть о приеме второй части дозы, нет необходимости иметь препарат при себе и т.д.).
Как отмечено выше, глимепирид обладает как центральным (секретогенный эффект), так и периферическим (синтез гликогена и липидов на периферии) действием.
Балаболкин М.И. и др. (2003) изучали влияние лечения глимепиридом у 30 пациентов с СД 2–го типа по сравнению с 30 пациентами контрольной группы, находившимися на диетотерапии [13]. В результате было выявлено, что лечение глимепиридом способствовало достоверному снижению как гликемии натощак, так и содержания гликозилированного гемоглобина в крови, тогда как под влиянием диетотерапии у пациентов в контрольной группе отмечалось достоверное снижение только гликемии.
У больных, лечившихся глимепиридом, в процессе лечения изучали также состояние липидного обмена. Содержание общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови под влиянием терапии глимепиридом снизилось, но достоверное изменение отмечено только в отношении триглицеридов, которые, как считают в настоящее время, обладают более выраженным атерогенным влиянием по сравнению с холестерином. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился, хотя это повышение было статистически недостоверным. Следует иметь в виду, однако, что исходное содержание холестерина липопротеидов высокой плотности у больных обследо-ванной группы было в пределах нормы.
Наряду с перечисленным у больных СД 2–го типа, получавших глимепирид, снижалась масса тела с 80,23±9,92 до 79,4±9,56 кг и одновременно уменьшался индекс массы тела с 29,280±2,74 до 29,01±2,63 при одновременном умеренном уменьшении соотношения объем талии/объем бедер с 0,88±0,06 до 0,87±0,05 (р=0,01) [13].
Состояние компенсации углеводного обмена у больных СД 2–го типа на фоне терапии глимепиридом по сравнению с диетой сопровождалось улучшением показателей функции ββ–клеток островков поджелудочной железы. Полученные данные о влиянии глимепирида на функциональную активность