С нами уже 54 633 врача из различных областей
В нашей базе более 100 000 статей присоединяйтесь!

Особенности коррекции минеральных нарушений у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом при хронической болезни почек

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Медицинское обозрение» №10(II) от 27.12.2019 стр. 107-114
Рубрика: Эндокринология

Минерально-костные нарушения и их последствия являются частым осложнением хронической болезни почек (ХБП). При отсутствии адекватной коррекции этих нарушений происходит резорбция костной ткани, прогрессирует кальцификация мягких тканей и сосудов. Это приводит к увеличению риска переломов и возникновению сердечно-сосудистых заболеваний. Переломы и сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с ХБП являются независимыми факторами риска преждевременной смерти. Таким образом, адекватная коррекция минерально-костных нарушений способствует продолжительности жизни у пациентов с ХБП.

На данный момент существует целый арсенал лекарственных средств, позволяющих стабилизировать фосфорно-кальциевый обмен у пациентов с ХБП. Однако перед назначением любого из препаратов необходимо оценить тенденции изменений трех основных параметров: кальция, фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ). Достижение нормофосфатемии и высоконормального уровня кальция в крови является основной задачей, стоящей перед нефрологами и эндокринологами. В связи с тем, что наиболее трудно скорректировать уровень фосфора в крови, на данный момент идет поиск новых препаратов, способных стабилизировать гиперфосфатемию, не оказывая выраженного влияния на уровень кальция в крови. Достижение же нормальных уровней ПТГ не является целесообразным в связи с повышенным риском возникновения адинамической костной болезни.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, вторичный гиперпаратиреоз, кальций, фосфор, паратиреоидный гормон, витамин D, гипофосфатная диета, фосфатбиндеры, севеламер, препараты кальция, альфакальцидол, парикальцитол, цинакальцет.




Для цитирования: Демидова Т.Ю., Лобанова К.Г. Особенности коррекции минеральных нарушений у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом при хронической болезни почек // РМЖ. Медицинское обозрение. 2019. №10(II). С. 107-114

Correction of mineral metabolism disturbances in patients with secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease

T.Yu. Demidova, K.G. Lobanova

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Bone and mineral disorders and their consequences are common complications of chronic kidney disease (CDK). The lack of adequate treatment for these disorders leads to bone resorption and progressing calcification of soft tissues and vessels. The result is higher risks of fractures and cardiovascular disorders. Meanwhile, fractures and cardiovascular disorders are independent risk factors for premature death. Therefore, adequate treatment for bone and mineral disorders extends life expectancy in patients with CDK.

Currently, a myriad of medications to stabilize calcium and phosphate metabolism in CDK are available. However, the levels of three major parameters, i.e., calcium, phosphorus, and parathyroid hormone (PTH), should be measured before the prescription of any drug. Normal blood levels of phosphates and high-normal blood levels of calcium are the primary goal for nephrologists and endocrinologists. Considering that blood levels of phosphates are difficult to correct, new medications which reduce blood levels of phosphates but do not significantly affect blood levels of calcium are discovered. It seems unreasonable to achieve normal levels of PTH due to the higher risks of adynamic bone disease.

Keywords: chronic kidney disease, secondary hyperparathyroidism, calcium, phosphorus, parathyroid hormone, vitamin D, low-phosphate diet, phosphate binders, sevelamer, calcium supplements, α-calciferol, paricalcitol, cinacalcet.

For citation: Demidova T.Yu., Lobanova K.G. Correction of mineral metabolism disturbances in patients with secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease. RMJ. Medical Review. 2019;10(II):107–114.



В статье рассмотрены особенности коррекции минеральных нарушений у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом при хронической болезни почек

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) — это наднозологическое понятие, характеризующееся нарушением структуры и/или функции почек, продолжающееся в течение 3 и более месяцев [1]. Одним из ведущих осложнений ХБП является развитие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), проявляющегося повышением уровня фосфора и паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови на фоне гипокальциемии. Эти изменения способствуют нарушению процессов костного ремоделирования и снижают минерализацию костной ткани; приводят к кальцификации мягких тканей и стенок сосудов, увеличивая риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Таким образом, развитие минеральных нарушений при ХБП представляется существенной проблемой, требующей безотлагательной коррекции.

Патогенез ВГПТ при ХБП

По мере прогрессирования ХБП и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) отмечается тенденция к повышению уровня фосфора в крови в связи с тем, что избыток фосфора выводится из организма преимущественно почками [3]. Для предотвращения развития гиперфосфатемии остеоциты секретируют фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23), который связывается с FGF-рецептором 1 типа (FGF-R1) и активирует его. FGF-R1 функционирует совместно с трансмембранным белком Klotho в почечных канальцах, как рецепторный комплекс Klotho-FGF. Взаимодействие ФРФ-23, Klotho и FGF блокирует образование фермента альфа1-гидроксилазы в почках (снижается образование кальцитриола) и уменьшает экспрессию натрий-фосфорных котранспортеров 2 типа, обеспечивающих реабсорбцию фосфора в проксимальных канальцах почек. Это обеспечивает поддержание нормофосфатемии на начальных стадиях ХБП [4, 5].

Однако данная компенсаторная реакция эффективна в управлении фосфорного обмена только до тех пор, пока почки могут обеспечивать адекватное выведение фосфора с мочой. Считается, что при снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73м2 описанный выше компенсаторный процесс теряет способность поддерживать должный уровень фосфора в крови, что приводит к прогрессивному увеличению фосфатемии на фоне снижения уровня СКФ [3]. Однако, стремясь нормализовать уровни фосфора в крови, ФРФ-23 сохраняет блокирующее влияние на фермент альфа1-гидроксилазу, что обеспечивает стойкое снижение уровня кальцитриола. Кроме того, снижению синтеза кальцитриола способствуют и другие факторы, такие как нарушение функции почечных канальцев (место образования активной формы витамина D), повышение в крови уровня уремических токсинов, возникновение метаболического ацидоза, снижение в крови предшественников кальцитриола на фоне недостаточности питания [2].

Следует заметить, что указанные события ассоциированы со снижением уровня витамина D и способствуют развитию гипокальциемии, особенно на фоне снижения реабсорбции кальция в почках и нарушения его всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В результате гипокальциемия, непосредственное снижение уровня кальцитриола и наличие гиперфосфатемии способствуют стойкому повышению синтеза и секреции ПТГ в силу активации клеток околощитовидных желез (ОЩЖ) [3, 4, 6]. Повышенная выработка ПТГ, в первую очередь направленная на нормализацию уровней кальция, активирует остеобласты, в которых начинают усиленно вырабатываться RANKL-лиганды. Взаимодействие RANKL-лигандов остеобластов с одноименным рецептором на преостеокластах приводит к активации процесса дифференцировки преостеокластов в остеокласты, которые обеспечивают кортикальную и лакунарную резорбцию костной ткани, усиление выведения кальция и фосфора из костей и повышение концентрации данных ионов в системном кровотоке. Если в нормальных условиях за счет фосфатурического действия ПТГ концентрация фосфора нормализуется, то в условиях сниженной СКФ данная способность ПТГ становится невозможной. Активирующиеся процессы костной резорбции только усугубляют картину гиперфосфатемии [5, 7, 8].

Таким образом, увеличение уровня фосфора и снижение уровня кальция в крови приводят к повышенной стимуляции ОЩЖ, способствуя их гиперплазии, повышенной выработке ПТГ и, соответственно, к возникновению вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХБП [2, 4, 5].

Поражение органов-мишеней при ВГПТ

Итак, по мере развития ВГПТ на фоне ХБП отмечаются активация процессов резорбции костной ткани вследствие повышения уровня ПТГ в крови, нарушение процессов костного ремоделирования и понижение минеральной плотности костной ткани. Таким образом, снижение костной массы, увеличение площади поверхности трабекулярной костной ткани по сравнению с кортикальной способствуют формированию высокой предрасположенности к риску переломов, особенно в трабекулярных костях (например, позвонках) [5, 8]. Возникновение переломов у пациентов на поздних стадиях ХБП не только отягощает течение основного заболевания, нарушает качество жизни пациентов, но и, по данным ряда исследований, увеличивает риск смертности у данной когорты пациентов [9, 10].

Другим серьезным проявлением вторичного гиперпаратиреоза является кальцификация мягких тканей и сосудов. В исследовании G. Coen et al. было выявлено, что по мере повышения уровня ПТГ у пациентов с ХБП отмечается повышение уровня кальция и фосфора в крови, а также индекса кальцификации коронарных артерий [11].
Также в ряде исследований было отмечено, что повышенный уровень фосфора в крови у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН) коррелирует с более высоким риском развития кальцификации коронарных артерий, а значит, и с более высоким риском развития инфаркта миокарда и смертности у пациентов с ХБП [7, 12, 13].

Характерной особенностью кальцификации при ХБП является отложение солей кальция преимущественно в медии — средней оболочке сосудов [5]. Кальцификация медии приводит к ригидности сосудистой стенки. Так как при колебаниях артериального давления сосудистая стенка теряет свою способность к расслаблению, у таких пациентов прогрессирует артериальная гипертензия, развиваются гипертрофия миокарда левого желудочка, сердечная недостаточность. С другой стороны, интима также подвергается кальцификации, что приводит к синтезу местных факторов воспаления и снижению выработки вазоактивных веществ, таких как оксид азота. Запускается процесс развития атеросклероза, увеличивающего риск образования тромбозов и возникновения окклюзирующих заболеваний артерий [5, 7]. Процесс кальцификации может происходить и в других мягких тканях: коже, сердце, легких и т. д., на фоне чего у пациента в зависимости от поражения того или другого органа развивается определенная клинико-лабораторная симптоматика. Однако наиболее серьезные последствия имеет кальцификация сердечных клапанов, которая приводит к развитию пороков сердца и сердечной недостаточности, нарушению сердечного ритма и проводимости. Кальцификация внутрисуставных и периартикулярных структур является пусковым фактором повреждения хрящевой ткани суставов и развития остеоартроза [5, 7].

Мультисистемные проявления ВГПТ существенно отягощают качество жизни, способствуют снижению продолжительности жизни пациентов с ХБП (особенно терминальной стадии), поэтому необходимо осуществлять систематический скрининг минерально-костных нарушений и своевременную коррекцию изменяющихся уровней фосфора, кальция и ПТГ в крови. В связи с этим крайне важно определить целевые значения минерально-костных показателей у данной когорты пациентов (табл. 1), однако единое экспертное мнение по этому вопросу на данный момент отсутствует. Требуются дополнительные наблюдения и клинические исследования.

Таблица 1. Целевые значения кальция, фосфора и ПТГ в различных клинических рекомендациях

Целевые уровни фосфора, кальция и ПТГ у пациентов с ВГПТ при ХБП

Согласно данным российских национальных рекомендаций и рекомендаций KDIGO уровень фосфора в крови у пациентов с ХБП на стадии С3–С5D необходимо поддерживать в нормальном диапазоне [16, 17]. Это объясняется тем, что гиперфосфатемия стимулирует секрецию ПТГ и способствует кальцификации сосудов и внутренних органов [18, 19]. Отсутствие целевых показателей фосфора в крови на разных стадиях ХБП связано с недостаточным количеством крупномасштабных исследований, на основании которых можно было бы определить этот целевой диапазон. Имеющиеся в литературе данные указывают на наличие U-образной связи между уровнем фосфора в крови и риском смертности. Так, по данным исследования G.A. Block et al., в котором ретроспективно оценивались 40 000 пациентов, относительный риск смертности был самым низким у пациентов при уровне фосфора в крови в пределах 1,12–1,77 ммоль/л [20]. По данным исследования F. Tentori et al., риск смерти у пациентов на гемодиализе (ГД) увеличивался при концентрации фосфора в крови менее 1,16 ммоль/л и более 1,6 ммоль/л [21], а по данным исследования D. Fouque et al. — при уровне фосфора менее 0,71 или более 1,98 ммоль/л [22]. Тем самым стоит предположить, что поддержание уровня фосфора в среднем диапазоне референсных значений может снижать риск возникновения летальных осложнений. Однако терапевтические возможности коррекции уровней фосфора в крови довольно неоднозначны. По данным G.A. Block et al., активная гипофосфатемическая терапия препаратами на основе кальция до достижения средненормального уровня фосфора в крови (1,36 ммоль/л) у пациентов с ХБП С3б–С4 приводила к увеличению кальцификации коронарных артерий на 18,1%, брюшной аорты на 14,4% по сравнению с плацебо [23]. Учитывая тот факт, что кальцификация сосудов является риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, полученные данные ставят под сомнение необходимость активного достижения референсных показателей уровня фосфора в крови, особенно с помощью препаратов кальция у пациентов на поздних стадиях ХБП.

По данным KDIGO 2009 г. и национальных рекомендаций 2010 г., у пациентов с ХБП С3a–С5D было рекомендовано поддерживать уровень кальция в крови в пределах нормальных значений [15, 16]. Однако на фоне интенсивного лечения гипокальциемии отмечается положительный баланс кальция, который является фактором риска прогрессирования кальцификации мягких тканей и сосудов [24]. С другой стороны, гипокальциемия у пациентов на ГД является независимым фактором риска смертности у данной когорты пациентов [25–27]. На основании этих данных, с целью предотвращения выраженных колебаний уровня кальция в крови, в рекомендациях KDIGO 2017 г. рекомендуется избегать развития гиперкальциемии [17].

На данный момент оптимальные значения уровня ПТГ у пациентов с ВГПТ при ХБП не определены. В Руководстве KDIGO 2009 г. у пациентов на ГД было рекомендовано поддерживать уровень ПТГ не более 2–9-кратного повышения верхней границы нормы, что объяснялось снижением чувствительности костной ткани к действию ПТГ по мере прогрессирования ХБП [15]. В национальных рекомендациях предусмотрены целевые значения ПТГ в зависимости от стадии ХБП [16]. В рекомендациях KDIGO 2017 г. не рекомендуют активно достигать референсных показателей ПТГ у данной когорты пациентов. Основное внимание обращают на необходимость постоянного контроля уровня ПТГ, а по мере его увеличения — на необходимость оценки показателей кальция, фосфора, витамина D в крови [17]. Возможно, это объясняется тем, что при стабилизации фосфорно-кальциевого обмена, а также при компенсации дефицита витамина D происходит улучшение показателей уровня ПТГ. Кроме этого, имеются данные о том, что уровни кальция и фосфора в крови у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП имеют более сильную корреляцию со смертностью по сравнению с уровнем ПТГ [28].

Тем не менее необходимо проведение крупномасштабных исследований с целью определения целевых значений ПТГ для данной когорты пациентов. В связи с наличием патогенетической связи между изменениями уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП проведение коррекции только гиперфосфатемии или только гипокальциемии не всегда приводит к стабилизации минерально-костного обмена. Более того, большинство препаратов, применяющихся для лечения минеральных нарушений, непосредственно влияют на все три лабораторных показателя ВГПТ: кальций, фосфор, ПТГ. Таким образом, по данным Национальных рекомендаций и рекомендаций KDIGO, решение об использовании тех или иных препаратов для лечения минерально-костных нарушений должно основываться на данных комплексной оценки тенденций к изменению уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови [16, 17].

Коррекция гиперфосфатемии

Диетические рекомендации

Диета является основным и обязательным условием коррекции гиперфосфатемии в связи с тем, что у пациентов с ХБП нарушается баланс между кишечной абсорбцией фосфора и его почечной экскрецией [29]. В недавнем исследовании Leon et al. было подсчитано, что из продуктов питания в организм в среднем поступает около 1000–1200 мг фосфора в день [30]. Такое высокое потребление фосфора приводит к ослаблению эффекта от терапии фосфатбиндерами, т. к. они способны удалять не более 200–300 мг фосфора в сутки [31]. Для поддержания баланса между потребляемым и выделяемым фосфором всем пациентам с ХБП рекомендуется гипофосфатная диета с ограничением потребления фосфора до 800–1000 мг/сут [16, 17].

Биодоступность фосфора различается в зависимости от продуктов, в которых он содержится: минимальная — при употреблении продуктов растительного происхождения (около 40%), максимальная — при употреблении пищевых консервов, содержащих преимущественно фосфатные соли (до 100%) [32, 33].

Основным источником фосфора является белок животного происхождения. В среднем на 1 г белка приходится 12–14 мг фосфора [32, 34]. Таким образом, основной рекомендацией при соблюдении гипофосфатной диеты является ограничение потребления животного белка до 0,8–1,0 г/кг идеальной массы тела в сутки, расширение рациона питания за счет белков растительного происхождения [16, 17]. У пациентов с заболеваниями почек ограничение потребления белка приводит к приостановлению прогрессирования ХБП. С другой стороны, по мере наступления ТПН и выхода пациента на заместительную почечную терапию с помощью программного ГД увеличивается необходимость в повышенном потреблении белка из-за его частичной потери через поры диализатора [17, 35]. Потребление белка у пациентов на ГД не должно быть менее 1,1–1,5 г/кг идеальной массы тела в сутки [16, 17]. Активное соблюдение гипофосфатной диеты за счет ограничения белков у пациентов на ГД может усугубить картину белково-энергетической недостаточности, являющейся частым спутником поздних стадий ХБП. Белково-энергетическая недостаточность является фактором риска повышенной смертности пациентов, находящихся на ГД [36, 37].

Кроме белка, пациентам с ХБП стоит ограничивать потребление продуктов с содержанием фосфора более 12 мг/г: орехи, твердые сыры, яичный желток, курагу и т. д. [29, 38]. На основании содержания фосфора в продуктах питания, соотношения фосфора и белка и биодоступности фосфора в продуктах Д’Алессандро и соавт. разработали «фосфорную пирамиду», представляющую собой простой визуальный инструмент для обучения пациентов принципам гипофосфатной диеты (рис. 1). Пирамида состоит из 6 групп продуктов. У основания пирамиды (первый уровень) находятся продукты или с очень низким содержанием фосфора (например, сахар, оливковое масло), или с очень низкой биодоступностью фосфора (например, фрукты и овощи), в связи с чем их потребление не ограничивается. Первый уровень включает также яичный белок, который обладает благоприятным соотношением фосфора и белка и является источником белков с высокой биологической ценностью, что крайне важно для пациентов, находящихся на ГД. Верхняя часть пирамиды (шестой уровень) включает продукты, потребление которых необходимо минимизировать: газированные напитки, плавленый сыр, фастфуд и т. д. [29].

Рис. 1. «Фосфорная пирамида». (Переведено и адаптировано на основании данных D’Alessandro C. et al. [29])

У пациентов с гиперфосфатемией на фоне ХБП, помимо ограничения продуктов питания с повышенным содержанием фосфора, стоит обращать внимание на состав лекарственных препаратов. По данным исследования Sherman et al., в котором рассматривалось 200 наиболее часто назначаемых препаратов у пациентов, находящихся на ГД, было выявлено наличие фосфора в 23 препаратах. Так, в оригинальном препарате лизиноприла в 10 мг действующего вещества содержится 32,6 мг фосфора, а в 10 мг амлодипина — 40,1 мг фосфора [39]. Таким образом, просто для того, чтобы связать имеющийся в этих препаратах (лизиноприл, амлодипин) фосфор, пациент должен увеличить дозу фосфатбиндера в 2–3 раза по сравнению с привычной [33].

Медикаментозная коррекция гиперфосфатемии

К препаратам, связывающим фосфор в крови, относятся препараты кальция, в частности карбонат кальция (содержит 40% кальция) и ацетат кальция (содержит 25% кальция). Помимо устранения гиперфосфатемии, препараты кальция способствуют коррекции гипокальциемии, снижают ПТГ и, при одновременном применении с витамином D, поддерживают процессы минерализации костной ткани. Однако в ряде исследований было доказано, что использование кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов способствует прогрессированию кальцификации сосудов [40, 41]. В исследовании Block et al. с участием 40 538 пациентов, находившихся на ГД, выявлено, что при повышении уровня кальция в крови на каждые 0,25 ммоль/л выше нормы относительный риск смерти увеличивался на 20% [42]. На основании имеющихся данных, в рекомендациях KDIGO 2017 г. у пациентов с ХБП стадии С3a–С5D рекомендуется ограничить использование фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция [17].

Однако при низкой стоимости и устойчивом мнении о необходимости коррекции гипокальциемии использование препаратов данной группы является самым распространенным методом лечения пациентов с ВГПТ на фоне ХБП. В национальных рекомендациях кальцийсодержащие препараты являются препаратами выбора в случае отсутствия гиперкальциемии, низких значений ПТГ (ниже целевых значений с учетом стадии ХБП) и выраженной кальцификации сосудов и мягких тканей [16]. Ограничение использования препаратов кальция у пациентов с низким уровнем ПТГ объясняется тем, что препараты кальция, особенно карбонат кальция (из-за большей нагрузки кальцием), способны подавлять синтез ПТГ. Снижение уровня ПТГ менее 100 пг/мл у пациентов на поздних стадиях ХБП приводит к снижению процессов ремоделирования костной ткани и возникновению остеомаляции и адинамической костной болезни [43]. Другими словами, препараты кальция оправданны только на ранних стадиях ХБП. При достижении ХБП С4–С5D изолированное назначение ацетата или карбоната кальция является нерациональным из-за имеющейся уже к этому времени кальцификации мягких тканей и сосудов [17].

При назначении препаратов кальция их доза не должна превышать 1500 мг/сут [16, 17]. Это основывается на данных, свидетельствующих о том, что регулярное превышение данной дозы может вызвать развитие гиперкальциемии, приводящей к кальцификации мягких тканей и сосудов при ХБП [17]. Тем не менее эта рекомендация никогда не проверялась в условиях клинических испытаний, и поэтому существует мало весомых доказательств в поддержку использования препаратов кальция в дозе 1500 мг/сут.

По данным метаанализа Y. Wang et al., включающего 10 исследований, использование ацетата кальция более эффективно для снижения уровня фосфора в крови по сравнению с карбонатом кальция. В группе ацетата кальция фосфор в крови был ниже на 0,15 ммоль/л через 4 нед. и на 0,25 ммоль/л через 8 нед. исследования, чем у пациентов, получавших кальция карбонат. Различий в концентрации кальция и ПТГ в крови не наблюдалось [44]. Эти данные были сопоставимы с ранее проведенным исследованием, в котором применение ацетата кальция способствовало более выраженному снижению уровня фосфора в крови по сравнению с использованием кальция карбоната [45].

Таким образом, применение препаратов кальция с целью коррекции гиперфосфатемии у пациентов на поздних стадиях ХБП не рекомендуется из-за повышенного риска кальцификации сосудов и мягких тканей. В случае отсутствия возможности получать лечение современными фосфатбиндерами, такими как севеламер, лучше отдавать предпочтение ацетату кальция в дозе, не превышающей 1500 мг/сут.

Преимущество фосфатсвязывающих препаратов, не содер­жащих кальций, заключается в том, что они не несут риска развития гиперкальциемии. К представителям этой группы относятся севеламер и лантана карбонат.

Принцип действия севеламера основан на связывании фосфатов в ЖКТ. Это приводит к снижению уровня фосфора в крови. Также севеламер снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, уровень мочевой кислоты и обладает противовоспалительным действием [46]. Однако данный препарат имеет более низкую способность связывать фосфаты по сравнению с препаратами кальция, что подтверждают данные метаанализа Navaneethan et al. на материале 60 исследований с включением 7631 пациента [47].

Так как севеламер не повышает уровень кальция в крови, соответственно, на фоне его применения не развивается кальцификация мягких тканей и сосудов. Это значит, что использование севеламера у пациентов с ХБП не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, имеются данные, что среди пациентов, получающих лечение севеламером, значительно снижается смертность от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами, получающими терапию препаратами кальция [48–50]. Подтверждением тому, что севеламер связан со снижением смертности у пациентов на ГД, является исследование H. Komaba et al., в котором в группе пациентов, принимающих севеламер, отмечалось снижение риска смертности на 14% по сравнению с пациентами, не получающими терапии с целью коррекции гиперфосфатемии [51].

Таким образом, применение севеламера у пациентов с ВГПТ при ХБП является оправданным. Препарат применяют в дозе 800 мг 3 р./сут (при уровне фосфора в крови 1,76–2,42 ммоль/л) или 1600 мг 3 р./сут (при уровне фосфора в крови более 2,42 ммоль/л) во время еды [46]. В рекомендациях KDIGO 2017 г. использованию севеламера у пациентов с ВГПТ при ХБП отдается предпочтение [17]. По данным национальных рекомендаций, использование севеламера оправданно у пациентов, находящихся на ГД, у пациентов с наличием постоянной или рецидивирующей гиперкальциемии на фоне терапии препаратами кальция и витамина D, при уровне ПТГ ниже целевых значений, кальцинозе сосудов или кальцификации мягких тканей, адинамической костной болезни [16].

Другим представителем фосфатсвязывающих препаратов, не содержащих кальция, является лантана карбонат. Фосфатсвязывающая способность этого препарата объясняется высоким сродством ионов лантана к фосфору. Образующееся нерастворимое соединение лантан-фосфат не всасывается в ЖКТ. Химическая структура и фосфатсвязывающая способность данного препарата сопоставимы с алюминийсодержащими фосфатбиндерами, которые являются самыми эффективными препаратами, снижающими уровень фосфора в крови. Препараты алюминия на данный момент не используются в связи с тем, что алюминий обладает нейротоксичностью, способностью накапливаться в костях и разрушать их. Существуют опасения, что лантан, имея схожую химическую структуру с препаратами алюминия, обладает такими же побочными действиями [52]. Однако в отличие от алюминия лантан выводится из организма преимущественно через ЖКТ (алюминий на 85% выводится почками), в связи с чем снижение СКФ не приводит к увеличению концентрации препарата в крови [53]. Также лантан не проходит через гематоэнцефалический барьер, а значит, не оказывает нейротоксического эффекта в отличие от препаратов алюминия [52, 54]. Немаловажной проблемой является влияние лантана на костную ткань. На данный момент имеются данные промежуточных результатов 5-летнего обсервационного исследования, оценивающего безопасность использования лантана у пациентов с ТПН, о том, что применение лантана карбоната не увеличивает риск переломов в отличие от других фосфатсвязывающих препаратов (5,9% в группе лантана карбоната и 6,7% в группе других фосфатсвязывающих препаратов) [55]. Несмотря на полученные обнадеживающие результаты, существуют опасения относительно возможных побочных эффектов при длительном использовании лантана карбоната, т. к. на данный момент недостаточно исследований, позволяющих подтвердить безопасность применения этого препарата у пациентов с ХБП.

В настоящее время идет поиск новых препаратов, снижающих уровень фосфора в крови. Наибольшее предпочтение отдается никотинамиду и тенапанору. Никотинамид снижает экспрессию натрий-фосфорных котранспортеров двух типов: типа 2а, расположенных в почках, и типа 2b, расположенных в тонком кишечнике. Это приводит к снижению реабсорбции фосфора в почечных канальцах и тонком кишечнике [56, 57]. На данный момент проводится исследование COMBINE по изучению влияния никотинамида и лантана карбоната на уровень фосфора в крови у пациентов с ХБП [58].

Тенапанор — ингибитор натриево-водородного переносчика (NHE3). Препарат действует в ЖКТ, снижая всасывание натрия и фосфора из кишечника в кровь [59]. Механизм, объясняющий нарушение всасывания фосфора в кишечнике, на данный момент не изучен. Однако уже опубликован ряд данных, подтверждающих, что тенапанор действительно выводит фосфор через ЖКТ. Так, в исследовании S. Johansson et al. при применении тенапанора у здоровых добровольцев отмечалось увеличение содержания фосфора в кале до 14,2 ммоль/сут по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо [60]. По данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, была доказана эффективность тенапанора у пациентов с гиперфосфатемией, получающих терапию программным ГД: отмечалось снижение уровня фосфора в крови менее 1,45 ммоль/л у 23% пациентов, получающих терапию тенапанором. Этой цели не достиг ни один пациент в группе получающих плацебо. Гипофосфатемический эффект тенапанора дозозависимый: самое выраженное снижение уровня фосфора в крови было достигнуто у пациентов с самой высокой дозой препарата (30 мг 2 р./сут) [59]. Крупномасштабных исследований, подтверждающих безопасность использования тенапанора, не проводилось, в связи с чем препарат не зарегистрирован для лечения гиперфосфатемии у пациентов с ХБП.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза при ХБП

По мере прогрессирования ХБП снижается образование кальцитриола, который связывается с рецепторами витамина D на органах-мишенях и осуществляет свои основные функции: повышает уровень кальция и фосфора в крови (т. к. стимулирует всасывание кальция и фосфора в ЖКТ и реабсорбцию кальция и фосфора в почках); нормализует процессы костного ремоделирования и снижает секрецию ПТГ. Необходимым условием для оптимальной эффективности терапии препаратами витамина D является одновременное их назначение с препаратами кальция в дозе около 1000–1500 мг/сут [4, 5, 46, 61–64].

К препаратам витамина D относятся природные формы витамина D (колекальциферол, эргокальциферол), активные метаболиты витамина D (кальцитриол, альфакальцидол) и селективный агонист рецепторов витамина D (парикальцитол) [46]. В связи с тем, что для активации природных форм витамина D необходим фермент альфа1-гидроксилаза, уровень которого значительно снижается по мере прогрессирования ХБП, в качестве основных препаратов для лечения пациентов с ВГПТ при снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73м2 рекомендуется использовать активные метаболиты витамина D [16, 17, 64]. Однако использование активных метаболитов витамина D, особенно с препаратами кальция, увеличивает риск развития повышенной кальциевой нагрузки. Стремительное повышение уровня кальция в крови способствует прогрессированию кальцификации сосудов и мягких тканей. Также происходит увеличение уровня фосфора, коррекция которого у данной когорты пациентов является основной проблемой. С другой стороны, имеются данные, что дефицит витамина D приводит к увеличению уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 ФНО-альфа), снижению защитных факторов эндотелиальных клеток, что увеличивает риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, дефицит витамина D приводит к развитию гипокальциемии, которая стимулирует гиперпродукцию ПТГ [4, 5, 46, 64].

К настоящему времени накоплен большой опыт применения альфакальцидола и кальцитриола у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП. По данным национальных рекомендаций, использование активных метаболитов витамина D оправданно при концентрации кальция в крови на уровне нижней границы целевых значений или при гипокальциемии на фоне целевых показателей фосфора в крови [16]. В случае наличия ВГПТ, резистентного к терапии активными метаболитами витамина D, наличия верхненормальных показателей кальция в крови, эпизодов гиперкальциемии на фоне применения альфакальцидола или кальцитриола, имеющейся сосудистой или внекостной кальцификации, диабетической нефропатии основным препаратом для коррекции гипокальциемии является парикальцитол [16, 46].

По данным рекомендаций корейской рабочей группы, кальцитриол следует рассматривать в качестве препарата первого выбора, если уровень кальция в крови составляет менее 2,1 ммоль/л. Если уровень кальция находится в диапазоне от 2,1 до 2,25 ммоль/л, при отсутствии выраженного повышения фосфора в крови, то необходимо рассмотреть вопрос о назначении альфакальцидола. Если кальций в крови находится в диапазоне от 2,25 до 2,55 ммоль/л, то в качестве коррекции уровня ПТГ предпочтительно использовать парикальцитол и/или цинакальцет. Если при этом отмечается снижение фосфора в крови менее 0,7 ммоль/л, предпочтение отдается парикальцитолу, т. к. этот препарат, в отличие от цинакальцета, не снижает уровень фосфора в крови. При выявлении гиперкальциемии (кальций в крови выше 2,55 ммоль/л) единственно оправданным средством коррекции высоких значений ПТГ и кальция в крови является цинакальцет. Если на фоне гиперкальциемии фосфор в крови меньше 0,7 ммоль/л, то терапия цинакальцетом противопоказана, рекомендовано назначение парикальцитола [61].

Парикальцитол представляет собой селективный метаболит витамина D, отличающийся от остальных представителей данной группы тем, что он взаимодействует только с рецепторами на ОЩЖ. Теоретически это проявляется выраженным снижением уровня ПТГ без значительного повышения кальция и фосфора в крови [46]. Однако это не совсем так. В исследовании PRIMO было доказано, что парикальцитол способствует увеличению уровня кальция в крови вплоть до развития эпизодов гиперкальциемии. Также в исследовании не доказано положительное влияние препарата на сердечно-сосудистую систему [62]. По данным исследования OPERA, гиперкальциемия более 2,55 ммоль/л наблюдалась у 43,3% пациентов, получавших парикальцитол, и только у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Различий в показателях систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка в группе пациентов, получавших парикальцитол, и в группе пациентов, принимавших плацебо, не выявлено [63]. Таким образом, исследования PRIMO и OPERA не смогли продемонстрировать улучшение или ухудшение сердечно-сосудистых исходов у пациентов с ХБП, но выявили повышенный риск гиперкальциемии.

На данный момент нет крупных исследований, доказывающих положительное влияние аналогов витамина D на сердечно-сосудистые исходы и смертность у пациентов с ХБП стадии С3a–С5D. Кроме того, терапия этими препаратами увеличивает риск гиперкальциемии и гиперфосфатемии, являющихся предикторами прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП. Нецелесообразность использования данных препаратов при отсутствии тяжелой гипокальциемии на ранних стадиях ХБП объясняется также выраженным снижением уровня ПТГ, что ведет к снижению процессов костного ремоделирования и возникновению адинамической костной болезни [43, 64]. Таким образом, по данным рекомендаций KDIGO 2017 г., использование активных форм витамина D может быть рассмотрено только на поздних стадиях ХБП при выраженной гипокальциемии с целью коррекции высокого уровня ПТГ [17].

Кальцимиметики — группа препаратов, механизм действия которых основан на повышении чувствительности рецепторов к внеклеточному кальцию, расположенных на клетках ОЩЖ. Таким образом, сниженный уровень кальция в крови воспринимается как «нормальный», что приводит к уменьшению продукции ПТГ, а в дальнейшем к снижению кальциемии и фосфатемии [46]. По данным национальных рекомендаций, рекомендаций KDIGO 2017 г., применение препаратов этой группы (цинакальцета и этелкальцетида) оправданно при ВГПТ, резистентном к терапии витамином D, стойком повышении уровня ПТГ на фоне гиперкальциемии и гиперфосфатемии, выраженной кальцификации сосудов и мягких тканей, когда использование аналогов витамина D не представляется возможным [16, 17]. Таким образом, применение кальцимиметиков оправданно на поздних стадиях ХБП, особенно при достижении ТПН.

По данным исследования G.A. Block и et al., в котором сравнивались эффективность и безопасность этелкальцетида по сравнению с цинакальцетом у пациентов с ВГПТ на ГД, этелкальцетид не уступал цинакальцету по доле пациентов, у которых происходило снижение уровня ПТГ более 30% относительно исходного уровня. Более того, доля пациентов, у которых произошло снижение уровня ПТГ более 50% по сравнению с исходным уровнем, было выше в группе, получающей этелкальцетид [65]. В связи с этим у пациентов на ГД предпочтительнее использовать этелкальцетид, т. к. данный препарат эффективнее снижает уровень ПТГ [46]. Преимущество использования кальцимиметиков у пациентов с ТПН доказывается рядом исследований, в которых цинакальцет не только эффективно снижает уровень ПТГ и предотвращает прогрессирование гиперплазии ОЩЖ, но и улучшает прочность костной ткани, предупреждает развитие сосудистого кальциноза [4, 5, 66, 67]. Тем не менее в крупномасштабном исследовании EVOLVE не было доказано снижения риска смертности и развития сердечно-сосудистых событий у пациентов, находившихся на ГД и получавших цинакальцет. Однако в данном исследовании отмечалось более выраженное снижение прогрессирования ВГПТ в группе пациентов, получавших цинакальцет по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (24% против 12%) [68]. Кроме того, на основании данных исследования EVOLVE, S.M. Moe et al. было выявлено, что в группе пациентов, принимавших цинакальцет, отмечалось снижение ФРФ-23 на 68% [69]. На данный момент неизвестно, является ли ФРФ-23 маркером избытка фосфора или дефицита белка-клото, влияет ли избыток этого фактора на прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений у данной когорты пациентов, но то, что ФРФ-23 участвует в развитии и прогрессировании ВГПТ на фоне ХБП, не подлежит сомнению [70, 71]. Положительное влияние цинакальцета на костный обмен подтверждается в исследовании BONAFIDE, в котором в группе пациентов, получавших цинакальцет, отмечалось снижение процессов костного ремоделирования, выраженности остеофиброза и достижение нормальной гистологической картины костной ткани в 26% случаев по сравнению с получавшими плацебо [72].

Таким образом, кальцимиметики у пациентов с ХБП на фоне гиперкальциемии, высокого уровня ПТГ и отсутствия выраженного снижения фосфора в крови служат препаратами первого выбора. Основным побочным действием препаратов данной группы является гипокальциемия, которая легко корректируется при снижении дозы кальцимиметиков или при добавлении к ним активных метаболитов витамина D в низких дозах.

Заключение

Одним из ведущих осложнений ХБП является ВГПТ, проявляющийся повышением уровня фосфора и ПТГ в крови на фоне гипокальциемии. Основными патогенетическими проявлениями ВГПТ являются снижение ремоделирования костной ткани или активация процессов костной резорбции, кальцификация мягких тканей и сосудов. Это приводит к увеличению риска переломов и возникновению сердечно-сосудистых заболеваний. Переломы и сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с ХБП являются независимыми факторами риска повышенной смертности. Таким образом, адекватная коррекция минерально-костных нарушений способствует продлению жизни у пациентов с ХБП. В связи с наличием патогенетической связи между изменениями уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП проведение коррекции только гиперфосфатемии или только гипокальциемии не приводит к стабилизации минерально-костного обмена. Более того, большинство препаратов, применяющихся для лечения минеральных нарушений, непосредственно влияют на все три лабораторных показателя ВГПТ: кальций, фосфор, ПТГ. Таким образом, решение вопроса об использовании тех или иных препаратов для лечения минерально-костных нарушений должно основываться на данных комплексной оценки тенденций к изменению уровня кальция, фосфора и ПТГ в крови.


Литература
1. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012;16(1):89–115. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115. [Smirnov A.V., Shilov E.M., Dobronravov V.A. et al. National guidelines. Chronic kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches. Nephrology (Saint-Petersburg). 2012;16(1):89–115 (in Russ.)]. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115.
2. Ермоленко В.М., Ветчинникова О.Н., Волгина Г.В. и др. Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек. Научное общество нефрологов России, 2015. [Ermolenko V.M., Vetchinnikova O.N., Volgina G.V. et al. Mineral and bone disorders in chronic kidney disease. Scientific society of nephrologists of Russia, 2015 (in Russ.)].
3. Pronai W., Rosenkranz A.R., Bock A. et al. Management of secondary hyperparathyroidism: practice patterns and outcomes of cinacalcet treatment with or without active vitamin D in Austria and Switzerland — the observational TRANSIT Study. Wien Klin Wochenschr. 2017;129(9):317–328. DOI: 10.1007/s00508-016-1153-z.
4. Cunningham J., Locatelli F., Rodriguez M. Secondary Hyperparathyroidism: Pathogenesis, Disease Progression, and Therapeutic Options. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:913–921. DOI: 10.2215/CJN.06040710.
5. Ветчинникова О.Н. Гиперпаратиреоз при хронической болезни почек. Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. Спецвыпуск. 2013;(44). [Vetchinnikova O.N. Hyperparathyroidism in chronic kidney disease. “Effective pharmacotherapy. Urology and Nephrology”. Special issue. 2013;(44) (in Russ.)].
6. Ladan Zand, Rajiv Kumar. The Use of Vitamin D Metabolites and Analogs in the Treatment of Chronic Kidney Disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(4):983–1007. DOI: 10.1016/j.ecl.2017.07.008.
7. Neil J. Paloian, Cecilia M. Giachelli. A current understanding of vascular calcification in CKD. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307(8): F891–F900. DOI: 10.1152/ajprenal.00163.2014.
8. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В., Егшатян Л.В. Остеопороз. Учебно-методическое пособие для врачей, клинических ординаторов и интернов. 2018. [Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V., Ahsatan L.V. Osteoporosis. Training manual for doctors, clinical residents and interns. 2018 (in Russ.)].
9. Mittalhenkle A., Gillen D.L., Stehman-Breen C.O. Increased risk of mortality associated with hip fracture in the dialysis population. Am J Kidney Dis. 2004;44:672–679.
10. Robertson L., Black C., Fluck N. et al. Hip fracture incidence and mortality in chronic kidney disease: the GLOMMS-II record linkage cohort study. BMJ Open. 2018;8(4): e020312. DOI: 10.1136/bmjopen-2017-020312.
11. Coen G., Manni M., Mantella D. et al. Are PTH serum levels predictive of coronary calcifications in haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant. 2007;22(11):3262–3267. Epub 2007 Jun 27. Doi: 10.1093/ndt/gfm370.
12. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):520–528. DOI: 10.1681/ASN.2004070602.
13. Phelan P.J., O’Kelly P., Walshe J.J., Conlon P.J. The importance of serum albumin and phosphorous as predictors of mortality in ESRD patients. Ren Fail. 2008;30(4):423–429. DOI: 10.1080/08860220801964236.
14. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(3): S1–S202.
15. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Nephrology (Saint-Petersburg). 2011;15(1):87–95. (In Russ.) DOI: 10.24884/1561-6274-2011-15-1-87-95.
16. Ермоленко В.М., Волгина Г.В., Добронравов В.А. и др. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество. Нефрология и диализ. 2010;13(1). [Ermolenko V.M., Volgina G.V., Dobronravov V.A. et al. National recommendations on mineral and bone disorders in chronic kidney disease. Russian dialysis society. Nephrology and dialysis. 2010;13 (in Russ.)].
17. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Official journal of the international society of nephrology. 2017;7(1).
18. Jono S., McKee M.D., Murry C.E. et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res. 2000;87(7): E10–17. DOI: 10.1161/01.res.87.7.e10.
19. Ciceri P., Volpi E., Brenna I. et al. Combined effects of ascorbic acid and phosphate on rat VSMC osteoblastic differentiation. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(1):122–127. DOI: 10.1093/ndt/gfr284. Epub 2011 May 25. DOI: 10.1093/ndt/gfr284.
20. Block G.A., Klassen P.S., Lazarus J.M. et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208–2218. DOI: 10.1097/01.ASN.0000133041.27682.A2.
21. Tentori F., Blayney M.J., Albert J.M. et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2008;52:1523–6838.
22. Fouque D., Roth H., Pelletier S. et al. Control of mineral metabolism and bone disease in haemodialysis patients: which optimal targets? Nephrol Dial Transplant. 2013;28(2):360-367. DOI: 10.1093/ndt/gfs404.
23. Block G.A., Wheeler D.C., Persky M.S. et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23(8):1407–1415. DOI: 10.1681/ASN.2012030223. DOI: 10.1681/ASN.2012030223.
24. Spiegel D.M., Brady K. Calcium balance in normal individuals and in patients with chronic kidney disease on low- and high-calcium diets. Kidney Int. 2012;81(11):1116–1122. DOI: 10.1038/ki.2011.490.
25. Floege J., Kim J., Ireland E. et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(6):1948–1955. DOI: 10.1093/ndt/gfq219.
26. Brunelli S.M., Sibbel S., Do T.P. et al. Facility Dialysate Calcium Practices and Clinical Outcomes Among Patients Receiving Hemodialysis: A Retrospective Observational Study. Am J Kidney Dis. 2015;66(4):655–665. DOI: 10.1053/j.ajkd.2015.03.038.
27. Kim H.W., Kim S.H., Kim Y.O. et al. Impact of Dialysate Calcium Concentration on Clinical Outcomes in Incident Hemodialysis Patients. Medicine (Baltimore). 2015;94(40): e1694. DOI: 10.1097/MD.0000000000001694.
28. Fukagawa M., Kido R., Komaba H. et al. Abnormal mineral metabolism and mortality in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism: evidence from marginal structural models used to adjust for time-dependent confounding. Am J Kidney Dis. 2014;63(6):979–987. DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.08.011.
29. D’Alessandro C., Piccoli G.B., Cupisti A. The “phosphorus pyramid”: a visual tool for dietary phosphate management in dialysis and CKD patients. BMC Nephrol. 2015;16: 9. DOI: 10.1186/1471-2369-16-9.
30. Janeen B. León et al. The Prevalence of Phosphorus Containing Food Additives in Top Selling Foods in Grocery Stores. J Ren Nutr. 2013; 23 (4):265–270.e2. DOI: 10.1053/j.jrn.2012.12.003.
31. Daugirdas J.T., Finn W.F., Emmett M. et al. The phosphate binder equivalent dose. Semin Dial. 2011;24(1):41–49. DOI: 10.1111/j.1525-139X.2011.00849.x.
32. Moe S.M., Zidehsarai M.P., Chambers M.A. et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(2):257–264. DOI: 10.2215/CJN.05040610.
33. Malvinder S., Parmar M.B. et al. Phosphorus in kidney disease: Culprit or bystander? Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2018 August;85 (8):639–642. DOI:10.3949/ccjm.85a.18013.
34. Kalantar-Zadeh K., Gutekunst L., Mehrotra R. et al. Understanding sources of dietary phosphorus in the treatment of patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:519–30. DOI: 10.2215/CJN.06080809.
35. Ермоленко В.М., Козлова Т.А., Михайлова Н.А. Значение малобелковой диеты в замедлении прогрессирования хронической почечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2006;8(4). [Ermolenko V.M., Kozlova T.A., Michailova N.A. Influence of low-protein diet on progression of chronic renal failure. Nephrol Dialysis. 2006;8 (in Russ.)].
36. Lynch K.E., Lynch R., Curhan G.C. et al. Prescribed Dietary Phosphate Restriction and Survival among Hemodialysis Patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(3):620–629. DOI: 10.2215/CJN.04620510.
37. Kalantar-Zadeh K., Kopple J.D., Block G. et al. A malnutrition-inflammation score is correlated with morbidity and mortality in maintenance hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2001;38(6):1251–1263. DOI: 10.1053/ajkd.2001.29222.
38. Cupisti A., Kalantar-Zadeh K. Management of natural and added dietary phosphorus burden in kidney disease. Semin Nephrol. 2013;33(2):180–190. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2012.12.018.
39. Sherman R.A., Ravella S., Kapoian T. A dearth of data: the problem of phosphorus in prescription medications. Kidney Int. 2015;87(6):1097–1099. DOI: 10.1038/ki.2015.67.
40. Chertow G.M., Raggi P., Chasan-Taber S. et al. Determinants of progressive vascular calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(6):1489–1496. DOI: 10.1093/ndt/gfh125.
41. London G.M., Marchais S.J., Guérin A.P. et al. Association of Bone Activity, Calcium Load, Aortic Stiffness, and Calcifications in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2008;19(9):1827–1835. DOI: 10.1681/ASN.2007050622.
42. Block G.A., Klassen P.S., Lazarus J.M. et al. Mineral Metabolism, Mortality, and Morbidity in Maintenance Hemodialysis. JASN. 2004;15(8) 2208–2218. DOI: 10.1097/01.ASN.0000133041.27682.A2.
43. Sista S.K., Arum S.M. et al. Management of adynamic bone disease in chronic kidney disease: A brief review. J Clin Transl Endocrinol. 2016;5:32–35. DOI: 10.1016/j.jcte.2016.07.00
44. Wang Y., Xie G., Huang Y. et al. Calcium Acetate or Calcium Carbonate for Hyperphosphatemia of Hemodialysis Patients: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015;10(3): e0121376. DOI: 10.1371/journal.pone.0121376.
45. Almirall J., Veciana L., Llibre J. Calcium acetate versus calcium carbonate for the control of serum phosphorus in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 1994;14:192–196. DOI: 10,1159 / 000168713.
46. Руководство для врачей. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко, Г.А. Шестаковой. Эндокинология. Фармакотерапия без ошибок; 2018. [Guidelines for doctors. Eds. I.I. Dedov G.A. Melnichenko G.A. Shestakova. Endocrinology. Pharmacotherapy without errors; 2018 (in Russ.)].
47. Navaneethan S.D., Palmer S.C., Vecchio M. et al. Phosphate binders for preventing and treating bone disease in chronic kidney disease patients. Cochrane Systematic Review — Intervention Version published;2011. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006023.pub2.
48. Di Iorio B., Molony D., Bell C. et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2013;62(4):771–778. DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.03.023.
49. Patel L., Bernard L.M., Grahame J. et al. Sevelamer Versus Calcium-Based Binders for Treatment of Hyperphosphatemia in CKD: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(2):232–244. DOI: 10.2215/CJN.06800615.
50. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;71(5):438–441. Epub 2007 Jan 3. DOI: 10.1038/sj.ki.5002059.
51. Komaba H., Wang M., Taniguchi M. et al. Initiation of Sevelamer and Mortality among Hemodialysis Patients Treated with Calcium-Based Phosphate Binders. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(9):1489–1497. DOI: 10.2215/CJN.13091216.
52. Alastair J. Hutchison, corresponding, Rosamund J. Wilson, Svetlana Garafola et al. Lanthanum carbonate: safety data after 10 years. Nephrology (Carlton). 2016;21(12):987–994. DOI: 10.1111/nep.12864.
53. Pennick M., Dennis K., Damment S.J. Absolute bioavailability and disposition of lanthanum in healthy human subjects administered lanthanum carbonate. J Clin Pharmacol. 2006;46(7):738–746. DOI: 10.1177/0091270006289846.
54. Bervoets A.R., Behets G.J., Schryvers D. et al. Hepatocellular transport and gastrointestinal absorption of lanthanum in chronic renal failure. Kidney Int. 2009;75(4):389–398. DOI: 10.1038/ki.2008.571.
55. Hutchison A., Whelton A., Thadhani R. et al. Long-Term Mortality and Bone Safety in Patients with End-Stage Renal Disease Receiving Lanthanum Carbonate. Nephron Clin Pract. 2018;140(4):265–274. DOI: 10.1159/000492603.
56. Ginsberga C., Joachim H. Nicotinamide and phosphate homeostasis in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(4):285–291. DOI: 10.1097/MNH.0000000000000236.
57. Zhang Y., Ma T., Zhang P. Efficacy and safety of nicotinamide on phosphorus metabolism in hemodialysis patients. Medicine (Baltimore). 2018;97(41): e12731. DOI: 10.1097/MD.0000000000012731.
58. The Cleveland Clinic, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). The COMBINE Study: The CKD Optimal Management With BInders and NicotinamidE (COMBINE). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02258074.
59. Block G.A., Rosenbaum D.P., Leonsson-Zachrisson M. et al. Effect of Tenapanor on Serum Phosphate in Patients Receiving Hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 201728 (6): 1933–1942. DOI: 10.1681/ASN.2016080855.
60. Johansson S., Rosenbaum D.P., Knutsson M. et al. A phase 1 study of the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of tenapanor in healthy Japanese volunteers [published online ahead of print July 1, 2016]. Clin Exp Nephrol. DOI:10.1007/s10157–016–1302–8.
61. Hwang E., Choi B.S., Oh K.-H. et al. Management of chronic kidney disease–mineral and bone disorder: Korean working group recommendations. Kidney Res Clin Pract. 2015;34(1):4–12. DOI: 10.1016/j.krcp.2015.02.002.
62. Thadhani R., Appelbaum E., Pritchett Y. et al. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(7):674–684. DOI: 10.1001/jama.2012.120.
63. Wang A.Y., Fang F., Chan J. et al. Effect of paricalcitol on left ventricular mass and function in CKD — the OPERA trial. J Am Soc Nephrol. 2014;25(1):175–186. DOI: 10.1681/ASN.2013010103.
64. Zand L., Kumar R. The Use of Vitamin D Metabolites and Analogs in the Treatment of Chronic Kidney Disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(4):983–1007. DOI: 10.1016/j.ecl.2017.07.008.
65. Block G.A., Bushinsky D.A., Cheng S. et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(2):156–164. DOI: 10.1001/jama.2016.19468.
66. Block G.A., Martin K.J., de Francisco A.L. et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med. 2004;350(15):1516–25. DOI: 10.1056/NEJMoa031633.
67. Ichii M., Ishimura E., Okuno S. et al. Decreases in parathyroid gland volume after cinacalcet treatment in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephron Clin Pract. 2010;115(3): c195–202. DOI: 10.1159/000313035.
68. E.V.O.L.V.E. Trial™: E. Valuation of Cinacalcet Hydrochloride (HCl) Therapy to Lower CardioVascular Events (EVOLVE). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00345839.
69. Moe S.M., Chertow G.M., Parfrey P.S. et al. Cinacalcet, Fibroblast Growth Factor-23, and Cardiovascular Disease in Hemodialysis: The Evaluation of Cinacalcet HCl Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) Trial. Circulation. 2015;132(1):27–39. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013876.
70. Titan S.M., Zatz R., Graciolli F.G. et al. FGF-23 as a Predictor of Renal Outcome in Diabetic Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(2):241–247. DOI: 10.2215/CJN.04250510.
71. Usama A.A. El Din S., Salem M.M. et al. Is Fibroblast growth factor 23 the leading cause of increased mortality among chronic kidney disease patients? A narrative review. J Adv Res. 2017;8(3):271–278. DOI: 10.1016/j.jare.2017.02.003.
72. Behets G.J., Spasovski G., Sterling L.R. et al. Bone histomorphometry before and after long-term treatment with cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2015;87(4):846–856. DOI: 10.1038/ki.2014.349.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?